• 恶性高钙血症

患有以下情况的患者禁用Reclast：

• 低钙血症[ 请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 肌酐清除率低于35 mL / min，以及那些因肾衰竭风险增加而导致急性肾功能不全的证据[ 见警告和注意事项（5.3） ]。
• 已知对唑来膦酸或Reclast的任何成分过敏。已经报道了包括荨麻疹，血管水肿和过敏反应/休克在内的超敏反应[ 见不良反应（6.2） ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

在研究1中评估了Reclast在治疗绝经后骨质疏松症中的安全性，这项大型，随机，双盲，安慰剂对照的跨国研究对7736名65至89岁的绝经后女性骨质疏松症进行了研究，通过骨矿物质密度或普遍存在椎体骨折。该试验的持续时间为三年，其中3862例接受Reclast的患者和3852例接受安慰剂的患者，以100 mg溶液的单次5 mg剂量，每年至少注入15分钟，共给药三剂。所有妇女每天接受1000至1500 mg的元素钙加400至1200国际单位的维生素D补充。

各组间全因死亡率的发生率相似：Reclast组为3.4％，安慰剂组为2.9％。 Reclast组严重不良事件的发生率为29.2％，安慰剂组为30.1％。 Reclast和安慰剂组因不良事件而退出研究的患者百分比分别为5.4％和4.8％。

研究2中评估了Reclast在最近（90天内）低创伤性髋部骨折的骨质疏松患者中的安全性，这项随机，双盲，安慰剂对照，多国终点驱动的研究涉及2127名男性和女性50至95岁； 1065例患者被随机分配至Reclast，1062例患者被随机分配至安慰剂。 Reclast至少在15分钟内以一次100 mg溶液中的5 mg剂量每年一次给药。研究持续进行，直到在研究人​​群中至少有211名患者确诊为临床骨折，平均对研究药物进行了大约2年的随访。维生素D水平不是常规测量方法，而是给患者服用维生素D的负荷剂量（口服或IM 50,000至125,000国际单位），并从1000至1500 mg元素钙加上800至1200国际单位维生素D补充剂开始服用研究药物输注前至少每天14天每天。

Reclast组的全因死亡率发生率为9.6％，安慰剂组的为13.3％。 Reclast组严重不良事件的发生率为38.3％，安慰剂组为41.3％。 Reclast和安慰剂组因不良事件退出研究的患者百分比分别为5.3％和4.7％。

下表2列出了至少2％的骨质疏松症患者发生不良反应，并且在任一骨质疏松症试验中，与安慰剂治疗的患者相比，接受Reclast治疗的患者发生率更高。

肾功能不全

静脉注射双膦酸盐（包括唑来膦酸）治疗与肾功能不全相关，表现为肾功能恶化（即血清肌酐水平升高），在极少数情况下，急性肾衰竭。在绝经后骨质疏松症的临床试验中，基线时肌酐清除率低于30 mL / min（基于实际体重），尿液试纸大于或等于2+蛋白或血清肌酐升高的患者大于0.5 mg / dL。筛选访问被排除在外。对于Reclast和安慰剂治疗组，在过去3年中，包括肌酐清除率介于30-60 mL / min的患者，肌酐清除率的变化（在给药前每年进行测量）以及肾衰竭和功能障碍的发生率均相当。总体而言，在10天内观察到密固治疗的患者的1.8％的给药的血清肌酸酐的瞬时增加，其与没有解决特定治疗安慰剂治疗的患者的0.8％[S ee值 警告和注意事项（5.3）]。

急性期反应

在研究1中，在进行Relast输注后出现了急性期反应的体征和症状，包括发烧（18％），肌痛（9％），流感样症状（8％），头痛（7％）和关节痛（7％）。这些症状大多数发生在服用Reclast后的前3天内，通常在发病后3天内即可缓解，但解决可能需要7-14天内。在研究2中，没有对乙酰氨基酚禁忌症的患者在静脉输注时获得了标准的口服剂量，并被要求在接下来的72小时内在家中再使用对乙酰氨基酚。在该试验中，Reclast与短暂急性期反应的体征和症状较少相关：发烧（7％）和关节痛（3％）。这些症状的发生率随随后的Reclast剂量而降低。

实验室发现

在研究1中，在绝经后骨质疏松症的妇女中，服用Reclast后约0.2％的患者血清钙水平明显下降（小于7.5 mg / dL）。没有观察到有症状的低钙血症病例。在研究2中，在接受维生素D预处理后，没有患者出现低于7.5 mg / dL的治疗性血清钙水平。

