二甲双胍和西他列汀说明书-出境医

西他列汀抑制二肽基肽酶IV（DPP-IV）酶，从而导致活性肠降血糖素水平延长。肠抑素激素[例如，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）]通过增加胰岛素合成和从胰岛β细胞释放并减少胰岛α细胞的胰高血糖素分泌来调节葡萄糖稳态。胰高血糖素分泌减少导致肝葡萄糖生成减少。在正常的生理情况下，肠降血糖素激素全天由肠释放，并且随着进餐而升高。降钙素激素被DPP-IV酶快速灭活。

二甲双胍可降低肝脏葡萄糖的产生，减少肠道对葡萄糖的吸收，并改善胰岛素敏感性（增加外周葡萄糖的摄取和利用）。

糖尿病，2型：作为辅助饮食和运动来改善2型糖尿病成年人的血糖控制，当这两个西他列汀和二甲双胍治疗为宜

对西他列汀，二甲双胍或制剂中任何成分的超敏反应；严重肾功能不全（估计肾小球滤过率[eGFR] <30 mL / min / 1.73 m ² ）；急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒。

加拿大标签：其他禁忌症（美国标签中未列出）：肾功能未知；不稳定和/或1型糖尿病；酮症酸中毒史（有或没有昏迷）；乳酸性酸中毒病史，不论诱发因素如何；急性或慢性过量饮酒；严重肝病；与低氧血症有关的心血管衰竭和疾病状态（例如，心肺功能不全），通常与高乳酸血症有关；在压力条件下使用（例如，严重感染，创伤，手术）以及此后的恢复阶段；严重脱水或休克；哺乳;怀孕;在使用碘化造影剂前后

2型糖尿病：口服：初始剂量应基于西他列汀和二甲双胍的当前剂量；根据血糖反应逐渐滴定。每日总剂量应分2次平均分装（立即释放片）或每天一次（延长释放片）给药。最大剂量：西格列汀100毫克/二甲双胍2克每天。

已经服用二甲双胍的患者：初始药物：西他列汀100毫克/天加上当前的二甲双胍每日剂量。当前每天服用二甲双胍1.7 g（例如，每天两次850 mg）的患者可以每天服用西他列汀100 mg /二甲双胍2 g的初始剂量。

未服用二甲双胍的患者：初始剂量：西他列汀100 mg /二甲双胍1 g每天。

从立即释放到延长释放的转换：使用相同的每日总剂量（最高建议最大剂量）进行转换，但按照指示（每天两次）或延长（每天一次）产品的频率进行调整。

伴随治疗的剂量调整：接受伴随胰岛素和/或胰岛素促泌剂（例如磺酰脲类）的患者可能需要调整这些药物的剂量。

参考成人剂量。由于可能降低肾功能（监测），因此初始和维持剂量应保守。

口服：每天同一时间与餐点一起服用（对于缓释片，最好与晚餐一起服用）。吞咽缓释片剂整体；请勿分裂，挤压或咀嚼；请勿拆分或分割速释片。

储存在20°C至25°C（68°F至77°F）;允许在15°C至30°C（59°F至86°F）的范围内移动。

Abemaciclib：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

酒精（乙基）：可能会增强MetFORMIN的不利/毒性作用。具体地，醇可增强乳酸性酸中毒避免组合的风险

α-硫辛酸：可能会增强抗糖尿病药的降血糖作用。 监测治疗

雄激素：可能增强降血糖剂的降血糖作用。 例外：达那唑。 监测治疗

Bictegravir：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

碳酸酐酶抑制剂：可能会增强MetFORMIN的不良/毒性作用。具体而言，可能会增加发生乳酸性酸中毒的风险。 例外：溴苯甲酰胺；多佐胺。 监测治疗

头孢氨苄：可能会增加二甲双胍的血清浓度。 监测治疗

西咪替丁：可能会增加二甲双胍的血清浓度。管理：由于二甲双胍浓度和毒性（包括乳酸性酸中毒）可能增加，因此在接受二甲双胍的患者中考虑使用西咪替丁的替代药物。 考虑修改疗法

达氟哌啶：MetFORMIN可能会增加达氟哌啶的血清浓度。达氟哌啶可能增加二甲双胍的血清浓度。 监测治疗

地高辛：SITagliptin可能会增加地高辛的血清浓度。 监测治疗

直接作用抗病毒药（HCV）：可增强抗糖尿病药的降血糖作用。 监测治疗

多非利特：MetFORMIN可能会增加多非利特的血清浓度。 监测治疗

Dolutegravir：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。管理：考虑这种组合的风险和收益。如果联合使用，与dolutegravir一起使用时，将二甲双胍的每日剂量限制为1,000 mg。伴随使用期间监测二甲双胍作用/毒性（包括乳酸性酸中毒）增加。 考虑修改疗法

