Biifenac 1000

Biifenac 1000的适应症和用法

双氯芬酸钠用于治疗膝盖骨关节炎的体征和症状（1）。

Biifenac 1000剂量和用法

一般加药说明

根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（5.2）]

为了缓解膝盖骨关节炎的体征和症状，建议剂量为每膝40滴，每天4次。

使用双氯芬酸钠局部溶液清洁，干燥皮肤。

为避免溢出，将双氯芬酸钠局部用药液10滴一次或直接滴在膝盖上，或先滴入手然后滴至膝盖。将双氯芬酸钠局部用药液均匀分布在膝盖的前，后和两侧。重复此过程，直到已滴加40滴并且膝盖完全被溶液覆盖。

要治疗另一只膝盖，如果有症状，请重复该过程。

尚未研究过双氯芬酸钠局部溶液的使用量是否超过建议剂量，因此不建议使用。

特别注意事项

• 将双氯芬酸钠局部用药液施用于治疗过的膝盖后，至少应避免淋浴/沐浴至少30分钟。
• 使用后洗手并擦干。
• 不要将双氯芬酸钠局部溶液用于开放性伤口。
• 避免双氯芬酸钠局部用溶液接触眼睛和粘膜。
• 请勿在经过治疗的膝盖上使用外部加热和/或闭塞敷料。
• 避免在双氯芬酸钠局部溶液治疗的膝盖上穿衣服，直到治疗的膝盖干燥为止。
• 保护经过治疗的膝盖免受自然或人工阳光照射
• 等到治疗区域干燥后，再在刚刚用双氯芬酸钠局部溶液治疗过的同一膝盖上涂防晒霜，驱蚊剂，乳液，保湿剂，化妆品或其他局部用药

在治疗的膝盖完全干燥之前，请避免其他人与治疗的膝盖之间的皮肤接触。

• 除非益处大于风险并进行定期实验室评估，否则请勿将双氯芬酸钠溶液和口服NSAID联合使用。

剂型和优势

双氯芬酸钠局部用药溶液：1.5％w / w

禁忌症

双氯芬酸钠在以下患者中禁用：

• 对双氯芬酸或药物产品的任何成分的已知超敏反应（例如过敏反应和严重的皮肤反应）。 [请参阅警告和注意事项（5.7,5.9）]。
• 服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘，荨麻疹或其他变态反应的病史。据报道，此类患者对NSAID的严重过敏反应有时是致命的[见警告和注意事项（5.7,5.8）]。
• 在进行冠状动脉搭桥术（CABG）的情况下[请参阅警告和注意事项（5.1）]。

警告和注意事项

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，目前尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重CV血栓形成事件相对于基线的相对增加似乎相似。然而，已知的心血管疾病或危险因素的患者由于基线率升高而发生严重的严重心血管血栓事件的绝对发生率较高。一些观察性研究发现，这种严重的心血管血栓事件的风险增加最早始于治疗的第一周。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了使NASAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险降至最低，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（例如双氯芬酸）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险[请参阅警告和注意事项（5.2）]。

冠状动脉搭桥术后的状态手术（CABG）

在CABG手术后的前10到14天，有两项针对COX-2选择性NSAID治疗疼痛的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加[见禁忌症（4）]。

MI后患者

在丹麦国家注册局进行的观察性研究表明，在MI后期接受NSAID治疗的患者从治疗的第一周开始出现再梗死，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20次，而未接受NSAID的患者则为每100人年12次。尽管在心梗后的第一年后绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期收益大于复发性CV血栓形成事件的风险，否则避免在患有MI的患者中使用双氯芬酸钠。如果在患有近期心肌梗死的患者中使用双氯芬酸钠，请监测患者的心脏缺血迹象。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

NSAID（包括双氯芬酸）会引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括炎症性出血，溃疡和食道，胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都可以用NSAIDs治疗。在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。由NSAID引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约3％至6个月接受治疗的患者中，约2％至4％接受了一年治疗的患者。但是，即使是短期的NSAID治疗也不是没有风险。

胃肠道出血，溃疡和穿孔的危险因素

与没有这些危险因素的患者相比，曾有消化性溃疡病和/或胃肠道出血史的患者使用NSAIDs与发生这些疾病的患者相比，发生GI出血的风险增加了10倍以上。接受NSAID治疗的患者增加GI出血风险的其他因素包括更长的NSAID治疗时间；并用口服糖皮质激素，阿司匹林，抗凝剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；抽烟;使用酒精；年纪大了以及总体健康状况不佳。致命胃肠道事件的大多数售后报告都发生在老年或虚弱的患者中。另外，患有晚期肝病和/或凝血病的患者发生胃肠道出血的风险增加。

