• 皮肤癌
• 黑色素瘤
• 黑色素瘤，转移性

曲美替尼可单独使用或与另一种称为达布拉非尼（ Tafinlar ）的药物联合使用，以治疗具有“ BRAF”基因突变的人的某些类型的癌症。这些药物可用于治疗：

• 无法通过手术治疗或已扩散到身体其他部位的黑色素瘤（皮肤癌），或防止黑色素瘤在手术后复发的现象；

• 已扩散到身体其他部位的非小细胞肺癌 ；要么

• 已扩散且没有其他治疗选择的晚期或转移性甲状腺癌 。

曲美替尼也可用于本用药指南中未列出的目的。

将曲美替尼与达拉非尼一起使用可能会增加罹患某种类型的皮肤癌的风险。向您的医生询问您的特定风险。如果发现任何新的皮肤症状，请告诉医生。

可用时提供的辅料信息（有限，尤其是仿制药）；咨询特定的产品标签。

平板电脑，口服：

Mekinist：0.5 mg，2 mg

• 抗肿瘤剂，MEK抑制剂

曲美替尼可逆地和选择性地抑制有丝分裂原激活的细胞外激酶（MEK）1和2激活和激酶活性。 MEK是蛋白激酶B-raf（BRAF）的下游效应子； BRAF V600突变导致BRAF途径（包括MEK1和MEK2）的组成性激活。通过抑制MEK 1和2激酶活性，曲美替尼导致细胞增殖减少，细胞周期停滞和凋亡增加（Kim 2013）。曲美替尼和达拉非尼的组合可更大程度地抑制MAPK途径，从而导致BRAF V600黑色素瘤细胞死亡（Flaherty 2012a）。据报道，曲美替尼加达拉非尼可协同抑制BRAF V600E突变的肺癌细胞系中的细胞生长（Planchard 2016）。

吸收性

快速;高脂肪，高热量餐（约1000卡路里）降低

分配

214公升

代谢

单独或单加氧或与葡萄糖醛酸化结合时，主要是脱乙酰基化（通过水解酶）

排泄

粪便（> 80％）;尿液（<20％，未改变药物的<0.1％）

达到顶峰的时间

1.5小时；延迟食用高脂肪，高热量的食物（约1000卡路里）

半条命消除

〜4至5天

蛋白结合

血浆蛋白的〜97％

黑色素瘤：

完全切除后，对BRAF V600E或BRAF V600K突变（经批准的测试检测到）且淋巴结受累的患者进行黑色素瘤（与达布拉非尼联合）的辅助治疗。

具有BRAF V600E或BRAF V600K突变（经批准的测试检测）的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，可以单药治疗（对于未经BRAF抑制剂治疗的患者），或与达拉非尼联用。

非小细胞肺癌（转移性）：经批准的测试（与达布拉非尼联合使用）检测到的患有BRAF V600E突变的患者的转移性非小细胞肺癌的治疗。

甲状腺癌，间变性，局部晚期或转移性甲状腺癌：治疗BRAF V600E突变且局部区域治疗方案不理想的患者，局部或晚期转移性甲状腺变性癌（与达布拉非尼联合治疗）。

制造商的美国标签上没有列出禁忌症。

加拿大标签：对曲美替尼或制剂中的任何成分过敏。

注意：在开始治疗之前， 请确认BRAF V600突变状态（在肿瘤标本中）。

黑色素瘤，辅助治疗（带有BRAF V600E或BRAF V600K突变）：口服：每天2 mg一次（与dabrafenib联合使用）；在没有疾病进展或毒性不可接受的情况下持续≤1年（Long 2017）。