注射部位反应

在骨质疏松症试验中，据报道在使用Reclast后0％至0.7％的患者和在使用安慰剂后0％至0.5％的患者在输液部位出现局部反应，例如瘙痒，发红和/或疼痛。

颚骨坏死

在绝经后骨质疏松症研究（研究1）中，在开始治疗后的7736例患者中，有1例接受安慰剂治疗的患者和1例接受Reclast治疗的患者出现了与ONJ一致的症状。经过适当的处理解决这两种情况下[ 秒 EE 警告和注意事项（5.4）]。研究2的两个治疗组均未报告颌骨坏死的报道。

心房颤动

在绝经后骨质疏松试验研究1中，唑来膦酸治疗组的房颤严重不良事件判定为1.3％（3862名患者中的50名）发生，而安慰剂组为0.4％（3852名患者中的17名）。据报道，唑来膦酸治疗组所有房颤不良事件的总发生率在Reclast组为2.5％（3862名患者中的96名），而在安慰剂组为1.9％（3852名中75名）的患者。两个治疗组中超过90％的这些事件发生在输液后一个多月。在ECG子研究中，对559名患者在治疗前和治疗后9至11天进行了心电图测量。治疗组之间房颤发生率无差异，表明这些事件与急性输注无关。在研究2中，唑来膦酸治疗组发生的判定为房颤的严重不良事件发生在1.0％的患者中（1054名患者中的11名），而安慰剂组则为1.2％（1057名中的13名患者），这表明治疗组之间没有差异。

眼部不良事件

据报道，用双膦酸盐类药物（包括唑来膦酸）治疗的患者患有虹膜炎/葡萄膜炎/上皮炎/结膜炎。在骨质疏松症试验中，使用Reclast治疗的1名患者（少于0.1％）至9名（0.2％），使用安慰剂治疗的0名患者（0％）至1名（少于0.1％）发生了虹膜炎/葡萄膜炎/上皮炎。

预防绝经后妇女骨质疏松

在一项为期2年的随机，多中心，双盲，安慰剂对照研究中，对581位年龄大于或等于45岁的绝经后妇女进行了评估，评估了Reclast在绝经后骨质疏松妇女中的安全性。患者被随机分为三个治疗组之一：（1）在随机分组和第12个月给予补乳（n = 198）； （2）在第12个月随机给予安慰剂和安慰剂（n = 181）； （3）在第12个月随机分组的安慰剂（n = 202）。 Reclast至少在15分钟内以100 mg溶液中的5 mg单一剂量给药。所有妇女每天接受500至1200 mg元素钙加上400至800国际单位的维生素D补充。

给予以下各项的受试者的严重不良事件的发生率相似：（1）随机和第12个月服用Reclast（10.6％），（2）随机和第12个月服用安慰剂的Relast（9.4％），以及（3）随机服用安慰剂的受试者并且在第12个月（11.4％）。在两个Reclast组和安慰剂组中，由于不良事件而退出研究的患者百分比分别为7.1％，7.2％和3.0％。表2显示了至少2％的骨质疏松患者发生不良反应，在Reclast治疗的患者中发生的不良反应比安慰剂治疗的患者更为频繁。

眼部不良事件

据报道，用双膦酸盐类药物（包括唑来膦酸）治疗的患者患有虹膜炎/葡萄膜炎/上皮炎/结膜炎。在预防骨质疏松症的试验中，接受Reclast治疗的患者为4（1.1％），接受安慰剂治疗的患者为0（0％），患上了虹膜炎/葡萄膜炎。

急性期反应

在随机接受Reclast并在第12个月接受安慰剂的患者中，Reclast与急性期反应的体征和症状相关：肌痛（20.4％），发烧（19.3％），畏寒（18.2％），疼痛（13.8％），头痛（13.3％），疲劳（8.3％），关节痛（6.1％），四肢疼痛（3.9％），类流感的疾病（3.3％）和背痛（1.7％），它们在发生后的前3天内发生Reclast的剂量。这些症状多数为轻度至中度，并在事件发作后3天内缓解，但解决可能需要7-14天。

男性骨质疏松

在一项为期两年的随机，多中心，双盲，活动对照组研究中，对302名年龄在25至86岁之间的男性进行了评估，评估了Reclast在患有性腺功能减退继发的骨质疏松或骨质疏松症的男性中的安全性。一百三十三（153）例患者每年一次接受Reclast给药，每次5分钟，每次100 mg含5毫克，在15分钟内注入，总共两剂，并且148例患者暴露于市售的口服双膦酸盐每周一次（主动控制）长达两年。所有参与者每天接受1000毫克元素钙加800至1000国际单位的维生素D补充。