在NSAID治疗的患者中将胃肠道风险降至最低的策略

• 使用尽可能短的有效剂量。
• 避免一次管理多个NSAID。
• 除非预期收益会大于增加的出血风险，否则避免在高风险患者中使用。对于此类患者以及胃肠道活动性出血的患者，考虑使用非NSAID以外的替代疗法。
• 在NSAID治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。
• 如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始评估和治疗，并终止双氯芬酸钠，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。
• 在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，应更密切地监测患者的胃肠道出血证据[见药物相互作用（7）]。

肝毒性

在临床试验中，口服双氯芬酸的产品在双氯芬酸治疗期间的大约5700名患者中约有2％观察到AST（SGOT）的有意义的升高（即ULN的3倍以上）（ALT未在所有研究）。

在一项大型的，开放性，对照试验中，对3700例接受双氯芬酸口服治疗2到6个月的患者，在8周时首先对患者进行监测，在24周时再次对1200例患者进行监测。 3,700例患者中约4％发生了ALT和/或AST的有意义的升高，而3,700例患者中约1％的患者出现了MARKE下降（大于ULN的8倍）。在该开放标签研究中，观察到患者的ALT或AST升高（低于ULN的3倍），中度（ULN的3至8倍）和明显（高于ULN的8倍）升高。与其他非甾体抗炎药相比，服用双氯芬酸。与类风湿关节炎患者相比，骨关节炎患者中转氨酶升高更为常见。

在患者出现症状之前，几乎可以检测到转氨酶的所有有意义的升高。在所有试验中，显着的转氨酶升高的51例患者中有42例在双氯芬酸治疗的头2个月中发生了异常检查。

在上市后的报告中，在治疗的第一个月（在某些情况下，在治疗的前两个月）就报告了药物诱导的肝毒性病例，但在双氯芬酸治疗期间的任何时间都可能发生。售后监测报告了严重的肝反应病例，包括肝坏死，黄疸，有或没有黄疸的暴发性肝炎以及肝功能衰竭。这些报告的病例中有一些导致死亡或肝移植。

在一项基于人群的欧洲回顾性病例对照研究中，与不使用双氯芬酸相比，目前使用双氯芬酸相关药物引起的肝损伤的10例患者与统计上显着的4倍调整肝损伤的优势比相关。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关的肝损伤病例，调整的比值比随着女性，剂量150 mg或更多，使用时间超过90天而进一步增加。

对于接受双氯芬酸长期治疗的患者，医师应在基线和定期测量转氨酶，因为可能会出现严重的肝毒性而无明显症状。进行第一次和随后的转氨酶测量的最佳时间未知。根据临床试验数据和上市后的经验，转氨酶应在开始使用双氯芬酸治疗后的4至8周内进行监测。但是，双氯芬酸治疗期间的任何时候都可能发生严重的肝反应。

如果异常肝试验持续或恶化，如果出现与肝病相符的临床体征和/或症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹，腹痛，腹泻，尿黑等），则应停用双氯芬酸钠立即。

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），请立即停用双氯芬酸钠，并对患者进行临床评估。

为了将双氯芬酸钠治疗的患者发生与肝脏相关的不良事件的潜在风险降至最低，请在尽可能短的时间内使用最低有效剂量。与已知有潜在肝毒性的伴随药物（如对乙酰氨基酚，抗生素，抗癫痫药）一起处方双氯芬酸钠时，请谨慎行事。

高血压

包括双氯芬酸钠在内的非甾体抗炎药可导致高血压的新发作或先前存在的高血压恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用非甾体抗炎药的患者服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或loop利尿剂可能会对这些疗法产生不良反应[见药物相互作用（7）]。

在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中，密切监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。双氯芬酸的使用可能会减弱几种用于治疗这些医学病症的治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的CV效果[请参阅药物相互作用（7）]。

除非预期所带来的益处超过使心力衰竭恶化的风险，否则应避免在患有严重心力衰竭的患者中使用双氯芬酸钠。如果严重心力衰竭患者使用双氯芬酸钠，请监测患者心力衰竭的迹象。

肾毒性和高钾血症

肾毒性

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。

在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，这可能会导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应最高风险的患者是肾功能受损，脱水，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂或ARB的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

