Brineura

药品类别 溶酶体酶

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什么是Brineura？

Brineura用于减缓患有罕见遗传病（称为ceroid lipofuscinosis 2型疾病（CLN2））症状的儿童的爬行或行走能力丧失。 Brineura适用于至少3岁的儿童。

Brineura可能有助于减缓2型类脂褐藻病（CLN2）儿童的某些身体功能的丧失。但是，这种药不能治愈这种情况。

Brineura也可用于本用药指南中未列出的目的。

重要信息

如果您的孩子在每次输液后24小时内有过敏反应迹象，请寻求紧急医疗帮助。症状可能包括发烧，呕吐，烦躁不安，荨麻疹，呼吸困难以及面部或喉咙肿胀。

在服药之前

如果您的孩子对Brineura过敏，或者该孩子患有：

• 用于植入Brineura的外科植入导管的并发症；

• 植入导管周围区域儿童头皮上的任何感染迹象；要么

• 大脑中的分流器（以帮助排出大脑周围积聚的液体）。

告诉医生您的孩子是否曾经：

• 心跳缓慢;

• 心脏缺陷;要么

• 心律问题。

Brineura未被3岁以下的任何人使用。

Brineura如何服用？

通过外科手术植入儿童头部的导管装置将Brineura直接注入脑脊髓液中。必须在您的孩子第一次服用cerliponase alfa之前至少5至7天到位此设备。

使用输液泵给予Brineura。药物通过穿过颅骨的导管进入人体并进入大脑。

Brineura仅由某种类型的医疗保健专业人员提供。为防止感染，该药物在无菌医疗环境中使用。

这种药通常每两周一次。每次输注cerliponase alfa后，您的孩子也会输注电解质。整个过程大约需要4.5个小时。

每次Brineura输液前约30至60分钟，您的孩子将被给予药物治疗以预防该药物的某些副作用。

每次输注过程中，将密切注意孩子的呼吸，血压，氧气水平和其他生命体征。还可能需要使用心电图仪或ECG（有时称为EKG）来监视儿童的心脏功能。

在某些情况下，应每6个月检查孩子的心脏功能。确保与您的孩子的医生保持所有约会。

如果我错过剂量怎么办？

如果您错过孩子Brineura输液的预约，请致电您的医生以获取指示。

如果我服药过量怎么办？

由于Brineura由医疗专业人员在医疗环境中提供，因此服用过量的可能性不大。

接收Brineura时应该避免什么？

关于食物，饮料或活动的任何限制，请遵循医生的指示。

Brineura副作用

如果您的孩子在每次输液后24小时内有过敏反应迹象，请寻求紧急医疗帮助。症状可能包括发烧，呕吐，烦躁不安，荨麻疹，呼吸困难以及面部或喉咙肿胀。

在Brineura输注过程中，您的孩子将始终受到监督。在这段时间内孩子遇到的任何问题都可能需要医护人员进行进一步治疗。

如果发现以下情况，请立即致电您孩子的医生：

• 儿童头皮肿胀，发红或发热；

• 导管周围肿胀或浮肿；

• 导管周围渗出或排出;

• 头痛发烧，脖子僵硬，对光，呕吐或嗜睡的敏感性增加;

• 严重虚弱；要么

• 任何行为上的变化，例如您的孩子缺乏正常的反应。

常见的副作用可能包括：

• 心跳缓慢，血压低；

• 过敏反应；

• 瘀血;

• 发热;

• 癫痫发作；

• 导管上或导管周围的感染迹象，例如发红，压痛或分泌物；

• 感到紧张

• 烦躁

• 呕吐

• 头痛;要么

• 血液检查或心电图异常。

这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

还有哪些其他药物会影响Brineura？

您的孩子的保姆将管理和监控Brineura治疗期间给孩子的所有药物。预计Brineura与其他药物之间不会发生药物相互作用。

不要给孩子服用未经医生处方的药物。这包括维生素，矿物质或草药产品。

版权所有1996-2018 Cerner Multum，Inc.版本：4.01。

注意：本文档包含有关神经脂酶α的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Brineura品牌。

对于消费者

适用于cerliponase alfa：脑室内溶液

需要立即就医的副作用

除其必要的作用外，cereponase alfa（布氏藻中所含的活性成分）可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用cerliponase alfa时，请立即与您的医生或护士联系，检查是否有以下任何副作用：

比较普遍;普遍上

• 模糊的视野
• 胸痛或不适
• 发冷
• 发热
• 头痛
• 荨麻疹，瘙痒，皮疹
• 嘶哑
• 插入部位瘙痒，疼痛，发红或肿胀
• 关节疼痛，僵硬或肿胀
• 头晕，头晕或昏厥
• 皮肤发红
• 癫痫发作
• 缓慢，快速或不规则的心跳
• 眼睑，脸，嘴唇，手或脚肿胀
• 胸闷
• 呼吸困难
• 吞咽麻烦
• 不寻常的瘀伤
• 不寻常的疲倦
• 呕吐

发病率未知

• 混乱
• 睡意
• 普遍的不适感
• 恶心
• 严重头痛
• 脖子或背部僵硬

不需要立即就医的副作用

可能会出现cerliponase alfa的一些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 皮肤下的血液收集
• 深，深紫色的瘀伤
• 易怒
• 紧张感
• 出汗

对于医疗保健专业人员

适用于cerliponase alfa：可注射试剂盒

一般

最常见的副作用是发热，心电图异常，脑脊液（CSF）蛋白减少，呕吐，癫痫发作，超敏反应，CSF蛋白增加，血肿，头痛，烦躁不安，细胞增多，与设备相关的感染，心动过缓，感觉紧张和低血压。 ^[参考]

过敏症

超敏反应发生在24例患者中的14例中，严重过敏反应发生在3例患者中。没有患者因超敏反应而终止治疗。最常见的表现包括发热，呕吐，细胞增多或易怒，这与经典的免疫介导的超敏反应不一致。在输注期间或输注后24小时内可观察到这些反应，并且不会干扰治疗。症状随着时间的推移或服用退烧药，抗组胺药和/或糖皮质激素的症状得到缓解。

