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星状

  • 皮肤癌
  • 黑色素瘤
  • 黑色素瘤，转移性

没有。

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

  • 新的原发性皮肤恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 出血[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
  • 心肌病[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
  • 严重的皮肤病反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
  • 浆液性视网膜病变和视网膜静脉阻塞[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
  • 肝毒性[参见警告和注意事项（5.6） ]
  • 横纹肌溶解[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
  • 严重的光敏性[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Cotellic的安全性在试验1中进行了评估，该试验是对先前未经治疗的BRAF V600突变阳性，无法切除或转移的黑色素瘤患者进行的一项随机（1：1），双盲，主动对照试验[参见临床研究（14） ] 。所有患者在第1至28天每天两次接受vemurafenib 960 mg，在每个28天治疗周期的第1至21天每天接受Cotellic 60 mg每天一次（n = 247）或安慰剂（n = 246），直到疾病进展或不可接受毒性。在Cotellic加上vemurafenib组中，有66％的患者暴露时间超过6个月，有24％的患者暴露时间超过1年。试验1排除了肝功能检查异常，6个月内有急性冠脉综合征病史，II级或更大的充血性心力衰竭（纽约心脏协会），活动性中枢神经系统病变或视网膜病理学证据的患者。临床研究总结了参与试验1的患者的人口统计学和基线肿瘤特征[参见临床研究（14） ]。

在试验1中，接受Cotellic的患者中有15％经历了不良反应，导致永久停用Cotellic。导致永久停药的最常见不良反应是肝脏实验室异常，定义为天冬氨酸转氨酶（AST）升高（2.4％），γ谷氨酰胺基转移酶（GGT）升高（1.6％）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（1.6％）;皮疹（1.6％）;发热（1.2％）;和视网膜脱离（2％）。在接受Cotellic治疗的247位患者中，不良反应导致剂量中断或降低了55％。引起Cotellic剂量中断或减少的最常见原因是皮疹（11％） ，腹泻（9％），脉络膜视网膜病变（7％），发热（6％），呕吐（6％），恶心（5％）和增加肌酸磷酸激酶（CPK）（4.9％）。 Cotellic最常见的不良反应（≥20％）是腹泻，光敏反应，恶心，发热和呕吐。

表3.在试验1中，接受Vemurafenib避孕的患者发生≥10％（所有等级）的药物不良反应的发生率，且发生率高于接受Vemurafenib的患者*
不良反应 Cotellic + Vemurafenib
（n = 247） 		安慰剂+ Vemurafenib
（n = 246）
所有年级†
（％） 		3-4年级
（％） 		所有年级
（％） 		3-4年级
（％）
*
与接受维拉非尼单药治疗的患者相比，接受Cotellic的维拉非尼患者的所有年级≥5％或≥3-4％发生率≥2％
†
NCI CTCAE，v4.0。
‡
包括口腔炎，口疮性口腔炎，口腔溃疡和粘膜炎症
§
包括日光性皮炎，晒伤，光敏反应
包括出血，直肠出血，黑便，痔疮出血，胃肠道出血，呕血，便血，牙龈出血，子宫出血，子宫出血，卵巢出血性囊肿，月经过多，月经过多，阴道出血，血下，出血，咯血，出血，鼻出血，挫伤，外伤性血肿，瘀斑，紫癜，指甲床出血，眼，眼，结膜和视网膜出血
＃
包括视力模糊，视敏度降低，视力障碍
Þ
包括视网膜脱离，视网膜色素上皮脱离，黄斑视网膜色素上皮脱离
胃肠疾病
腹泻 60 6 31 1个
恶心 41 1个 25 1个
呕吐 24 1个 13 1个
口腔炎‡ 14 1个 8 0
皮肤和皮下组织疾病
光敏反应§ 46 4 35 0
痤疮样皮炎 16 2 11 1个
一般性疾病和管理场所条件
发热 28 2 23 0
寒意 10 0 5 0
血管疾病
高血压 15 4 8 2
出血¶ 13 1个 7 <1
眼睛疾病
视力受损＃ 15 <1 4 0
脉络膜视网膜病 13 <1 <1 0
视网膜脱离Þ 12 2 <1 0

在接受Cotellic加vemurafenib的患者中，vemurafenib的不良反应发生率较低，其中包括脱发（15％），角化过度（11％）和红斑（10％）。

在试验1中，下列Cotellic不良反应（所有等级）的发生率均低于10％：

呼吸，胸和纵隔疾病：肺炎

表4.试验1中≥10％（所有等级）或≥2％（3-4级）的患者发生实验室异常的发生率*
实验室 Cotellic + Vemurafenib 安慰剂+ Vemurafenib
所有年级† 3-4年级† 所有年级† 3-4年级†
％ ％ ％ ％
AST-天冬氨酸转氨酶，ALT-丙氨酸转氨酶，GGT-γ-谷氨酰转移酶
*
所有百分比均基于具有基线结果和至少一项研究中实验室测试的患者人数。除另有说明外，共有233〜244位Cotellic患者和232〜243位维拉非尼患者可获得化验结果。
†
NCI CTCAE v4.0。
‡
增加肌酸磷酸激酶，Cotellic为213，维拉非尼为217。
§
淋巴细胞减少症，Cotellic为185，维拉非尼为181。
化学
肌酐升高 99.6 3.3 99.6 0.4
AST增加 73 8 44 2.1
ALT升高 68 11 55 5
碱性磷酸酶增加 71 7 56 3.3
增加肌酸磷酸激酶‡ 79 14 16 0.5
低磷血症 68 12 38 6
GGT增加 65岁 21 61 17
低钠血症 38 6 33 2.1
低白蛋白血症 42 0.8 20 0.4
低钾血症 25 4.5 17 3.3
高钾血症 26 2.9 15 0.4
低钙血症 24 0.4 10 1.7
血液学
贫血 69 2.5 57 3.3
淋巴细胞减少症§ 73 10 55 8
血小板减少症 18岁 0 10 0

强效或中效CYP3A抑制剂对Cobimetinib的影响

Cotellic与伊曲康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）的共同给药使Cobimetinib的全身暴露增加6.7倍。避免同时使用Cotellic和强或中度CYP3A抑制剂。如果正在服用Cotellic 60 mg的患者不可避免地同时短期（14天或更短）使用中度CYP3A抑制剂，包括某些抗生素（例如，红霉素，环丙沙星），请将Cotellic剂量减至20 mg。停用中度CYP3A抑制剂后，以先前剂量恢复Cotellic [参见剂量和给药方法（2.3）和临床药理学（12.3） ] 。对于正在服用减少剂量的Cotellic（每日40或20 mg）的患者，请使用强效或中度CYP3A抑制剂的替代药物[见剂量和给药方法（2.3）和临床药理学（12.3） ] 。

强或中度CYP3A诱导剂对Cobimetinib的影响

将Cotellic与强效CYP3A诱导剂共同给药可能会使cobimetinib的全身暴露降低80％以上并降低其疗效。避免同时使用Cotellic和强或中度CYP3A诱导剂，包括但不限于卡马西平，依非韦伦，苯妥英钠，利福平和圣约翰草[参见临床药理学（12.3） ] 。