对照临床研究尚无关于双氯芬酸钠在晚期肾脏疾病患者中使用的信息。双氯芬酸钠的肾脏作用可能会加速已有肾脏疾病患者的肾功能障碍的进展。

在开始使用双氯芬酸钠之前，要纠正脱水或低血容量患者的正确体积状态。在使用双氯芬酸钠期间，监测肾或肝功能不全，心力衰竭，脱水或血容量不足的患者的肾功能[参见药物相互作用（7）]。除非预期带来的益处超过使肾功能恶化的风险，否则应避免在患有晚期肾脏疾病的患者中使用双氯芬酸钠。如果患有晚期肾脏疾病的患者使用双氯芬酸钠，请监测患者肾功能恶化的迹象。

高钾血症

据报道，使用NSAIDs可使血清钾浓度增加，包括高血钾症，即使在某些无肾功能不全的患者中也是如此。在肾功能正常的患者中，这些作用归因于肾功能低下-醛固酮增多症状态。

过敏反应

在对双氯芬酸过敏和不知道对双氯芬酸过敏的患者以及对阿司匹林敏感的哮喘患者中，双氯芬酸均与过敏反应相关[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.8）]。

如果发生过敏反应，请寻求紧急帮助。

阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化

哮喘患者的一部分人群可能患有阿司匹林敏感性哮喘，其中可能包括慢性鼻鼻窦炎并发鼻息肉。严重，可能致命的支气管痉挛；和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。由于在这类对阿司匹林敏感的患者中已有阿司匹林与其他非甾体抗炎药发生交叉反应的报道，因此对这种形式的阿司匹林敏感的患者禁用双氯芬酸钠[见禁忌症（4）]。如果既往患有哮喘（无已知阿司匹林敏感性）的患者使用双氯芬酸钠，则应监测患者哮喘的体征和症状的变化。

严重的皮肤反应

包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药会引起严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒表皮坏死症（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。告知患者严重的皮肤反应的体征和症状，并在出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用双氯芬酸钠。双氯芬酸钠是以前对NSAIDs有严重皮肤反应的患者的禁忌[见禁忌症（4）]。

不要将双氯芬酸钠局部溶液用于开放性皮肤伤口，感染，炎症或剥脱性皮炎，因为这可能会影响药物的吸收和耐受性。

胎儿动脉导管过早闭合

双氯芬酸可能导致胎儿动脉导管过早闭合。从妊娠30周（妊娠晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括双氯芬酸钠[请参见在特殊人群中使用（8.1）] 。

血液毒性

在接受NSAID治疗的患者中发生了贫血。这可能是由于隐匿性或严重失血，体液retention留或对红细胞生成作用的描述不完整所致。如果用双氯芬酸钠治疗的患者有任何贫血迹象或症状，请监测血红蛋白或血细胞比容。

包括双氯芬酸钠在内的非甾体抗炎药可能会增加出血事件的风险。合并症，例如凝血功能紊乱，华法林，其他抗凝剂，抗血小板药（例如阿司匹林），5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的并用可能增加这种风险。监测这些患者是否有出血迹象[参见药物相互作用（7）]。

在10名健康受试者中研究了双氯芬酸钠对血小板功能的影响，该受试者每天四次服用80滴，共7天。治疗一周后血小板凝集没有明显变化[见临床药理学（12）]。

掩盖炎症和发烧

双氯芬酸钠在减少炎症和可能发烧方面的药理活性可能会削弱诊断信号在检测感染中的作用。

实验室监控

由于可能会发生严重的胃肠道大出血，肝毒性和肾损伤而没有任何警告症状或体征，因此，应考虑定期对长期接受NSAID治疗的患者进行CBC和化学检查[参见警告和注意事项（5.2，5.3，5.6）]。

日晒

指导患者避免在经过治疗的膝盖上暴露于自然或人造阳光下，因为对动物的研究表明，局部用双氯芬酸治疗可导致紫外线诱发的皮肤肿瘤更早发作。双氯芬酸钠对人的皮肤对紫外线伤害的反应的潜在作用尚不清楚。