非常常见（10％或更多）：超敏反应（58％）

神经系统

24例患者中有12例发生癫痫发作。癫痫发作类型包括无力，全身性强直阵挛性，局灶性发作和失神发作。癫痫发作按护理标准进行管理，不会导致治疗中断。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：癫痫发作（50％），头痛（17％），胞吞症（17％）

上市后报告：脑膜炎^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更高）：ECG异常（71％），血肿（21％）

常见（1％至10％）：心动过缓，低血压^[Ref]

心电图异常包括非特异性复极异常，缺口QRS，ST段抬高，双相T波异常，室上搏动，心动过缓，窦性心动过速和心室内传导延迟。

血肿反应表现为血肿，手术后血肿，创伤性血肿和硬膜下血肿，这些都不需要治疗且不会干扰输注。

2例患者出现低血压。这些患者不需要治疗改变，因为反应是自发或静脉输液后反应消失。 ^[参考]

本地

很常见（10％或更多）：与设备有关的并发症（50％）

常见（1％至10％）：与设备相关的感染^[参考]

在临床研究期间，有器械相关的不良反应发生在50％的有症状小儿患者中，包括感染（例如痤疮丙酸杆菌，表皮葡萄球菌），与系统相关的并发症和胞吞作用。这些患者中有9例（38％）发生了非植入式输送系统组件的并发症。 4例（16％）的患者有与器械相关的不良反应，需要医疗干预，其中2例（8％）的患者与脑室内进入装置相关的中枢神经系统感染，1例（4％）的患者伴有脑室内进入装置的渗漏和胞吞。 ^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更多）：呕吐（63％） ^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：发热（71％），CSF蛋白减少（71％），CSF蛋白增加（21％）

常见（1％至10％）：感到不安^[参考]

免疫学的

在长达161周的时间里，使用这种药物治疗的患者中分别有79％和33％的人在血清和CSF中检测到抗药物抗体（ADAs）。对经历过超敏反应的患者进行了药物特异性IgE测试，结果为阴性，其中3例报告了3级（严重）超敏反应。血清CSF ADA滴度与超敏反应的发生/严重程度之间没有关联。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：开发了抗药物抗体（高达79％），超敏反应（46％） ^[参考]

精神科

很常见（10％或更多）：烦​​躁（17％） ^[参考]

呼吸道

未报告频率：缺氧^[参考]

参考文献

1.“产品信息。Brineura（阿尔法神经脂酶）。”加利福尼亚诺瓦托市的BioMarin Pharmaceutical Inc.

2. EMEA。欧洲药品管理局“ EPAR。欧洲联盟公共评估报告。可从以下网址获得：URL：http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/includes/medicines/medicines_landingpage.jsp&mid。”

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

2.3给药方法

Brineura和脑室内电解质只能使用提供的用于Brineura的给药试剂盒通过脑室内途径给药。每瓶Brineura和脑室内电解质仅用于单次剂量。

每次输液由10 mL Brineura和2 mL脑室内电解质组成。必须使用带有0.2微米在线过滤器的输液器进行完全输液。脑室内电解质用于冲洗输液管线，端口针和脑室内进入装置，以便充分使用Brineura并保持脑室内进入装置的通畅。

2.4输液准备

收集用品：

• Brineura和脑室内电解质注射小瓶（2个包装中的1个） [请参阅如何提供/存储和处理（16）]

• 与Brineura一起使用的管理套件（第2包，共2包） [请参阅如何提供/存储和处置（16）]

• 注射泵（不提供）

检查Administration Kit输液组件，以确保这些组件位于单独的包装中并且未被破坏。

解冻Brineura和脑室内电解质注射小瓶在室温下约60分钟。请勿以其他方式解冻或加热小瓶。不要摇动小瓶。解冻期间会发生凝结。请勿重新冷冻装有Brineura或脑室内电解质的小瓶或冷冻注射器。

检查完全融化的Brineura和脑室内电解质注射小瓶。只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。 Brineura是透明至微乳白色，无色至浅黄色溶液。脑室内电解质是一种澄清至无色的溶液。如果溶液变色或溶液中有其他异物，请勿使用。 Brineura小瓶有时可能包含半透明的细纤维或不透明的颗粒。这些天然存在的颗粒是神经脂酶α。这些颗粒通过0.2微米在线过滤器除去，对Brineura的纯度或强度没有可检测的影响。心室内电解质可能包含在融化期出现的颗粒；但是，当溶液达到室温时，它们会溶解。

脑室内灌注程序

脑室内注入布氏藻

图1表示脑室内输注系统的设置。输液期间使用无菌技术。请按照以下步骤进行脑室内输液。

图1

1.准备Brineura注射器用于输液时，请使用无菌技术。给一个无菌注射器贴上“ Brineura”标签，然后装上注射器针头。从两个Brineura小瓶上取下绿色的掀盖。使用标有“ Brineura”的注射器从Brineura小瓶中总共抽出10 mL。不要稀释Brineura。请勿将Brineura与其他任何药物混合使用。

2.将输液管线标记为“仅脑室内输液”（参见图1）。

3.将装有Brineura的注射器连接到延长线上（请参见图2）。然后使用0.2微米在线过滤器将延长线连接至输液器（见图1）。

图2

4.用Brineura灌注输液组件。

5.检查头皮是否有室内进入设备泄漏或故障的迹象以及潜在的感染[请参阅警告和注意事项（5.1、5.2）]。

6.根据机构的护理标准为头皮进行脑室内输注做好准备。

7.将端口针插入脑室内进入装置（请参见图3）。

图3

8.将单独的空的无菌一次性鲁尔锁注射器连接至端口针，不大于3 mL（未提供）。将0.5 mL的脑脊液抽至1 mL，以检查脑室内进入装置的通畅性（参见图4），并将标本送去进行培养。

• 请勿将CSF送回脑室内进入装置。
• 定期发送CSF样本进行感染监测[请参阅警告和注意事项（5.1）]。

图4

9.将带有0.2微米在线过滤器的输液器连接到端口针上（参见图1）。

• 按照机构护理标准固定组件。

10.将装有Brineura的注射器放入注射器泵和程序泵中，以每小时2.5毫升的输注速度输送。设置阻塞警报设置，以在压力≤281 mm Hg时发出警报。有关详细信息，请参见注射泵操作手册。不要推注或手动递送。