转移性或无法切除的黑色素瘤（带有BRAF V600E或BRAF V600K突变）：口服：每天2 mg（单药或与达拉非尼联合），持续直至疾病进展或不可接受的毒性。

非小细胞肺癌，转移性（BRAF V600E突变）：口服：每天2 mg（与达布拉非尼合用）；持续直至疾病进展或出现不可接受的毒性（Planchard 2016）。

甲状腺癌，间变性，局部晚期或转移性（具有BRAF V600E突变）：口服：每天2 mg一次（与dabrafenib联合使用）；继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性（Subbiah 2018）。

漏服：不要在下一次服药后的12小时内服药。

口服：饭前至少1小时或饭后2小时服用。每天在同一时间给药（曲美替尼剂量应间隔约24小时给药），无论是单药给药还是与达拉非尼联合给药（当与达拉非尼联合给药时，每天早晨或每天一次服用曲美替尼剂量）达拉非尼晚上服用）。

冷藏存储在2°C至8°C（36°F至46°F）下。分配在原瓶中；不要去除干燥剂。避免光照，避免潮湿。不要转移到药盒。

达拉非尼：曲美替尼可能会增强达拉非尼的不良/毒性作用。 监测治疗

单一疗法报告的不良反应：

> 10％：

心血管疾病：高血压（15％），心肌病（7％至11％）

皮肤科：皮肤毒性（87％，最常见的是痤疮性痤疮皮炎，掌-红斑，红斑，皮疹;严重程度：12％;严重毒性和需要住院的继发性皮肤感染：6％），皮疹（57％），痤疮爆发（19％），干皮（11％）

内分泌和代谢：低白蛋白血症（42％）

胃肠道：腹泻（43％），口腔炎（15％），腹痛（13％）

血液学和肿瘤学：贫血（38％），淋巴水肿（32％），出血（13％; 3/4级：<1％）

肝：血清天冬氨酸转氨酶升高（60％），血清丙氨酸转氨酶升高（39％），血清碱性磷酸酶升高（24％）

1％至10％：

心血管：左心室射血分数降低（5％，比基线低≥20％），心动过缓

中枢神经系统：头晕

皮肤病：甲沟炎（10％），瘙痒（10％），蜂窝织炎，毛囊炎，脓疱疹

胃肠道：消化不良，口干

神经肌肉和骨骼：横纹肌溶解

眼科：视力模糊，干眼症

呼吸：间质性肺疾病（≤2％），肺炎（≤2％）

<1％，售后和/或病例报告：视网膜脱离，视网膜静脉阻塞

双重疗法（曲美替尼加达拉非尼）报道的不良反应：

> 10％：

心血管疾病：高血压（25％至26％），周围水肿（21％至25％;包括水肿和淋巴水肿; 3/4级：≤1％），心电图QT间隔时间延长（4％QTcF增加> 60毫秒; < 1％QTcF延长到> 500毫秒）

中枢神经系统：疲劳（51％至59％），头痛（30％至39％），畏寒（23％至37％），头晕（11％至14％）

皮肤病学：皮肤毒性（55％;严重毒性：<1％），皮疹（28％至42％），皮肤干燥症（10％至31％）

内分泌和代谢：高血糖症（60％至71％），低钠血症（24％至57％），低蛋白血症（25％至53％），低磷血症（36％至42％），糖尿病恶化（27％）

胃肠道：恶心（34％至45％），呕吐（25％至33％），腹泻（30％至33％），食欲下降（29％），腹痛（18％至26％），便秘（13％ ）

血液和肿瘤科：中性粒细胞减少症（44％至50％; 3/4级：6％至8％），白细胞减少症（48％; 3/4级：8％），贫血（25％至46％; 3/4级：≤10％），淋巴细胞减少（26％至42％; 3/4级：5％至14％），出血（18％至23％; 3/4级：2％至3％;包括肝血肿，十二指肠溃疡性出血），血小板减少症（19％至21％; 3/4级：<1％），恶性肿瘤（1％）