眼睛接触

避免双氯芬酸钠与眼睛和粘膜接触。提醒患者，如果发生眼部接触，请立即用水或盐水冲洗眼睛，如果刺激持续超过一个小时，请咨询医生。

口服非甾体类抗炎药

口服NSAIDs与双氯芬酸钠同时使用会导致较高的直肠出血率，更频繁的肌酐，尿素和血红蛋白异常。因此，除非益处大于风险并进行定期实验室评估，否则请勿将双氯芬酸钠和口服NSAID联合使用。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 心血管血栓事件[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 胃肠道出血，溃疡和穿孔[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 心力衰竭和水肿[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 肾毒性和高钾血症[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.9）]
• 血液毒性[请参阅警告和注意事项（5.11）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了在7项3期对照试验中，在4至12周之间（平均持续时间为49天）接受治疗的911名患者接受双氯芬酸钠的暴露，以及在一项开放标签研究中接受治疗的793名患者（包括463名患者）治疗至少6个月，有144例患者治疗至少12个月。人群的平均年龄约为60岁，89％的患者为白种人，64％为女性，所有患者均患有原发性骨关节炎。双氯芬酸钠最常见的不良反应是应用部位皮肤反应。这些事件是退出研究的最常见原因。

应用现场反应

在对照试验中，接受双氯芬酸钠外用溶液治疗的患者中最常见的与治疗相关的不良事件是应用部位的皮肤反应。应用部位反应的特征是以下一种或多种：干燥，红斑，硬结，囊泡，感觉异常，瘙痒，血管扩张，痤疮和荨麻疹。这些反应中最常见的是皮肤干燥（32％），以皮肤红斑和硬结为特征的接触性皮炎（9％），囊泡（2％）和瘙痒（4％）接触性皮炎。在一项对照试验中，双氯芬酸钠外用溶液和口服双氯芬酸联合治疗152名受试者后，观察到囊泡接触性皮炎的发生率更高（4％）。在开放标签的不受控制的长期安全性研究中，接触皮肤炎的发生率为13％，患有囊泡的接触性皮肤炎的发生率为10％，通常在接触后的最初6个月内，导致应用部位事件的停药率达到14％ 。

NSAID类共有的不良事件

在对照试验中，与使用安慰剂的受试者相比，用双氯芬酸钠治疗的受试者发生与NSAID类相关的一些不良事件的频率更高（便秘，腹泻，消化不良，恶心，肠胃气胀，腹痛，水肿；见表1 ）。与单独口服双氯芬酸相比，双氯芬酸钠局部用药溶液和口服双氯芬酸的组合导致较高的直肠出血发生率（3％比小于1％）和更频繁的肌酐异常（12％比7％），尿素（20％vs. 12％）和血红蛋白（13％vs. 9％），但肝转氨酶升高无差异。

表1列出了在对骨关节炎患者进行的七项对照研究中，接受双氯芬酸钠局部用药溶液的患者中≥1％发生的所有不良反应，其中双氯芬酸钠局部用药组的发生率超过了安慰剂。由于这些试验的持续时间不同，因此这些百分比未涵盖累积发生率。

上市后经验

在美国以外的售后监测中，已报告在批准使用双氯芬酸钠后发生以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

身体整体

腹部疼痛，意外伤害，过敏反应，乏力，背部疼痛，体臭，胸痛，水肿，面部浮肿，口臭，头痛，缺乏药效，颈部僵硬，疼痛

心血管的

心，心血管疾病

消化的

腹泻，口干，消化不良，肠胃炎，食欲不振，口腔溃疡，恶心，直肠出血，溃疡性口腔炎

代谢与营养

肌酐增加

肌肉骨骼

腿抽筋，肌痛

紧张

使用部位出现抑郁，头晕，嗜睡，嗜睡，感觉异常，感觉异常

呼吸道

哮喘，呼吸困难，喉炎，喉炎，咽炎

皮肤和附属物

在应用场所：接触性皮炎，带囊泡的皮肤炎，皮肤干燥，瘙痒，皮疹；

其他皮肤和附属品不良反应：湿疹，皮疹，瘙痒，皮肤变色，荨麻疹

特殊感官

视力异常，视力模糊，白内障，耳痛，眼疾，眼痛，味觉变态

药物相互作用

与双氯芬酸具有临床意义的药物相互作用，请参见表2。

在特定人群中的使用

怀孕

妊娠30周前的C类妊娠；从妊娠30周开始的D类

风险摘要

在妊娠中期，使用包括双氯芬酸钠在内的非甾体抗炎药会增加动脉导管早闭的风险。从妊娠30周（孕晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括双氯芬酸钠溶液。