11.在开始输注前30至60分钟进行服药前治疗[请参阅剂量和用法（2.2）]。

12.在开始输液之前，输液期间和输液后定期监测生命体征（血压，心率） [请参阅警告和注意事项（5.3）]。

13.以每小时2.5 mL的速度开始注入Brineura。

14.输液期间应定期检查输液系统是否有渗漏或输送失败的迹象[见警告和注意事项（5.2）]。

15. Brineura输液完成后，从泵上拆下空的注射器，并断开管路的连接（请参见图5）。进行步骤16的脑室内电解质输注。

图5

脑室内注入脑室内电解质

Brineura输注完成后，请管理所提供的脑室内电解质。

16.准备用于输注的脑室内电解质注射器时，请使用无菌技术。将一个无菌注射器标记为“脑室内电解质”，然后连接注射器针头。从心室内电解质注射小瓶上取下黄色的掀盖。取出2 mL脑室内电解质。丢弃剩余的未使用部分。

17.将注射器连接到延长线上（请参见图6）。

图6

18.将包含脑室内电解质的注射器放入注射器泵和程序泵中，以每小时2.5 mL的输注速度输送。设置阻塞警报设置，以在压力≤281 mm Hg时发出警报。有关详细信息，请参见注射泵操作手册。不要推注或手动递送。

19.以每小时2.5mL的速率开始脑室内电解质的输注。

20.输液期间应定期检查输液系统是否有泄漏或输送失败的迹象。

21.脑室内电解质输注完成后，从泵上卸下并取出空注射器，并断开输注管线。

22.卸下端口针。根据机构的护理标准，轻柔地用力包扎输液部位。

根据当地要求处理输液组件，针头，未使用的溶液和其他废物。

解冻产品的储存

立即使用解冻的Brineura和脑室内电解质。如果不立即使用，请将未打开的样品瓶存放在2°C至8°C的冰箱中，并在24小时内使用。

产品存放在注射器中

立即使用带有标签的注射器中保存的产品。如果不立即使用，则在输注之前最多4小时，将保存在带有标签的注射器中的产品存放在2°C至8°C的冰箱中。

下面和标签中其他地方描述了以下不良反应：

• 脑膜炎和其他与脑室内进入装置相关的感染[请参阅警告和注意事项（5.1）]

• 脑室内进入装置相关并发症[见警告和注意事项（5.2）]

• 心血管不良反应[请参阅警告和注意事项（5.3）]

• 过敏反应，包括过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.4）]

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在一项临床研究中，至少接受了一剂Brineura延长了161周的临床研究，评估了24例CLN2疾病中Brineura的安全性[见临床研究（14）] 。表1总结了在96周内用Brineura治疗的患者中最常见的不良反应。

表1：在第96周的Brineura单臂临床研究中，≥8％的有症状的CLN2疾病小儿患者报告了不良反应

不良反应	Brineura治疗的患者 n = 24（％）
发热1	17（71）
心电图异常2	17（71）
脑脊液蛋白减少	17（71）
呕吐	15（63）
癫痫发作3	12（50）
设备相关并发症4	12（50）
过敏5	11（46）
脑脊液蛋白增加	5（21）
血肿	5（21）
头痛	4（17）
易怒	4（17）
胞吞	4（17）
设备相关感染6	2（8）
心动过缓	2（8）
感到不安	2（8）
低血压	2（8）

1发热包括：发热和体温升高

2种心电图异常包括：非特异性复极异常，缺刻QRS，ST段抬高，双相T波异常，室上性心动过速，心动过缓，窦性心动过速和心室内传导延迟

3癫痫发作包括：失聪，全身性强直-阵挛，局灶性和无

4与设备有关的并发症包括与设备有关的感染，与输送系统有关的并发症（针头问题，设备泄漏，设备故障，设备难于使用等）和胞吞作用。

5超敏反应包括：免疫反应以及伴随过敏反应而观察到的体征和症状，包括发热，呕吐，多形性细胞增多或易怒[请参阅警告和注意事项（5.4）]

6与设备有关的感染包括：痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌

不良反应的描述

癫痫发作

据报告，在24名患者中有12名（50％）癫痫发作。报告的癫痫发作类型包括无力，全身性强直，阵发性和无发作。癫痫发作采用标准的抗惊厥疗法进行治疗，并未导致Brineura治疗中断。

设备相关并发症

在24名患者中，有12名（50％）观察到与器械相关的不良反应。与设备相关的不良反应包括感染，与输送系统相关的并发症和胞吞作用。 24名患者中有9名（38％）发生了不良反应，其中包括非植入式输送系统组件的并发症。 24位患者中有4位（16％）发生了与器械相关的不良反应，需要进行医疗干预，包括2位患者（8％）的与脑室内通路相关的CNS感染，以及1位患者（4％）各自的脑室内渗漏进入装置和细胞增多。通过增加CSF的胞吞作用和微生物培养以及对生物的识别，可以诊断出与设备相关的感染，而没有伴随脑膜炎的体征和症状。更换脑室内接入装置，用抗生素治疗感染。与器械相关的并发症并未导致停止Brineura治疗[参见警告和注意事项（5.1，5.2）] 。

血肿

据报道有5名（21％）Brineura患者发生血肿不良反应，表现为血肿，手术后血肿，创伤性血肿和硬膜下血肿。血肿不需要治疗，也不会干扰Brineura输注。

过敏症

据报道，尽管预先用抗组胺药联合或不联合解热剂或皮质类固醇进行抗组胺药治疗，但在Brineura输注完成后或完成后24小时内，有24名患者中有11名（46％）出现了超敏反应[见警告和注意事项（5.1）]。 。伴随超敏反应观察到的最常见的表现包括发热，呕吐，细胞增多或易怒，这与经典的免疫介导的超敏反应不一致。症状随着时间的推移或使用退烧药，抗组胺药和/或皮质类固醇的使用而缓解，没有患者停止使用Brineura治疗。