肝：血清碱性磷酸酶增加（38％至64％），血清天冬氨酸转氨酶增加（57％至61％），血清丙氨酸转氨酶增加（32％至48％）

神经肌肉和骨骼：关节痛（25％至28％），肌痛（13％至20％）

肾脏：血清肌酐升高（21％）

呼吸道：咳嗽（20％至22％），呼吸困难（20％）

杂项：发烧（54％至63％），发热反应（并发脱水：2％，并发严重发冷/严寒：<1％，并发肾衰竭：<1％，并发晕厥：<1％）

1％至10％：

心血管疾病：心动过缓（<10％），心肌病（6％），射血分数降低（5％），静脉血栓栓塞（3％；深静脉血栓形成，肺栓塞），高血压

中枢神经系统：颅内出血（1％）

胃肠道：胃肠道出血（6％），胰腺炎

血液和肿瘤：基础细胞癌（3％），皮肤鳞状细胞癌（3％；包括角棘皮瘤）

神经肌肉和骨骼：横纹肌溶解症（<10％）

眼科：视力模糊（6％）

呼吸：肺炎（≤2％）

<1％，上市后和/或病例报告：恶性黑色素瘤

与不良反应有关的担忧：

•骨髓抑制：与达布拉非尼联合使用时，观察到中性粒细胞减少（包括3级和4级事件）。

•心脏事件：在临床试验中观察到心脏事件，如心力衰竭，左心室功能障碍或左心室射血分数（LVEF）降低（对于单药曲美替尼以及与达拉非尼联合使用时）。在治疗开始前，一个月，然后在治疗期间每2至3个月评估一次LVEF（通过超声心动图或MUGA扫描）。心脏功能障碍可能需要中断治疗，减少剂量或中止治疗；这些措施导致某些患者的心肌病得到解决。

•皮肤毒性：皮肤病毒性（例如皮疹，皮炎，痤疮样皮疹，掌-红斑感觉异常综合征和红斑）通常在接受曲美替尼治疗的患者中观察到（单药或与达拉非尼联合使用）；一些患者因严重毒性或继发皮肤感染而需要住院治疗。监测皮肤毒性和继发感染的体征/症状。可能需要中断治疗，降低剂量和/或终止治疗。

•发热反应：将曲美替尼与达拉非尼联合使用时，可能发生严重的发热反应和发烧（任何严重程度），并伴有低血压，严峻/寒冷，脱水或肾衰竭。对于≥104°F的发烧，不予曲美替尼治疗（如果与之结合使用，对于≥101.3°F的发烧，不予达拉非尼治疗）；对于严重的发热反应；或对于有严酷/寒冷，低血压，脱水或肾衰竭的任何发烧（评估感染；还监测严重发烧期间和之后的血清肌酐和其他肾功能的证据）；恢复治疗后可能需要预防性退烧药作为继发性预防（可以以相同或更低的剂量恢复曲美替尼）。如果发烧后三天内温度未回到基线，或与并发症相关的发热（例如，脱水，低血压），第二或以后的发热患者应给予至少5天的皮质类固醇激素（例如，泼尼松每天10 mg或同等剂量），持续至少5天，严重的寒战/严酷，没有主动感染的迹象）。

•胃肠道事件：单药治疗以及与达拉非尼同时给药时，已经报告了结肠炎和胃肠道穿孔，包括致命病例。密切监测结肠炎和胃肠道穿孔的发展。

•出血：曲美替尼单药或与达拉非尼合用时可能发生出血，包括关键区域/器官的症状性出血。主要出血事件（某些致命）包括颅内，蛛网膜下腔，腹膜后或胃肠道出血。可能需要中断治疗并减少剂量；对于所有4级出血事件以及任何因治疗中断而无法改善的3级事件，请永久停用曲美替尼（和达拉非尼）。

•肝毒性：曲美替尼已有报道肝功能检查升高，包括3级和4级事件。根据临床需要监测肝功能。

•高血糖：曲美替尼/达布拉非尼联合治疗可能会发生高血糖；可能需要开始胰岛素治疗或口服降糖药治疗（如果已经服用，则需要增加剂量）。在基线时以及在患有糖尿病或高血糖的患者中根据临床需要监测血糖。