Reclast和积极对照组之间的全因死亡率（每组一个）和严重不良事件的发生率相似。在Reclast和活动对照组之间发生至少一种不良事件的患者百分比是可比的，除了在输注后3天内发生的Reclast组中给药后症状的发生率更高。 Reclast的总体安全性和耐受性与主动控制相似。

至少有2％的骨质疏松症患者发生不良反应，在接受Reclast治疗的患者中发生的频率比活跃对照组的患者高，并且（1）绝经后骨质疏松症治疗试验中未报告过，或者（2）在绝经后骨质疏松症治疗中未见过发生。表3列出了男性骨质疏松症的临床试验。因此，表3应与表1结合使用。

肾功能不全  

肌酐清除率给药和在24个月的长期的肾功能变化是在密固和活性对照组比较的现有每年测量[ 秒 EE警告和注意事项（5.3）]。

急性期反应

Reclast与急性期反应的体征和症状有关：肌痛（17.1％），发烧（15.7％），疲劳（12.4％），关节痛（11.1％），疼痛（10.5％），发冷（9.8％），头痛（9.8％），类流感疾病（8.5％），不适（5.2％）和背痛（3.3％），发生在服用Reclast后的前3天内。这些症状多数为轻度至中度，并在事件发作后3天内缓解，但解决可能需要7-14天。这些症状的发生率随随后的Reclast剂量而降低。

心房颤动

Reclast治疗组中所有房颤不良事件的发生率为3.3％（153个中的5个），而活动对照组为2.0％（148个中的3个）。然而，在Reclast治疗组中，没有患者被判定患有严重的心房颤动不良事件。

实验室发现

没有患者接受治疗时血清钙水平低于7.5 mg / dL。

注射部位反应

有4位患者（2.6％）接受Reclast治疗，而有2位患者（1.4％）接受局部部位反应的主动控制。

颚骨坏死

在该试验中，没有下颌骨坏死的情况[ s 警告和注意事项（5.4） ]。

糖皮质激素诱导的骨质疏松症

在一项随机，多中心，双盲，主动对照，分层研究中，对833名年龄在18至85岁以上的男性和女性进行了大于等于或大于0.5的治疗，评估了Reclast在男女中治疗和预防糖皮质激素引起的骨质疏松的安全性。等于7.5毫克/天的口服泼尼松（或同等剂量）。根据研究前皮质类固醇激素治疗的持续时间对患者进行分层：随机分组前少于或等于3个月（预防亚群），随机分组前大于3个月（治疗亚群）。

该试验的持续时间为一年，其中416名暴露于Reclast的患者在5分钟内以100毫升单次5 mg的剂量输注一次，而417名暴露于市售口服双膦酸盐的患者（主动对照）  一年。所有参与者每天接受1000毫克的元素钙加400至1000国际单位的维生素D补充。

治疗组之间全因死亡率的发生率相似：Reclast组为0.9％，活动对照组为0.7％。在Reclast治疗组和预防组之间，严重不良事件的发生率相似，分别为18.4％和18.1％，  积极对照组和预防组分别为19.8％和16.0％。 Reclast组因不良事件而退出研究的受试者百分比为2.2％，而活动对照组为1.4％。 Reclast和活动对照组之间的总体安全性和耐受性相似，只是在输注后3天内发生的Reclast组中给药后症状的发生率较高。 Reclast在糖皮质激素诱发的骨质疏松症中的总体安全性和耐受性概况与Reclast绝经后骨质疏松症临床试验中报道的不良事件相似。

在绝经后骨质疏松症治疗试验中未报告或在糖皮质激素诱导的骨质疏松症试验的治疗和预防中更频繁报告的至少2％的患者不良反应包括：腹痛（Reclast 7.5％;主动对照5.0 ％）和肌肉骨骼疼痛（Reclast 3.1％；有效对照组1.7％）。  其他肌肉骨骼事件包括背痛（Reclast 4.3％，主动控制6.2％），骨痛（Reclast 3.1％，主动控制2.2％）和四肢疼痛（Reclast 3.1％，主动控制1.2％）。  此外，与绝经后骨质疏松症试验相比，以下不良事件的发生频率更高：恶心（Reclast为9.6％；主动控制为8.4％）和消化不良（Reclast为5.5％；主动控制为4.3％）。

肾功能不全

Reclast和活动对照组在给药前和12个月研究结束时测得的肾功能相当[ s 警告和注意事项（5.3） ]。

急性期反应

Reclast与短暂急性期反应的体征和症状相关，类似于Reclast绝经后骨质疏松症临床试验中看到的症状和体征。

心房颤动  

与活性对照组无不良事件相比，Reclast组的房颤不良事件的发生率为0.7％（416的3）。所有受试者均具有心房颤动的既往病史，没有病例被判定为严重不良事件。在活动对照组中，一名患者出现房扑。