Erdafitinib：可能会增加P-糖蛋白/ ABCB1底物的血清浓度。 监测治疗

Erdafitinib：可能会增加OCT2底物的血清浓度。 监测治疗

格隆溴铵（全身性）：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

胍乙啶：可增强抗糖尿病药的降血糖作用。 监测治疗

高血糖相关药物：可能会降低抗糖尿病药物的治疗效果。 监测治疗

低血糖相关药物：降糖药可增强低血糖相关药物的降血糖作用。 监测治疗

胰岛素：二肽基肽酶-IV抑制剂可能会增强胰岛素的降血糖作用。处理：开始使用二肽基肽酶-IV抑制剂治疗时应考虑降低胰岛素剂量，并监测患者的低血糖情况。 考虑修改疗法

碘化造影剂：可增强MetFORMIN的不良/毒性作用。碘造影剂可能引起的肾功能不全可能导致二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。管理：管理建议各不相同。有关详细信息，请参阅完整的药物相互作用专论内容。 例外：泛影葡胺；泛影酸钠;硫磺化油。 考虑修改疗法

硫酸异佛康唑鎓：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

LamoTRIgine：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。管理：拉莫三嗪加拿大产品专论指出，不建议同时使用这些药物。 监测治疗

Lasmiditan：可能会增加P-糖蛋白/ ABCB1底物的血清浓度。 避免合并

Lumacaftor：可能会降低P-糖蛋白/ ABCB1底物的血清浓度。 Lumacaftor可能会增加P-糖蛋白/ ABCB1底物的血清浓度。 监测治疗

舞茸：可能增强降血糖剂的降血糖作用。 监测治疗

单胺氧化酶抑制剂：可能增强血糖降低剂的降血糖作用。 监测治疗

非甾体类抗炎药：可能会增强MetFORMIN的不良/毒性作用。 监测治疗

Ombitasvir，Paritaprevir和Ritonavir：可能会增强MetFORMIN的不良/毒性作用。具体而言，可能会增加乳酸性酸中毒的风险。 监测治疗

Ombitasvir，Paritaprevir，Ritonavir和Dasabuvir：可能会增强MetFORMIN的不良/毒性作用。具体而言，可能会增加乳酸性酸中毒的风险。 监测治疗

恩丹西酮：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

Patiromer：可能会降低MetFORMIN的血清浓度。管理：在二聚体前至少3小时或之后3小时服用二甲双胍。 考虑修改疗法

培维索孟：可增强降血糖药的降血糖作用。 监测治疗

P-糖蛋白/ ABCB1诱导剂：可能降低P-糖蛋白/ ABCB1底物的血清浓度。 P-糖蛋白诱导剂还可进一步限制p-糖蛋白底物向特定细胞/组织/器官的分布，其中p-糖蛋白大量存在（例如，脑，T淋巴细胞，睾丸等）。 监测治疗

P-糖蛋白/ ABCB1抑制剂：可能会增加P-糖蛋白/ ABCB1底物的血清浓度。 P-糖蛋白抑制剂还可以增强p-糖蛋白底物向特定细胞/组织/器官的分布，其中p-糖蛋白大量存在（例如，大脑，T淋巴细胞，睾丸等）。 监测治疗

乙硫酰胺：可能增强降血糖药的降血糖作用。 监测治疗

喹诺酮类：可能增强降血糖药的降血糖作用。喹诺酮类药物可能会降低降血糖剂的治疗效果。具体而言，如果将一种药物用于治疗糖尿病，则使用喹诺酮可能会导致血糖控制下降。 监测治疗

雷诺嗪：可能会增加二甲双胍的血清浓度。管理：当与雷诺嗪1,000 mg每天两次一起使用时，将二甲双胍的最大剂量限制为每天1,700 mg。监测患者的二甲双胍毒性，包括乳酸性酸中毒，并仔细权衡此组合的风险和益处。 考虑修改疗法

利托德林：可能减弱抗糖尿病药的治疗作用。 监测治疗

水杨酸盐：可能增强降血糖剂的降血糖作用。 监测治疗

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂：可能增强血糖降低剂的降血糖作用。 监测治疗

磺脲类：二肽基肽酶-IV抑制剂可能会增强磺脲类的降血糖作用。处理：开始使用二肽基肽酶-IV抑制剂治疗时应考虑减少磺酰脲剂量，并监测患者的低血糖情况。 考虑修改疗法