一名患者在Brineura输注后8小时经历了缺氧（通过脉搏血氧仪将氧饱和度降低至低于88％），然后在输注后15小时出现了低平均动脉压。给药，气道重新定位和生理盐水输注后症状消失。一名患者报告说，在开始Brineura手术45分钟后，伴随着低舒张压，血氧饱和度降低（按脉搏血氧仪计为90％）。氧疗后低氧消失。没有对低舒张压进行治疗，当患者继续接受Brineura输注而输注速率或剂量没有变化时，舒张压却恢复正常。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，在以下描述的研究中将针对神经脂酶的抗体的发生率与其他研究或针对其他产品的抗体的发生率进行比较可能会产生误导。

在Brineura治疗长达161周的患者中，血清和CSF中分别检出了针对神经脂酶的抗药物抗体（ADAs），分别为79％和33％。对经历了超敏反应不良反应的患者进行了药物特异性IgE测试，结果为阴性，其中包括三例报告为3级（严重）超敏反应不良反应的患者。在血清或CSF ADA滴度与超敏反应的发生率或严重性之间未发现关联。尚未评估药物特异性中和抗体（NAb）。

6.3售后经验

在批准使用Brineura的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

感染和感染：细菌性脑膜炎[见警告和注意事项（5.1）]。

免疫系统疾病：以急性发热，呼吸窘迫（支气管痉挛，低氧血症，口腔周围发），心动过速，低血压，腹泻和皮疹为特征的过敏反应[见警告和注意事项（5.4）] 。

适应症和用途

Brineura可以减缓3岁及以上有症状的小儿神经元2型头孢类脂褐藻病2型（CLN2）（也称为三肽基肽酶1（TPP1）缺乏症）的有症状儿科患者的活动能力下降。

剂量和给药

重要的准备和管理信息

• 在制备和给药过程中必须严格遵守无菌技术。

• Brineura应由心室内给药经验丰富的医生或在其指导下进行给药。

• 之前Brineura的每次输注，检查脑室接入设备泄漏，故障或潜在的感染[见警告和注意事项（迹象头皮5.1 ， 5.2 ）]。

• 每次输注Brineura之前，并在临床上有临床指征时，获取CSF样本以进行细胞计数和培养[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

• 通过外科手术植入的储液器和导管（脑室内进入装置）通过输液将Brineura注入脑脊液（CSF）。 Brineura旨在经由科德曼®HOLTER RICKHAM储层待施用（部件号：82-1625，82-1621，82-1616）与科德曼®脑室导管（部件号：82-1650）。必须在第一次输注之前植入脑室内进入装置。建议在装置植入后至少5至7天服用第一剂。

• Brineura旨在与贝朗Perfusor®空间输液泵系统（产品代码：8713030U）进行管理。如果必须使用备用泵，则用于输送Brineura的该注射泵的基本性能要求如下：

  • 输送速度为2.5 mL / hr，输送精度为+/- 1 mL / hr

  • 与管理套件中提供的20 mL注射器兼容，可与Brineura一起使用

  • 闭塞警报设置为≤281 mm Hg

  • 清除脑室内给药途径

• 使用提供的用于Brineura组件的管理工具包管理Brineura和脑室内电解质[请参阅供应/存储和处理方式（ 16 ）] 。

剂量

在3岁及3岁以上的小儿患者中，Brineura的推荐剂量为每隔一周通过脑室内输注300 mg。先给予Brineura，然后以2.5 mL / hr的输注速度输注每种脑室内电解质。完整的Brineura输液（包括所需的脑室内电解质输注）约为4.5小时。

建议在开始输注前30至60分钟，对有或没有退热剂或皮质类固醇的抗组胺药进行预处理。

给药方法

Brineura和脑室内电解质只能使用提供的用于Brineura的给药试剂盒通过脑室内途径给药。每瓶Brineura和脑室内电解质仅用于单次剂量。

每次输液由10 mL Brineura和2 mL脑室内电解质组成。必须使用带有0.2微米在线过滤器的输液器进行完全输液。脑室内电解质用于冲洗输液管线，端口针和脑室内进入装置，以便充分使用Brineura并保持脑室内进入装置的通畅。

准备输液

收集用品：

• Brineura和脑室内电解质注射小瓶（2个包装中的1个） [请参阅如何提供/存储和处理（ 16 ）]

• 用于Brineura的管理工具包（第2包，共2包） [请参阅提供/存储和处理的方式（ 16 ）]

• 注射泵（不提供）

检查Administration Kit输液组件，以确保这些组件位于单独的包装中并且未被破坏。

解冻Brineura和脑室内电解质注射小瓶在室温下约60分钟。请勿以其他方式解冻或加热小瓶。不要摇动小瓶。解冻期间会发生凝结。请勿重新冷冻装有Brineura或脑室内电解质的小瓶或冷冻注射器。

检查完全融化的Brineura和脑室内电解质注射小瓶。只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。 Brineura是透明至微乳白色，无色至浅黄色溶液。脑室内电解质是一种澄清至无色的溶液。如果溶液变色或溶液中有其他异物，请勿使用。 Brineura小瓶有时可能包含半透明的细纤维或不透明的颗粒。这些天然存在的颗粒是神经脂酶α。这些颗粒通过0.2微米在线过滤器除去，对Brineura的纯度或强度没有可检测的影响。心室内电解质可能包含在融化期出现的颗粒；但是，当溶液达到室温时，它们会溶解。

脑室内灌注程序

脑室内注入布氏藻

图1表示脑室内输注系统的设置。输液期间使用无菌技术。请按照以下步骤进行脑室内输液。

图1

1.准备Brineura注射器用于输液时，请使用无菌技术。给一个无菌注射器贴上“ Brineura”标签，然后装上注射器针头。从两个Brineura小瓶上取下绿色的掀盖。使用标有“ Brineura”的注射器从Brineura小瓶中总共抽出10 mL。不要稀释Brineura。请勿将Brineura与其他任何药物混合使用。

2.将输液管线标记为“仅脑室内输液”（参见图1）。

3.将装有Brineura的注射器连接到延长线上（请参见图2）。然后使用0.2微米在线过滤器将延长线连接至输液器（见图1）。

图2

4.用Brineura灌注输液组件。

5.检查头皮脑室接入设备泄漏或失效的迹象和潜在的感染[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]。