•高血压：可能导致高血压；监测血压。

•恶性肿瘤：当曲美替尼与达拉非尼联合使用时，可能会发生新的原发性皮肤恶性肿瘤（与达拉非尼作为单药治疗相关）。黑色素瘤患者基底细胞癌（BCC）的发生率在联合治疗中约为3％，而单药达布拉非尼为6％。尽管很少见，但有些患者经历了一次以上的BCC发生。与单药达布拉非尼相比，黑色素瘤患者联合治疗的皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）（包括角棘皮瘤）的发生率较低。 NSCLC患者中也有cuSCC病例。接受曲美替尼的患者很少发生新的原发性黑色素瘤。皮肤病检查应在开始联合治疗之前进行，接受联合治疗时每2个月进行一次，并在停药后最长6个月进行一次。有非皮肤恶性肿瘤联合治疗的病例报告；监测非皮肤恶性肿瘤的体征/症状。对于新发的原发性皮肤和非皮肤恶性肿瘤，无需曲美替尼剂量调整；如果出现RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤，应永久停用达拉非尼。

•眼毒性：在临床试验中发现视网膜色素上皮脱离（RPED）和视网膜静脉阻塞（罕见）。分离可能是双侧的和多灶的，发生在视网膜的中央黄斑区域或视网膜的其他地方。视网膜静脉阻塞可能导致黄斑水肿，视觉功能下降，新生血管形成和青光眼。如果出现视力下降或其他视觉障碍，请及时（24小时内）转介患者进行眼科评估。治疗期间应定期进行眼科检查（包括视网膜评估），并伴有视力障碍。 RPEM的曲美替尼中断治疗；如果在3周内解决，可以恢复（以相同剂量或减少剂量服用）；减少剂量或如果在3周内仍未解决则中止治疗。如果视网膜静脉阻塞发展，则永久终止。曲美替尼与达布拉非尼合用时，已有眼葡萄膜炎和虹膜炎的报道，对症治疗可与眼用类固醇和散瞳滴眼剂一起治疗（在曲美替尼治疗中不需要改变）。

•肺毒性：在临床试验中观察到间质性肺疾病（ILD）和肺炎。监测新的或进行性的肺部症状（例如咳嗽，呼吸困难，缺氧，胸腔积液，浸润）；如果出现症状，不予治疗；永久中止诊断ILD或肺炎。

•静脉血栓栓塞：可能发生静脉血栓栓塞事件（某些致命）（与达布拉非尼联合使用时观察到）。 DVT和PE联合治疗的发生率增加。患者应立即就DVT或PE症状（呼吸急促，胸痛，手臂/腿肿胀）寻求医疗救助。对于简单的DVT或PE不使用曲美替尼；如果在3周内有所改善，可以以较低的剂量恢复；永久停用曲美替尼以危及生命。

并发药物治疗问题：

•达拉非尼的联合治疗：曲美替尼与达拉非尼合用时，也可能发生严重不良反应（促进肿瘤，溶血性贫血），单药达拉非尼会发生。有关更多信息，请参阅Dabrafenib专论。

其他警告/注意事项：

•适当使用：在开始治疗之前，请通过批准的测试确认BRAF V600K和BRAF V600E突变状态（在肿瘤标本中）。有关批准的用于检测BRAF V600突变的测试的信息，请访问http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics 。无法获得用于变性性甲状腺癌的BRAF V600E突变检测的批准测试。

BRAF V600K或V600E突变状态（治疗前）；在基线和定期进行肝功能检查；在开始治疗后1个月，然后以2-3个月的间隔评估左心室射血分数（LVEF）（通过超声心动图或MUGA扫描）；在治疗开始前（有生殖能力的女性）核实怀孕状况；在治疗期间和有视觉障碍时应定期进行眼科评估。监测肺部毒性的体征/症状（例如咳嗽呼吸困难，缺氧，胸腔积液或浸润）；监测皮肤毒性和继发性皮肤感染；血压;腹泻;出血，结肠炎和胃肠道穿孔的体征/症状。