Tafenoquine：可能会增加MATE1底物的血清浓度。管理：避免将MATE底物与tafenoquine一起使用，如果无法避免将其结合使用，请密切监测MATE底物的毒性证据，并根据该底物的标签考虑减少MATE底物的剂量。 考虑修改疗法

Tafenoquine：可能会增加OCT2底物的血清浓度。处理：避免将OCT2底物与塔夫喹喹一起使用，如果无法避免将其组合使用，请密切监视OCT2底物的毒性证据，并根据该底物的标签考虑减少OCT2底物的剂量。 考虑修改疗法

噻嗪类和噻嗪类利尿剂：可能会降低抗糖尿病药的治疗效果。 监测治疗

托吡酯：可能会增强MetFORMIN的不良/毒性作用。 监测治疗

甲氧苄啶：可能会增加甲氨蝶呤的血清浓度。 监测治疗

Trospium：MetFORMIN可能会降低Trospium的血清浓度。 监测治疗

Vandetanib：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

维拉帕米：可能减弱二甲双胍的治疗作用。 监测治疗

另请参阅个别代理商。

1％至10％：

中枢神经系统：头痛（6％）

胃肠道：腹泻（8％），恶心（5％），腹痛（3％），呕吐（2％）

呼吸道：上呼吸道感染（6％）

<1％，售后和/或病例报告：关节痛，背痛，便秘，超敏反应（包括过敏反应，血管性水肿，皮疹，荨麻疹，超敏性血管炎，剥脱性皮肤病[包括史蒂文斯-约翰逊综合征]），肝酶升高，乳酸酸中毒，肢体疼痛，肌痛，口腔粘膜溃疡，胰腺炎（包括出血性或坏死性），天疱疮，瘙痒，肾功能衰竭，肾功能不全，严重关节痛（FDA安全警报，2015年8月28日），口腔炎

与不良反应有关的担忧：

•关节痛：据报道，使用DPP-IV抑制剂可导致严重和致残性关节痛。发作可能在开始治疗后的一天至几年内发生，并可能因治疗中断而消失。如果恢复DPP-IV抑制剂治疗，一些患者可能会出现症状复发。

•大疱性类天疱疮：DPP-4抑制剂的使用与大疱性类天疱疮的发生有关；一般情况下，通过局部或全身免疫抑制疗法和DPP-4抑制剂疗法的停药可以解决这种情况。建议患者报告水泡或糜烂的发展。如果怀疑大疱性类天疱疮，应停止治疗，并考虑转诊给皮肤科医生。

•超敏反应：售后监测中已报告罕见的超敏反应（包括过敏反应，血管性水肿和/或严重的皮肤病反应，例如史蒂文斯-约翰逊综合征）。如果出现超敏反应的体征/症状，请停止使用。通常在治疗的前3个月内注意到事件，并且可能在初始剂量下发生。如果患者与其他DPP-IV抑制剂一起使用时曾发生血管水肿，请谨慎使用。

•乳酸性酸中毒： [美国盒装警告]： 上市后的二甲双胍相关性乳酸性酸中毒导致死亡，体温过低，低血压和耐药性心律失常。起病通常很轻微，并伴有非特异性症状（例如不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡，腹痛）；血乳酸水平升高（> 5 mmol / L）；阴离子间隙酸中毒（无酮尿或酮血症证据）；乳酸：丙酮酸比例增加;二甲双胍血浆水平通常> 5 mcg / mL。乳酸性酸中毒的危险因素包括肾功能不全，同时使用某些药物（例如碳酸酐酶抑制剂，如托吡酯），≥65岁，进行了影像学检查，对比，手术和其他程序，低氧状态（例如，急性心力衰竭），过量饮酒和肝功能不全。如果怀疑有酸中毒，请立即中止治疗；建议立即进行血液透析。任何接受二甲双胍且有酸中毒证据但无酮酸中毒证据的糖尿病患者均应怀疑乳酸性酸中毒。患有脱水，灌注不足，败血症或低氧血症的患者应停用二甲双胍。食物和液体摄入受限的患者暂时停止治疗。积累和乳酸性酸中毒的风险随着肾功能损害的程度而增加。