6.根据机构的护理标准为头皮进行脑室内输注做好准备。

7.将端口针插入脑室内进入装置（请参见图3）。

图3

8.将单独的空的无菌一次性鲁尔锁注射器连接至端口针，不大于3 mL（未提供）。将0.5 mL的脑脊液抽至1 mL，以检查脑室内进入装置的通畅性（参见图4），并将标本送去进行培养。

• 请勿将CSF送回脑室内进入装置。
• 定期发送CSF样本进行感染监测[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

图4

9.将带有0.2微米在线过滤器的输液器连接到端口针上（参见图1）。

• 按照机构护理标准固定组件。

10.将装有Brineura的注射器放入注射器泵和程序泵中，以每小时2.5毫升的输注速度输送。设置阻塞警报设置，以在压力≤281 mm Hg时发出警报。有关详细信息，请参见注射泵操作手册。不要推注或手动递送。

11.在开始输注前30至60分钟进行服药前治疗[参见剂量和用法（ 2.2 ）]。

12.在开始输液之前，输液期间和输液后定期监测生命体征（血压，心率） [请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。

13.以每小时2.5 mL的速度开始注入Brineura。

14.输液期间应定期检查输液系统是否有泄漏或输送失败的迹象[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]。

15. Brineura输液完成后，从泵上拆下空的注射器，并断开管路的连接（请参见图5）。进行步骤16的脑室内电解质输注。

图5

脑室内注入脑室内电解质

Brineura输注完成后，请管理所提供的脑室内电解质。

16.准备用于输注的脑室内电解质注射器时，请使用无菌技术。将一个无菌注射器标记为“脑室内电解质”，然后连接注射器针头。从心室内电解质注射小瓶上取下黄色的掀盖。取出2 mL脑室内电解质。丢弃剩余的未使用部分。

17.将注射器连接到延长线上（请参见图6）。

图6

18.将包含脑室内电解质的注射器放入注射器泵和程序泵中，以每小时2.5 mL的输注速度输送。设置阻塞警报设置，以在压力≤281 mm Hg时发出警报。有关详细信息，请参见注射泵操作手册。不要推注或手动递送。

19.以每小时2.5mL的速率开始脑室内电解质的输注。

20.输液期间应定期检查输液系统是否有泄漏或输送失败的迹象。

21.脑室内电解质输注完成后，从泵上卸下并取出空注射器，并断开输注管线。

22.卸下端口针。根据机构的护理标准，轻柔地用力包扎输液部位。

根据当地要求处理输液组件，针头，未使用的溶液和其他废物。

解冻产品的储存

立即使用解冻的Brineura和脑室内电解质。如果不立即使用，请将未打开的样品瓶存放在2°C至8°C的冰箱中，并在24小时内使用。

产品存放在注射器中

立即使用带有标签的注射器中保存的产品。如果不立即使用，则在输注之前最多4小时，将保存在带有标签的注射器中的产品存放在2°C至8°C的冰箱中。

剂量形式和强度

注射：Brineura 150 mg / 5 mL（30 mg / mL）溶液，每个纸箱两个单剂量小瓶，与5毫升的脑室内电解质注射剂一起包装在单剂量小瓶中。 Brineura是透明至微乳白色，无色至浅黄色溶液。脑室内电解质是一种澄清至无色的溶液[请参阅供应/储存和处理方法（ 16 ）] 。

禁忌症

患有以下情况的患者禁用Brineura：

• 器械插入部位或周围的急性，未解决的局部感染的任何体征或症状（例如蜂窝组织炎或脓肿）；或疑似或确诊的中枢神经系统感染（例如，脑脊液混浊或脑脊液革兰氏染色阳性，或脑膜炎） [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• 任何与脑室内进入装置相关的急性并发症（例如，渗漏，液体外渗或装置故障） [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
• 心室腹膜分流。

警告和注意事项

脑膜炎和其他与脑室内进入装置相关的感染

据报道，在上市后使用Brineura的过程中，细菌性脑膜炎需要抗生素治疗并需要拆除该装置。此外，在临床试验和上市后的使用中，还有其他与器械相关的临床感染的报告，这些感染可通过CSF阳性培养证实，用抗生素治疗并取出器械，并且在更换器械后患者可继续使用Brineura治疗[见不良反应（ 6.1 ）] 。在所有情况下，均需使用抗生素，移除并更换脑室内进入装置，并恢复患者的Brineura治疗。

在患有CLN2疾病的患者中，感染的症状和体征可能并不明显。为了降低感染并发症的风险，应由有心室内给药经验的医师或在其指导下给予Brineura [请参阅剂量和用法（ 2 .3 ） ] 。每次输注Brineura之前，并在临床上指明时，获取CSF样本以进行细胞计数和培养。如果设备插入部位上或周围有局部感染迹象，例如红斑，压痛，出院或怀疑或确诊的中枢神经系统感染（例如，混浊的CSF或CSF革兰氏阳性或脑膜炎），请不要使用Brineura [请参阅禁忌症（ 4 ）] 。

在使用Brineura治疗期间，医疗保健提供者应警惕感染迹象和症状的发展，包括脑膜炎，并监测设备插入部位的感染迹象。

脑室内接入设备相关并发症

在临床试验期间和上市后的报告中，报告了与脑室内进入装置相关的并发症（例如，装置泄漏，脑脊液积液的装置故障外溢或在脑室内进入装置周围或上方的头皮隆起） [请参阅不良反应（ 6.2 ） ] 。对于植入的脑室内进入装置的任何并发症，请咨询神经外科医生以确认装置的完整性或性能。如果发生脑室内进入装置相关的并发症，请停止Brineura输液，并参阅装置制造商的标签以获取更多说明[请参阅禁忌症（ 4 ）]。

据报道，给药约4年后，脑室内进入装置储器的材料降解，这可能会影响装置的有效和安全使用。在台式测试期间，在大约105个脑室内进入装置穿孔后，可以识别出这种材料降解。在单次穿刺给药的4年之前应更换脑室内进入装置，这相当于Brineura的大约105次给药。