孕妇没有双氯芬酸钠局部用药溶液的充分对照研究。来自观察性研究的数据尚无定论，这些数据涉及在妊娠的前三个或三个月中女性使用NSAID的潜在胚胎胎儿风险。在美国普通人群中，无论是否接受药物治疗，经临床公认的怀孕，主要畸形的背景发生率为2％至4％，而失去妊娠的背景发生率为15％至20％。已发表的关于二甲基亚砜（DMSO，双氯芬酸钠局部溶液中使用的溶剂）的生殖和发育研究对潜在的致畸性尚不明确。在动物生殖研究中，在器官发生期间每天给予双氯芬酸的小鼠，大鼠或兔子中，未观察到致畸性的证据分别达到双氯芬酸的最大推荐人剂量（MRHD）的约0.6、0.6和1.3倍。钠，尽管在这些剂量下会产生母体和胎儿毒性[见数据]。根据动物数据，前列腺素在子宫内膜血管通透性，囊胚着床和蜕膜形成中起着重要作用。在动物研究中，前列腺素合成抑制剂（如双氯芬酸）的使用导致植入前后的损失增加。

临床注意事项

人工或分娩：

没有关于双氯芬酸钠在分娩或分娩过程中的作用的研究。在动物研究中，NSAIDS（包括双氯芬酸）抑制前列腺素的合成，导致分娩延迟，并增加死产的发生率。

数据

动物数据：

在动物中进行的生殖和发育研究表明，尽管口服剂量高达20 mg / kg / day的小鼠会产生母体毒性和胎儿毒性（大约是人体最大推荐剂量的0.6倍，但在小鼠体内会产生母体毒性和胎儿毒性），但在器官发生过程中给予双氯芬酸钠不会产生致畸性。的双氯芬酸钠154毫克/天，基于体表面积（BSA）比较），在大鼠和兔子中，口服剂量最高10毫克/千克/天（分别为MRHD的0.6倍和1.3倍） BSA比较）。已发表的有关二甲基亚砜（DMSO，双氯芬酸钠局部溶液中使用的溶剂）的生殖和发育研究对潜在的致畸性尚不明确。在大鼠中，双氯芬酸的母体毒性剂量与难产，延长妊娠，降低胎儿体重和生长以及降低胎儿存活率有关。

哺乳期

风险摘要

根据现有数据，双氯芬酸可能存在于人乳中。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对CATAFLAM的临床需求以及CATAFLAM或潜在的母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

一名口服双氯芬酸盐（每天150毫克）治疗的妇女的牛奶双氯芬酸水平为100 mcg / L，相当于婴儿剂量约为0.03 mg / kg /天。在使用双氯芬酸的12名妇女的母乳中，未检测到双氯芬酸（在口服100 mg /天连续7天或在产后立即服用一次50 mg肌内剂量后）。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

女：

根据作用机理，使用前列腺素介导的NSAIDS，包括双氯芬酸钠，可能会延迟或预防卵巢卵泡破裂，这与某些女性的不孕症有关。已发表的动物研究表明，服用前列腺素合成抑制剂有可能破坏前列腺素介导的排卵所需的卵泡破裂。对接受NSAID治疗的女性进行的小型研究也显示出可逆的延迟排卵。考虑在受孕困难或正在研究不孕症的妇女中停用包括双氯芬酸钠在内的非甾体抗炎药。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

与年轻患者相比，老年患者发生NSAID相关的严重心血管，胃肠道和/或肾脏不良反应的风险更高。如果老年患者的预期收益超过了这些潜在风险，请在给药范围的低端开始给药，并监测患者的不良反应[请参阅警告和注意事项（5.1、5.2、5.3、5.6、5.13）]。

在7项对照的3期临床试验中，用双氯芬酸钠治疗的911名患者中，有444名年龄在65岁以上的受试者。不良事件的发生率与年龄无关。在一项公开标记的安全性试验中，使用双氯芬酸钠治疗的793名患者中，有334名年龄在65岁以上的受试者包括107名75岁及以上的受试者。对于这种老年人群，长期接触双氯芬酸钠对不良事件的发生率没有差异。

过量

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常限于嗜睡，嗜睡，恶心，呕吐和上腹痛，通常在支持治疗下可逆。发生胃肠道出血。发生了高血压，急性肾功能衰竭，呼吸抑制和昏迷，但很少见。 [请参阅警告和注意事项（5.1，5.2。5.4，5.6）]。

NSAID用药过量后，对症治疗并给予支持治疗。没有具体的解毒剂。不推荐使用呕吐药，因为双氯芬酸钠局部用药溶液可能会引起误吸和随后的DMSO呼吸道刺激作用。在摄入后四小时内或有过量用药的症状患者中，考虑使用活性炭（成人为60至100克，儿科患者为每千克体重1至2克）和/或渗透性泻药（建议使用5至10倍）剂量）。由于高蛋白结合，强制利尿，尿碱化，血液透析或血液灌流可能没有用。有关过量治疗的其他信息，请联系毒物控制中心（1-800-222-1222）。