•胰腺炎：已报道使用急性胰腺炎（包括出血性和坏死性死亡）。监测胰腺炎的体征/症状；如果怀疑患有胰腺炎，请立即停止使用并开始适当的管理。有胰腺炎病史的患者慎用，因为尚不清楚该人群是否有更大的危险。

•肾脏影响：西他列汀有报道肾功能恶化，包括急性肾衰竭，有时需要透析。

•维生素B ₁₂浓度：长期服用二甲双胍与维生素B ₁₂缺乏症有关；通过长期治疗定期监测维生素B _12的血清浓度。在所有接受二甲双胍治疗的患者中，特别是患有周围神经病或贫血的患者，应考虑监测B ₁₂血清浓度（ADA 2019）。

与疾病有关的问题：

• 减肥手术：

–吸收改变：手术后将制剂的各个成分用作IR片剂或溶液。鉴于胃旁路和袖式胃切除术手术产生的解剖学和运输学变化，吸收可能会改变。 ER片可能在胃搭桥或袖胃切除术后效果降低，这是由于胃搭桥术直接绕过胃和小肠近端胃，或者通过袖套胃切除术更快地排空胃和近端小肠（Mechanick 2013； Melissas 2013）。后胃旁路术（空肠Roux-en-Y胃旁路[RYGB]），导致增加的吸收（AUC _{_0-∞}增加了21％）和生物利用度（增加50％）（2011 Padwal）IR片剂的给药。不管是否使用二甲双胍，胃旁路手术（RYGB）引起的体重减轻后乳酸水平都会下降。只要保持正常的肾功能，就不需要在胃旁路手术后常规降低二甲双胍的剂量（Deden 2018）。

–胰高血糖素样肽-1的暴露和治疗效果：密切监测胰腺炎的体征和症状；胃旁路和袖胃切除术可能会增加胰高血糖素样肽1的内源性分泌（Korner 2009; Peterli 2012）。一项单剂量，安慰剂对照的研究评估了西他列汀在患有持续性或复发性2型糖尿病的胃旁路患者中的短期治疗（4周），发现其耐受性良好，并提供了餐后血糖的少量但显着降低（ Shah 2018）。

•心血管疾病：二甲双胍可用于稳定的心力衰竭患者；避免在不稳定或住院的心力衰竭患者中使用（ADA 2019）。灌注不足引起乳酸性酸中毒的风险可能会增加。心力衰竭患者使用二甲双胍可能会降低死亡率并减少因心力衰竭而住院的人数（Crowley 2017; Eurich 2013）。在2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管预后试验中，使用其他DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭相关。在美国心脏协会的科学声明中，西他列汀和二甲双胍已被确定为可能加重潜在的心肌功能障碍（幅度：严重）的药物（AHA [Page 2016]）。但是，在一项针对2型糖尿病和已确定的心血管疾病（主要CAD历史，缺血性脑血管疾病或动脉粥样硬化性外周动脉疾病的病史）的患者的一项大型随机，双盲试验中，发生了主要的复合性心血管疾病（心血管死亡，非致命性心肌梗死，非致命性中风或因不稳定型心绞痛而住院）加西他列汀的疗效不逊于安慰剂。此外，两组的心力衰竭住院率没有差异（Green 2015； McGuire 2016）。 ADA建议在心力衰竭患者中考虑使用DPP-4抑制剂（沙格列汀除外）（ADA 2019）。

•肝功能不全：制造商建议一般避免由于乳酸酸中毒的潜在可能性而在肝功能不全患者中使用二甲双胍。但是，在患有肝功能不全（包括肝硬化）的糖尿病患者中继续使用二甲双胍可能会与精心挑选的患者的生存获益相关（Brackett 2010; Crowley 2017; Zhang 2014）。

•肾脏损害：二甲双胍和西他列汀基本上被肾脏排泄；在开始治疗前评估肾功能，此后定期使用eGFR评估肾功能。二甲双胍累积和乳酸性酸中毒的风险随肾功能不全的程度而增加。 eGFR <30 mL / min / 1.73 m ^2的患者禁止使用。评估eGFR 30至45 mL / min / 1.73 m ^2的患者使用二甲双胍的益处/风险；如果使用，建议降低剂量（ADA [Lipska 2011]； Inzucchi 2014； McCulloch 2017）。还需要降低西他列汀的剂量。使用可能影响肾功能（即影响肾小管分泌物）的伴随药物也可能影响二甲双胍的治疗。脱水和/或肾前性氮质血症的患者应停用二甲双胍。