心血管不良反应

在医疗机构中，应在输液开始之前，输液期间和输液后定期监测生命体征（血压，心率） [请参阅剂量和给药方法（ 2.5 ）] 。输液完成后，临床评估患者状况。如果有临床指征，可能需要继续观察。

对有心动过缓，传导障碍或结构性心脏病病史的患者在输液期间进行心电图（ECG）监测，因为某些患有CLN2疾病的患者可能会发展为传导障碍或心脏病。对于无心脏异常的患者，应每6个月定期进行12导联心电图评估。

在临床研究中，据报道有2名（8％）患者发生低血压，发生在Brineura输注期间或之后的8小时之内。患者不需要改变治疗，反应可以自发或在静脉内输注后缓解[见不良反应（ 6.1 ）]。

过敏反应，包括过敏反应

超敏反应包括过敏症在临床研究和上市后使用[见不良反应（已报道在Brineura治疗的患者6.1 ， 6.3 ）]。在临床试验中，共有11名（46％）患者在输液过程中或输液完成后24小时内出现超敏反应。在临床试验中，在输注Brineura之前，通常会先对患者进行抗组胺药的联合治疗，包括或不使用退热药或皮质类固醇。在上市后使用期间，Brineura输注期间或数小时内会发生过敏反应。肾上腺素1例。患者随后接受了Brineura输注，而没有过敏反应的复发。

由于有潜在的过敏反应，因此在给予Brineura时应易于获得适当的医疗支持。在输注期间和之后密切观察患者。如果发生严重的超敏反应或过敏反应，请立即中止输注并开始适当的治疗。告知患者/看护者过敏反应和过敏反应的体征和症状，并指示他们在出现体征和症状时立即就医。

超敏反应的处理应基于反应的严重程度，可能包括暂时中断输注和/或用抗组胺药，退热药和/或皮质类固醇治疗。考虑过敏反应后重新布氏沼藻的风险和益处。如果决定在发生过敏反应后重新服用Brineura，请确保在输注期间随时有经过适当培训的人员和设备进行紧急复苏（包括肾上腺素和其他紧急药物）。以发生过敏反应的初始输注速率的大约一半开始后续输注。

不良反应

下面和标签中其他地方描述了以下不良反应：

• 脑膜炎和其他与脑室内进入装置相关的感染[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

• 脑室内进入装置相关的并发症[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

• 心血管不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

• 过敏反应，包括过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在一项临床研究中，至少接受了一剂Brineura延长了161周的临床研究，评估了24例CLN2疾病患者的Brineura安全性[见临床研究（ 14 ）] 。表1总结了在96周内用Brineura治疗的患者中最常见的不良反应。

表1：在第96周的Brineura单臂临床研究中，≥8％的有症状的CLN2疾病小儿患者报告了不良反应

1发热包括：发热和体温升高

2种心电图异常包括：非特异性复极异常，缺刻QRS，ST段抬高，双相T波异常，室上性心动过速，心动过缓，窦性心动过速和心室内传导延迟

3癫痫发作包括：失聪，全身性强直-阵挛，局灶性和无

4与设备有关的并发症包括与设备有关的感染，与输送系统有关的并发症（针头问题，设备泄漏，设备故障，设备难于使用等）和胞吞作用。

5超敏反应包括：免疫反应以及伴随过敏反应而观察到的体征和症状，包括发热，呕吐，多形性细胞增多或易怒[请参阅警告和注意事项（5.4）]

6与设备有关的感染包括：痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌

不良反应的描述

癫痫发作

据报告，在24名患者中有12名（50％）癫痫发作。报告的癫痫发作类型包括无力，全身性强直，阵发性和无发作。癫痫发作采用标准的抗惊厥疗法进行治疗，并未导致Brineura治疗中断。

设备相关并发症

在24名患者中，有12名（50％）观察到与器械相关的不良反应。与设备相关的不良反应包括感染，与输送系统相关的并发症和胞吞作用。 24名患者中有9名（38％）发生了不良反应，其中包括非植入式输送系统组件的并发症。 24位患者中有4位（16％）发生了与器械相关的不良反应，需要进行医疗干预，包括2位患者（8％）的与脑室内通路相关的CNS感染，以及1位患者（4％）各自的脑室内渗漏进入装置和细胞增多。通过增加CSF的胞吞作用和微生物培养以及对生物的识别，可以诊断出与设备相关的感染，而没有伴随脑膜炎的体征和症状。更换脑室内接入装置，用抗生素治疗感染。设备相关的并发症不导致Brineura停药[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]。

血肿

据报道有5名（21％）Brineura患者发生血肿不良反应，表现为血肿，手术后血肿，创伤性血肿和硬膜下血肿。血肿不需要治疗，也不会干扰Brineura输注。

过敏症

尽管预先用抗组胺药联合或不联合解热剂或皮质类固醇进行药物治疗，但在Brineura输注完成后或完成后24小时内，有24名患者中有11名（46％）发生了超敏反应[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。 。伴随超敏反应观察到的最常见的表现包括发热，呕吐，细胞增多或易怒，这与经典的免疫介导的超敏反应不一致。症状随着时间的推移或使用退烧药，抗组胺药和/或皮质类固醇的使用而缓解，没有患者停止使用Brineura治疗。

一名患者在Brineura输注后8小时经历了缺氧（通过脉搏血氧仪将氧饱和度降低至低于88％），然后在输注后15小时出现了低平均动脉压。给药，气道重新定位和生理盐水输注后症状消失。一名患者报告说，在开始Brineura手术45分钟后，伴随着低舒张压，血氧饱和度降低（按脉搏血氧仪计为90％）。氧疗后低氧消失。没有对低舒张压进行治疗，当患者继续接受Brineura输注而输注速率或剂量没有变化时，舒张压却恢复正常。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，在以下描述的研究中将针对神经脂酶的抗体的发生率与其他研究或针对其他产品的抗体的发生率进行比较可能会产生误导。

在Brineura治疗长达161周的患者中，血清和CSF中分别检出了针对神经脂酶的抗药物抗体（ADAs），分别为79％和33％。对经历了超敏反应不良反应的患者进行了药物特异性IgE测试，结果为阴性，其中包括三例报告为3级（严重）超敏反应不良反应的患者。在血清或CSF ADA滴度与超敏反应的发生率或严重性之间未发现关联。尚未评估药物特异性中和抗体（NAb）。

