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Lorbrena

  • 肺癌
  • 非小细胞肺癌

如果您服用某些其他称为强效CYP3A诱导剂的药物，请勿服用Lorbrena。如果不确定，请向您的医疗保健提供者提供这些药物的清单。

告诉您的医生您目前所有的药物以及您开始或停止使用的任何药物。许多药物可以相互作用，有些药物不应一起使用。

Lorbrena是服用强CYP3A诱导剂的患者的禁忌症，因为它具有严重的肝毒性的潜力[见警告和注意事项（5.1） ] 。

标签上其他地方描述了以下不良反应：

  • 并用强CYP3A诱导剂引起严重肝毒性的风险[见警告和注意事项（5.1） ]
  • 中枢神经系统影响[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
  • 高脂血症[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
  • 房室传导阻滞[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
  • 间质性肺疾病/肺炎[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项中的数据反映了332名ALK阳性或ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者参加多队列，多国，非对照，剂量寻找和活性评估试验（研究B7461001），他以单剂量或分剂量每天10毫克至200毫克的剂量接受Lorbrena。

下述数据反映了在研究B7461001中，每天口服100mg Lorbrena的295名ALK阳性或ROS1阳性转移性NSCLC患者暴露于Lorbrena。 Lorbrena的中位暴露时间为12.5个月（1天至35个月），接受Lorbrena≥12个月的患者占52％。患者特征为中位年龄为53岁（19至85岁），年龄≥65岁（18％），女性（58％），白人（49％），亚洲人（37％）和东部合作肿瘤小组（ECOG） ）效果状态0或1（96％）。

最常见的不良反应（≥20％）为水肿，周围神经病变，认知障碍，呼吸困难，疲劳，体重增加，关节痛，情绪障碍和腹泻。最常见（≥20％）的实验室异常是高胆固醇血症，高甘油三酯血症，贫血，高血糖症，AST升高，白蛋白血症，ALT升高，脂肪酶升高和碱性磷酸酶升高。

295例患者中有32％发生严重不良反应。最常见的严重不良反应是肺炎（3.4％），呼吸困难（2.7％），发热（2％），精神状态改变（1.4％）和呼吸衰竭（1.4％）。致命不良反应发生在2.7％的患者中，包括肺炎（0.7％），心肌梗塞（0.7％），急性肺水肿（0.3％），栓塞（0.3％），周围动脉闭塞（0.3％）和呼吸窘迫（ 0.3％）。 8％的患者永久终止了Lorbrena的不良反应。

导致永久停药的最常见不良反应是呼吸衰竭（1.4％），呼吸困难（0.7％），心肌梗塞（0.7％），认知影响（0.7％）和情绪影响（0.7％）。大约48％的患者需要中断剂量。导致剂量中断的最常见不良反应是水肿（7％），高甘油三酯血症（6％），周围神经病变（5％），认知作用（4.4％），脂肪酶升高（3.7％），高胆固醇血症（3.4％），情绪影响（3.1％），呼吸困难（2.7％），肺炎（2.7％）和高血压（2.0％）。大约24％的患者需要减少至少1剂不良反应剂量。导致剂量减少的最常见不良反应是水肿（6％），周围神经病变（4.7％），认知作用（4.1％）和情绪影响（3.1％）。

表2和3分别总结了在研究B7461001中接受Lorbrena治疗的患者的常见不良反应和实验室异常。

表2在研究B7461001中，≥10％的患者发生不良反应*
不良反应 Lorbrena
（N = 295）
所有年级
（％） 		3年级或4年级
（％）
缩写：NCI CTCAE =美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准； SOC =系统器官类别。
*
不良反应使用NCI CTCAE 4.0版进行分级。
†
情绪影响（包括情绪障碍，影响不稳定，攻击性，躁动，焦虑，情绪低落，抑郁，欣快情绪，烦躁，躁狂，情绪改变，情绪波动，性格改变，压力，自杀意念）。
‡
周围神经病变（包括烧灼感，腕管综合症，感觉异常，下肢，步态障碍，感觉不足，肌肉无力，神经痛，周围神经病变，神经毒性，感觉异常，周围感觉神经病变，感觉障碍）。
§
认知影响（包括来自SOC神经系统疾病的事件：健忘症，认知障碍，痴呆，注意力障碍，记忆障碍，精神障碍；还包括来自SOC精神病的事件：注意缺陷/多动障碍，精神错乱、,妄，定向障碍，阅读障碍）。
言语影响（包括失语症，构音障碍，言语缓慢，言语障碍）
＃
睡眠影响（包括异常的梦，失眠，噩梦，睡眠障碍，睡眠中的谈话，梦游）
Þ
视力障碍（包括失明，复视，畏光，验光，视力模糊，视力下降，视力障碍，玻璃体漂浮物）。
ß
肌痛（包括肌肉骨骼疼痛，肌痛）。
一种
水肿（包括水肿，外周水肿，眼睑水肿，面部水肿，全身性水肿，局部性水肿，眶周水肿，周围肿胀，肿胀）。
è
疲劳（包括乏力，疲劳）。
ð
上呼吸道感染（包括真菌上呼吸道感染，上呼吸道感染，病毒性上呼吸道感染）。
ø
皮疹（包括痤疮性皮炎，斑丘疹，瘙痒性皮疹，皮疹）。
精神科
情绪影响† 23 1.7
神经系统
周围神经病变‡ 47 2.7
认知效果§ 27 2.0
头痛 18岁 0.7
头晕 16 0.7
语音效果¶ 12 0.3
睡眠效果＃ 10 0
呼吸道
呼吸困难 27 5.4
咳嗽 18岁 0
眼科
视力障碍Þ 15 0.3
胃肠道
腹泻 22 0.7
恶心 18岁 0.7
便秘 15 0
呕吐 12 1个
肌肉骨骼和结缔组织
关节痛 23 0.7
肌痛ß 17 0
背痛 13 0.7
四肢疼痛 13 0.3
一般
水肿à 57 3.1
疲劳è 26 0.3
体重增加 24 4.4
发热 12 0.7
传染病
上呼吸道感染ð 12 0
皮肤
皮疹ø 14 0.3