Biifenac 1000说明

1.5％w / w的双氯芬酸钠局部用溶液是一种非甾体类抗炎药，可作为透明，无色至微弱的粉红色橙色溶液用于局部应用。

双氯芬酸钠局部用药溶液含1.5％w / w双氯芬酸钠，一种苯乙酸衍生物，是一种非甾体抗炎药（NSAID），化学上称为2-[（（2,6-二氯苯基）氨基]-苯乙酸）单钠盐。它是白色至类白色结晶性粉末，具有吸湿性，易溶于甲醇，可溶于乙醇（96％），微溶于水，几乎不溶于氯仿和乙醚。分子量为318.14。其分子式为CHClNNaO，具有以下结构式：

每1 mL溶液含16.05 mg双氯芬酸钠。

双氯芬酸钠局部溶液中的非活性成分包括：酒精，二甲基亚砜（DMSO，45.5％w / w），甘油，丙二醇和纯净水。

Biifenac 1000-临床药理学

作用机理

双氯芬酸具有止痛，抗炎和解热的特性。

与其他NSAID一样，双氯芬酸钠的作用机理尚未完全了解，但涉及抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）。

双氯芬酸是体外前列腺素合成的有效抑制剂。治疗期间达到的双氯芬酸浓度已产生体内效应。前列腺素能敏化传入神经并增强缓激肽在动物模型中诱发疼痛的作用。前列腺素是炎症的介质。由于双氯芬酸是前列腺素合成的抑制剂，其作用方式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。

药代动力学

After topical administration to healthy human volunteers of single and multiple maximum doses of diclofenac sodium topical solution, 40 drops (approximately 1.2 mL) to each knee (80 drops total dose), the following diclofenac pharmacokinetic parameters were obtained: (see Table 3 ).

吸收性

Diclofenac systemic exposure from diclofenac sodium topical solution application (4 times daily for 1week) was approximately 1/3 of the diclofenac systemic exposure from the Solaraze (diclofenac topical gel) application (twice daily for 4 weeks).

分配

双氯芬酸与人血清蛋白（主要与白蛋白）的结合超过99％。

双氯芬酸扩散进入和滑出滑液。当血浆水平高于滑液中的水平时，会发生向关节的扩散，此后过程逆转并且滑液水平高于血浆水平。尚不清楚扩散到关节中是否在双氯芬酸的有效性中起作用。

消除

代谢：

在人体血浆和尿液中已鉴定出五种双氯芬酸代谢物。代谢物包括4'-羟基-，5-羟基-，3'-羟基-，4'，5-二羟基-和3'-羟基-4'-甲氧基双氯芬酸。主要的双氯芬酸代谢产物4'-羟基-双氯芬酸具有非常弱的药理活性。 4'-羟基双氯芬酸的形成主要由CPY2C9介导。双氯芬酸及其氧化代谢产物均经历葡萄糖醛酸化或硫酸化，然后经胆汁排泄。 UGT2B7介导的酰基葡萄糖醛酸化作用和CPY2C8介导的氧化作用也可能在双氯芬酸代谢中起作用。 CYP3A4负责次要代谢产物5-羟基和3'-羟基-双氯芬酸的形成。

排泄：

双氯芬酸通过代谢以及随后的葡萄糖醛酸苷和代谢产物的硫酸盐结合物的尿和胆汁排泄而消除。尿中几乎没有或几乎没有游离的双氯芬酸排出体外。

特定人群

Pediatric:

The pharmacokinetics of diclofenac sodium topical solution has not been investigated in pediatric patients.

Race:

Pharmacokinetic differences due to race have not been studied.

药物相互作用研究

Aspirin:

When NSAIDs were administered with aspirin, the protein binding of NSAIDs were reduced, although the clearance of free NSAID was not altered. The clinical significance of this interaction is not known. See Table 1 for clinically significant drug interactions of NSAIDs with aspirin [see DRUG INTERACTIONS (7)].

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Carcinogenicity studies in mice and rats administered diclofenac sodium topical solution as a dietary constituent for 2 years resulted in no significant increases in tumor incidence at doses up to 2 mg/kg/day corresponding to approximately 0.35- and 0.7-fold (mouse and rat, respectively) of the maximum recommended human topical dose (MRHD) of diclofenac sodium topical solution (based on apparent bioavailability and body surface area comparison).

In a dermal