上市后经验

在批准使用Brineura的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

感染和侵染：细菌性脑膜炎[请参阅警告和注意事项（ 5. 1 ）]。

免疫系统疾病：以急性发热，呼吸窘迫（支气管痉挛，低氧血症，口腔周围发），心动过速，低血压，腹泻和皮疹为特征的过敏反应[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无有关孕妇使用Brineura的资料，以告知与药物相关的妊娠相关结局风险。尚未使用cerliponase alfa进行动物繁殖研究。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中神经脂酶α的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。哺乳期间缺乏临床数据无法明确确定哺乳期婴儿对布氏藻的风险。因此，应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Brineura的临床需求以及Brineura或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

Brineura的安全性和有效性已在3岁及3岁以上的小儿患者中确立。非随机分配可支持小儿Brineura减慢3岁及以上有症状的小儿晚期神经元类神经脂类脂褐变2型（CLN2）（也称为三肽基肽酶1（TPP1）缺乏症）的有症状小儿患者的运动功能丧失。单臂剂量递增临床研究，并与来自独立自然史队列的未治疗的CLN2疾病患者进行了比较[参见临床研究（ 14 ）] 。尚未确定3岁以下患者的安全性和有效性。

描述

Cerliponase alfa是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞系中产生的一种纯化的人类酶。活性物质是重组人三肽基肽酶-1（rhTPP1），一种溶酶体外肽酶。成熟酶的主要活性是从多种蛋白质底物中裂解N末端三肽。

脂肪酶α包含544个氨基酸，平均分子量为59 kDa。成熟的酶的长度为368个氨基酸。 rhTPP1上共有5个共有的N-糖基化位点，包含高甘露糖，磷酸化的高甘露糖和复杂的糖基化结构。

Brineura（cerliponase alfa）注射液和脑室内电解质注射液通过脑室内输注给药。该溶液是无菌的，无热原的，并且没有异物。 Brineura是透明至微乳白色，无色至浅黄色溶液。脑室内电解质是一种澄清至无色的溶液。

Brineura和脑室内电解质注射液包装在10 mL透明的1型单剂量玻璃小瓶中[请参阅如何提供/存储和处置（ 16 ）]。每瓶Brineura提供5 mL的溶液，其中含有150 mg cerliponase alfa。每个小瓶的脑室内电解质注射液提供5 mL溶液。 Brineura和脑室内电解质注射液均由以下赋形剂配制而成：二水合氯化钙（1.05 mg）；六水合氯化镁（0.8毫克）;氯化钾（1.1毫克）;氯化钠（43.85毫克）;磷酸氢二钠七水合物（0.55 mg）;一元磷酸一水合磷酸钠（0.4 mg）;和USP注射用水。对于Brineura，溶液的pH值在6.2至6.8之间，对于脑室内电解质注射，溶液的pH在6.0至7.0之间。

每个小瓶包含：钠：0.76 mEq，钾：0.015 mEq。

临床药理学

作用机理

CLN2疾病是由溶酶体酶三肽基肽酶-1（TPP1）缺乏引起的神经退行性疾病，该酶能分解CNS中的多肽。 TPP1没有已知的底物特异性。 TPP1活性不足会导致通常由该酶代谢的溶酶体贮藏材料在中枢神经系统（CNS）中积累，导致运动功能逐渐下降。

Cerliponase alfa（rhTTP1）是一种酶，被CNS中的靶细胞吸收，并通过阳离子独立的甘露糖6磷酸受体（CI-MPR，也称为M6P / IGF2受体）转移至溶酶体。 Cerliponase alfa在溶酶体中被激活，rhTPP1的激活蛋白水解形式从蛋白质的N末端切割三肽。

药代动力学

在患有CLN2疾病的患者中评估了cerononase alfa的药代动力学，这些患者每隔大约4.5小时分别接受30 mg（批准的推荐剂量的0.1倍），100 mg（批准的推荐剂量的0.3倍）和300 mg的脑室内输注周。

首次单剂给予Brineura后，Cerliponase alfa CSF的暴露在30 mg，100 mg和300 mg剂量之间的增加小于比例。每隔一周一次以300 mg的剂量给予Brineura时，脑脊液或血浆中的神经脂酶Al不会明显积聚。

Cerliponase alfa的药代动力学具有较高的受试者间和受试者内变异性。在第1天，第5周和第13周脑室内输注300 mg Brineura之后，对14例患者的CSF和血浆中的药代动力学参数进行了评估，并总结在表2中。

表2：每两周脑室内注入Brineura 300 mg后，Cerliponase Alfa的药代动力学参数（持续时间约4.5小时）

1 Tmax表示从开始〜4.5小时输液以来的时间。

由于血浆药代动力学数据不足，未估算2 V ss ，CL和t 1/2

脑室内注入300 mg Brineura（中位V ss = 245 mL）后，估计神经脂酶Alfa分布的CSF体积超过了典型的CSF体积（100 mL）。

Cerliponase alfa是一种蛋白质，预计会通过肽水解而降解。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

cerliponase alfa尚未进行致癌性，遗传毒性和生育力研究。基于作用机理，预计cerliponase alfa不会致癌。

临床研究

在一项无症状的单臂剂量递增临床研究中，通过对TPP1缺乏症证实的2型小儿神经元类神经脂类融合蛋白病（CLN2）的有症状小儿患者进行扩展，在超过96周的时间内对Brineura的疗效进行了评估。将Brineura治疗的患者与自然史队列中未治疗的患者进行比较。使用CLN2临床评估量表的运动领域评估疾病进展。分数从3（严重）到0（严重受损）不等，单位递减代表运动功能丧失（走路或爬行的能力）中的里程碑事件。由于无法在扩展的临床研究与自然史队列之间建立CLN2语言域等级的可比性，因此无法确定Brineura对语言域的功效。

Brineura单臂临床研究纳入了24例3至8岁的患者。 63％的患者为女性，37％为男性。 96％的患者为白种人，4％为亚洲人。 1名患者由于无法继续研究程序而在第1周后退出； 23名患者每隔一周接受Brineura 300 mg治疗48周，并在延长期内继续治疗。