幻觉（7％）发生在1％到10％之间的其他临床上显着的不良反应。

表3在研究B7461001中，≥20％的患者发生的实验室值不断提高*
实验室异常 Lorbrena
所有年级
（％） 		3年级或4年级
（％）
缩写：ALT =丙氨酸转氨酶； AST =天冬氨酸转氨酶； NCI CTCAE =美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准。
N =至少对一项感兴趣参数进行了研究评估的患者人数。
*
使用NCI CTCAE 4.0版进行评分。
†
N ＝ 292。
‡
N ＝ 293。
§
N ＝ 291。
N ＝ 290。
＃
N ＝ 284。
化学
高胆固醇血症† 96 18岁
高甘油三酯血症† 90 18岁
高血糖‡ 52 5
AST增加† 37 2.1
低白蛋白血症§ 33 1.0
ALT升高† 28 2.1
脂肪酶增加¶ 24 10
碱性磷酸酶增加† 24 1.0
提高淀粉酶＃ 22 3.9
低磷血症† 21 4.8
高钾血症‡ 21 1.0
低镁血症† 21 0
血液学
贫血‡ 52 4.8
血小板减少‡ 23 0.3
淋巴细胞减少症† 22 3.4

其他药物对Lorbrena的影响

CYP3A诱导剂的作用

Lorbrena与强效CYP3A诱导剂的同时使用会降低lorlatinib的血浆浓度，这可能会降低Lorbrena的疗效。尚未研究将Lorbrena与中度CYP3A诱导剂同时使用对lorlatinib血浆浓度的影响。

接受Lorbrena并使用rifampin（一种强CYP3A诱导剂）的健康受试者发生严重肝毒性。在接受单次100毫克Lorbrena和每日多次利福平剂量的12名健康受试者中，83％的受试者ALT或AST升高3或4级，而ALT或AST的2级升高则发生8％。肝毒性的可能机制是通过Lorbrena和rifampin（两者都是PXR激动剂）激活孕烷X受体（PXR）。尚不知道同时使用Lorbrena和中度CYP3A诱导剂（也是PXR激动剂）引起的肝毒性风险。

服用强效CYP3A诱导剂的患者禁用Lorbrena。在启动Lorbrena之前中断强CYP3A诱导剂的3个血浆CYP3A诱导剂半衰期。

避免将Lorbrena与中度CYP3A诱导剂同时使用。如果不能避免同时使用中度CYP3A诱导剂，则按推荐的方法监测ALT，AST和胆红素[见剂量和给药方法（2.3） ， 警告和注意事项（5.1） ， 临床药理学（12.3） ] 。

强效CYP3A抑制剂的作用

与强效CYP3A抑制剂同时使用会增加lorlatinib的血浆浓度，这可能会增加Lorbrena不良反应的发生率和严重程度。避免将Lorbrena与强效CYP3A抑制剂同时使用。如果不能避免同时使用， 请按照推荐的剂量减少Lorbrena的剂量[参见剂量和用法（2.4） ， 临床药理学（12.3） ] 。

Lorbrena对其他药物的影响

CYP3A底物

Lorbrena的同时使用会降低CYP3A底物的浓度[见临床药理学（12.3） ] ，这可能会降低这些底物的功效。避免将Lorbrena与CYP3A底物同时使用，因为最小的浓度变化可能会导致严重的治疗失败。如果不可避免的同时使用，根据批准的产品标签增加CYP3A底物的剂量。