对于接受达拉非尼联合治疗的患者：血糖（基线和定期存在糖尿病或高血糖的患者）；皮肤病学检查应在治疗开始前，接受联合治疗时每2个月进行一次，并且在治疗终止后最多6个月进行一次。监测皮肤和非皮肤恶性肿瘤以及葡萄膜炎/虹膜炎的体征/症状。

监控遵守情况。

根据其作用机理和动物繁殖研究的结果，子宫内暴露于曲美替尼可能会造成胎儿伤害。

在开始治疗之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。具有生殖潜力的女性应在曲美替尼治疗期间和最后一次曲美替尼给药后4个月内使用有效的避孕药具。男性（包括接受输精管切除术的男性），具有怀孕潜力的伴侣或具有生殖潜能的女性伴侣，应在曲美替尼治疗期间以及最后一次曲美替尼给药后≥4个月使用避孕套。

这种药是干什么用的？

•用于治疗皮肤癌。

•用于治疗肺癌。

•用于治疗甲状腺癌。

经常报告的这种药物的副作用

• 皮肤干燥

•换指甲

•口疮

•口腔刺激

• 食欲不振

•呕吐

该药物的其他副作用：如果您有以下任何迹象，请立即与您的医生交谈：

•身体一侧的血块如麻木或无力；手臂或腿部疼痛，发红，压痛，温暖或肿胀；手臂或腿的颜色变化；胸痛呼吸急促;快速的心跳;或咳血

•像呕吐的血液或看起来像咖啡渣的呕吐而流血；咳血；尿中有血；黑色，红色或柏油色的凳子；牙龈出血；阴道异常出血；无故或不断增大的瘀伤；或任何严重或持续的出血

•体液和电解质问题，例如情绪变化，精神错乱，肌肉疼痛或无力，异常心跳，严重头晕，昏倒，心跳加快，口渴，癫痫发作，体力和精​​力下降，食欲不振，无法排尿或尿液改变尿量，口干，眼睛干涩，恶心或呕吐

•肾脏问题，例如无法通过尿液，尿液中的血液，通过的尿液量变化或体重增加

•心脏病，例如新出现或更严重的咳嗽或呼吸急促，脚踝或腿部肿胀，心跳异常，24小时内体重增加超过5磅，头晕或昏倒

•痤疮

•严重的皮肤发红

•持久性皮疹

•手掌或脚底发红或发炎

•严重的肺部疾病，如肺部或呼吸问题，如呼吸困难，呼吸急促或新的或更严重的咳嗽

•力量和精力严重丧失

•寒意

•严重头晕

•传出

•剧烈头痛

•严重恶心

•严重腹泻

•剧烈腹痛

•严重的腹部绞痛

• 模糊的视野

•失明

•愿景改变

•看到光晕或明亮的色彩

•有明显反应的迹象，例如喘息；胸部紧迫感;发热;瘙痒咳嗽得厉害;皮肤呈蓝色；癫痫发作或面部，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

注意：这不是所有副作用的完整列表。如有疑问，请咨询您的医生。

消费者信息使用和免责声明：此信息不应用于决定是否服用该药物或任何其他药物。只有医疗保健提供者才具有知识和培训，可以决定哪种药物适合特定患者。该信息不支持任何安全，有效或经批准可用于治疗任何患者或健康状况的药物。这只是有关此药的一般信息的简短摘要。它不包括有关可能适用于该药物的用途，说明，警告，预防措施，相互作用，不良作用或风险的所有信息。此信息不是特定的医疗建议，并且不会替代您从医疗保健提供者处获得的信息。您必须与医疗保健提供者联系，以获取有关使用该药物的风险和益处的完整信息。