在扩展临床研究中，评估了第48、72和96周时CLN2临床评估量表的运动领域下降的患者。下降的定义是在CLN2临床评估量表的运动领域中，有2个类别的不可逆转（持续）下降或0的非逆向得分。如果在筛查时记录的运动加语言CLN2得分小于6，则评估患者对Brineura治疗的反应。分析排除了两名患者的运动加语言CLN2综合得分为6分。他们在整个研究期间一直保持该分数。分析认为提前终止的患者终止时有下降。来自自然历史队列的分析中使用的数据始于36个月或更大的年龄，并且首次记录了Motor plus Language CLN2得分小于6的情况。

将临床研究中22名接受扩展治疗的Brineura患者的运动得分与独立自然史队列的得分进行比较，该队列包括42名未接受临床研究纳入标准的未治疗患者。使用协变量进行逻辑建模的结果（筛查年龄，筛查运动评分，基因型：0个关键突变（是/否））表明，经Brineura治疗的患者在96周内没有下降的几率是自然史的13倍队列患者没有下降（赔率（95％CI）：13.1（1.2，146.9））。

描述性非随机比较

在未经调整的非随机比较中，在Brineura治疗的第96周进行了疗效评估的22例患者中，有21例（95％）没有下降，只有早期终止的患者被认为在以下方面运动能力下降： CLN2临床评估量表。自然历史队列的结果表明，运动功能逐渐下降。在自然史队列的42例患者中，有21例（50％）在96周内经历了CLN2临床评估量表的运动范畴中2项下降（持续）或2下降（但未逆转）。

根据非随机研究设计，使用针对年龄，初始运动评分和基因型进行调整的Cox比例危害模型，评估在运动领域中2个类别的逆转下降或0的非逆转得分的时间。与自然病史队列相比，该模型显示接受Brineura治疗的患者的运动功能下降较小（参见图7）。

图7.进行扩展的Brineura单臂临床研究中有症状的小儿患者和自然史队列中有症状的小儿患者至运动状态的2项下降或持续的零得分估计时间（基于Cox比例）协变量的风险模型调整）

阴影表示95％的置信区间。

对自然历史队列的随访始于36个月或更大的年龄，并且首次记录Motor＆Language CLN2得分小于6。

经Brineura治疗的人群是总人群（N = 24）减去两名基线运动加语言CLN2得分= 6的患者。

协变量：筛查年龄，筛查运动评分，基因型：0个关键突变（是/否）。在自然历史队列中，“筛查年龄”定义为首次记录Motor＆Language CLN2分数小于6且不早于36个月的年龄。自然历史队列的“筛查运动评分”定义为筛查年龄时的运动评分。

下降定义为CLN2临床评估量表的运动领域中未逆转（持续）的2类下降或未逆转得分为0。

运动域分数：仅匹配的患者

为了进一步评估疗效，将来自Brineura临床研究的22例基线运动和语言CLN2得分低于6的患者与自然史队列中的42例患者进行了匹配。根据以下协变量对患者进行匹配：3个月筛查时的基线年龄，基因型（0、1，或2个关键突变）和筛查时基线的运动域CLN2评分。

使用CLN2临床评分量表的Motor域，将下降定义为2个类别均未逆转或得分为0。在96周时，基于17对的匹配分析显示，对于Brineura-，Motor领域的下降较少自然史队列中未接受治疗的患者与未接受治疗的患者相比（见表3）。

表3：在第48、72和96周评估的Brineura单臂临床研究（包括扩展）和自然史队列中，伴有CLN2疾病但没有下降1的有症状小儿患者的比例

1下降定义为CLN2临床评估量表的运动领域中未逆转（持续）的2类下降或未逆转得分为0。

2准确的风险差异置信区间（Santner和Snell）

3根据McNemar的精确检验

在3个月内筛选时的基线年龄，基因型（0、1或2个关键突变）和基线运动域CLN2得分相匹配。

Brineura治疗的人群是基于全部人群减去两名基线运动加语言CLN2得分= 6的患者。

供应/存储和处理方式

Brineura以无菌，透明至微乳白色，无色至浅黄色的溶液供应，用于脑室内输注；脑室内电解质注射液以透明至无色的溶液供应，用于脑室内输注；两者均包含在包装2的包装1中。与Brineura一起使用的管理套件作为包装2的2单独提供（请参见剂量和给药方法（ 2.2 ）） 。

套餐1之2

每个Brineura（cerliponase alfa）注射瓶都有一个绿色的掀盖（塑料），每5 mL（30 mg / mL）含有150 mg cerliponase alfa。

每个脑室内电解质注射小瓶都有一个黄色的掀盖（塑料），并装有5 mL溶液。

包装2之2

与Brineura一起使用的管理工具包是单独提供的，包含以下一次性使用的无菌输液组件：

• 两个20毫升注射器
• 两个注射器针头（21 G，25.4毫米）
• 一条延长线
• 一台带有0.2微米在线过滤器的输液器
• 一口针（22 G，16毫米）

存储

Brineura（cerliponase alfa）注射液和脑室内电解质注射液：

将其垂直放置在原始纸箱中的冷冻柜中（-25°C至-15°C），以防光照。

用于Brineura的管理套件：

与Brineura分开存放在原始纸箱中。不要冻结。

患者咨询信息

• 脑室内进入装置相关的感染

向患者和护理人员建议与设备有关的感染（包括脑膜炎）的风险。使他们熟悉这些感染的体征和症状，并指示他们如果怀疑感染，应立即联系其医疗保健提供者[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

• 心血管不良反应

告知患者和护理人员，在输注Brineura期间和之后可能发生低血压和/或心动过缓。如果发生这些反应，应立即指示患者联系其医护人员[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。

• 过敏反应，包括过敏反应

告知患者和护理人员，可能会发生与Brineura治疗有关的超敏反应，包括以发烧，呼吸窘迫和皮疹为特征的过敏反应。告知患者和看护者过敏反应的体征和症状，并指示他们如果出现体征和症状应立即就医[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

由制造：
BioMarin制药公司
加利福尼亚州诺瓦托94949
美国许可证号1649
1-866-906-6100（电话）

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