实验室发现

没有患者接受治疗时血清钙水平低于7.5 mg / dL。

注射部位反应  

输注部位没有局部反应。

颚骨坏死

在该试验中有钳口[S EE 警告和注意事项（5.4）]的骨坏死的病例。

佩吉特氏骨病

在Paget's疾病试验中，对349名年龄在30岁以上，患有中度到重度疾病且确诊有Paget骨病的男性和女性进行了两项为期6个月，双盲，比较性的多国跨国研究，其中177名患者接受了Reclast的治疗，而172名患者患者暴露于利塞膦酸盐。 Reclast至少在15分钟内以100毫升溶液的单次5毫克剂量给药。利塞膦酸的口服剂量为每日30 mg，持续2个月。

Reclast组严重不良事件的发生率为5.1％，而Rucedronate组为6.4％。对于Reclast和Rucedronate组，由于不良事件而退出研究的患者百分比分别为1.7％和1.2％。

在表4中按系统器官类别列出了在至少6％的研究期内接受Reclast（单次5 mg静脉内输注）或Rucedronate（30 mg口服日剂量，持续2个月）的Paget患者中发生的至少2％的不良反应。

实验室发现

在Paget病试验中，观察到早期，短暂的血清钙和磷酸盐水平下降。 Reclast给药后9-11天，约有21％的患者血清钙水平低于8.4 mg / dL。

肾功能不全

在佩吉特氏病的临床试验有以下单次5mg 15分钟的输注无肾恶化的情况下，[S EE警告和注意事项（5.3）]。

急性期反应

在Reclast治疗组中，有25％的患者报告了急性期反应的症状和体征（如流感样疾病，发热，肌痛，关节痛和骨痛），而在Rucedronate治疗组中则为8％。症状通常在Reclast给药后的前3天内发生。这些症状大多数在发病后4天内消失。

颚骨坏死

唑来膦酸曾报道颌骨坏死[ 见警告和注意事项（5.4） ]。

上市后经验

由于这些反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在批准使用Reclast的过程中，已经确认了以下不良反应：

急性期反应

发烧，头痛，流感样症状，恶心，呕吐，腹泻，关节痛和肌痛。症状可能很严重，并导致脱水。

急性肾功能衰竭

很少有需要住院和/或透析或具有致命后果的急性肾衰竭的报道。有以下报道的患者血清肌酐升高：1）潜在的肾脏疾病，2）发烧，败血症，胃肠道丢失或利尿剂治疗后继发的脱水，或3）其他风险因素，例如高龄或输注后伴有肾毒性药物期。血清肌酐的短暂升高可以用静脉输液纠正。

过敏反应

静脉注射唑来膦酸的过敏反应包括过敏反应/休克，荨麻疹，血管性水肿，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死和支气管狭窄。

哮喘发作

据报道哮喘恶化。

低钙血症

低钙血症已有报道。

低磷血症

低磷血症已有报道。

颚骨坏死

据报道颌骨坏死。

其他骨骼的骨坏死

其他骨骼（包括股骨，髋，膝，踝，腕和肱骨）的骨坏死病例已有报道；在使用Reclast治疗的人群中尚未确定因果关系。

眼部不良事件

据报道有以下事件：结膜炎，虹膜炎，虹膜睫状体炎，葡萄膜炎，巩膜炎，巩膜炎和眼眶炎症/水肿。

其他

有潜在危险因素的患者出现低血压的报道。

Reclast尚未进行体内药物相互作用研究。   体外和离体研究表明唑来膦酸对人血细胞成分的亲和力低。人血浆中唑来膦酸蛋白的体外平均结合率在200 ng / mL时为28％，在50 ng / mL时为53％。 体内研究表明唑来膦酸不被代谢，而是作为完整的药物排泄到尿液中。

氨基糖苷

建议将双膦酸酯（包括唑来膦酸）与氨基糖苷类药物一起服用时要小心，因为这些药物可能会长期具有降低血清钙水平的累加作用。唑来膦酸临床试验尚未报道这种作用。

循环利尿剂

当将Reclast与loop利尿剂联合使用时，也应谨慎，因为低钙血症的风险增加。

肾毒性药物

当Reclast与其他潜在的肾毒性药物（如非甾体类抗炎药）一起使用时，请注意。

肾脏主要排出的药物

在已有肾功能不全或其他危险因素的患者中，服用唑来膦酸后观察到肾脏损害[ 见警告和注意事项（5.3） ]。在肾功能不全的患者中，主要通过肾脏排泄的药物（例如地高辛）的暴露量可能会增加。考虑对有肾脏损害风险的患者监测血清肌酐，这些患者正在服用主要由肾脏排泄的伴随药物。