•与压力有关的状态：如果患者承受压力（发烧，外伤，感染，手术），可能有必要中止二甲双胍并给予胰岛素。

并发药物治疗问题：

•药物-药物相互作用：可能存在潜在的显着相互作用，需要调整剂量或频率，附加监测和/或选择替代疗法。请查阅药物相互作用数据库以获取更多详细信息。

剂量形式的具体问题：

•缓释片剂：据报道粪便中未完全溶解的片剂；评估反复观察其粪便中片剂的患者血糖控制的适当性。

特殊人群：

•老年人：谨慎使用；二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着年龄的增长而增加。

其他警告/注意事项：

•适当使用：未指明可用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒患者。

•乙醇的使用：指导患者避免过量的急性或慢性乙醇使用；乙醇可能会增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。

•碘化造影剂：根据制造商的建议，对于eGFR为30至60 mL / min / 1.73 m ^2的患者，建议在碘化造影剂成像过程时或之前暂时停用二甲双胍。或有肝病，酒精中毒或心力衰竭的病史；或接受动脉内碘造影的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，则重新开始。另外，美国放射学会（ACR）指南建议，在无急性肾损伤（AKI）证据且eGFR≥30 mL / min / 1.73 m的患者中，在服用碘化造影剂之前或之后可使用二甲双胍² ; ACR指南建议患有已知AKI或严重慢性肾脏疾病（IV或V期[即eGFR <30 mL / min / 1.73 m ² ]）或正在接受动脉导管研究的患者暂时停用二甲双胍（ACR 2017）。

•患者教育：糖尿病自我管理教育对于最大化治疗效果至关重要。

•手术程序：应在手术当天停用二甲双胍（所有其他口服降糖药应在手术或手术当天上午停用）（ADA 2019）。仅在恢复正常摄入并确认肾功能正常后才恢复。

HbA _1c （在血糖控制稳定且达到治疗目标的患者中至少每年两次；未达到治疗目标或治疗改变的患者每季度至少两次[ADA 2019]），血糖，血液学参数（例如血红蛋白/血细胞比容，红色至少每年一次）肝功能，肾功能（eGFR）应在治疗开始之前进行，至少每年一次（在有发展为肾功能不全的患者中更频繁；如果eGFR 45至<60 mL / min / 1.73 m ² ，则应每3至6个月进行一次；如果eGFR 30至<45 mL / min / 1.73 m ² [Lipska 2011]，则每3个月一次；每2至3年补充维生素B ₁₂血清浓度；叶酸（如果怀疑有巨幼细胞性贫血）；胰腺炎和/或心力衰竭的体征/症状

二甲双胍穿过胎盘（ADA 2019）。查看个别代理商。

鼓励卫生专业人员通过与默克的怀孕登记处（1-800-986-8999）联系，报告任何产前服用西他列汀/二甲双胍组合的情况。

这种药是干什么用的？

•用于降低高血糖患者（糖尿病患者）的血糖。

经常报告的这种药物的副作用

•腹痛

•胃灼热

•咽炎

•恶心

•呕吐

•腹泻

•通过气体

•力量和精力的损失

•头痛

•普通感冒症状

•鼻塞

该药物的其他副作用：如果您有以下任何迹象，请立即与您的医生交谈：

•心脏问题，例如咳嗽或呼吸急促，或新的或更糟；脚踝或腿肿胀；心跳异常； 24小时内体重增加超过5磅；头晕或昏倒。

•肾脏问题，例如无法通过尿液，尿液中的血液，尿液通过量的变化或体重增加。

•乳酸性酸中毒，如呼吸急促，心跳加快，心跳异常，呕吐，疲劳，呼吸急促，体力和精力严重丧失，头晕，感到寒冷，或肌肉疼痛或抽筋。

•低血糖，如头晕，头痛，疲劳，感觉虚弱，发抖，心跳加快，精神错乱，饥饿或出汗。

•胰腺问题，例如胰腺炎；严重的腹痛，严重的背痛，严重的恶心，呕吐。

•史蒂文斯-约翰逊综合症/中毒性表皮坏死，如皮肤发红，肿胀，起泡或脱皮（有或没有发烧）；眼睛发红或发炎；口腔，喉咙，鼻子或眼睛有疮。

•皮肤水泡

•皮肤破裂

•严重的关节痛

•持续性关节痛

•平板电脑座便器

•有明显反应的迹象，例如喘息；胸部紧迫感;发热;瘙痒咳嗽得厉害;皮肤呈蓝色；癫痫发作或面部，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

注意：这不是所有副作用的完整列表。如有疑问，请咨询您的医生。

消费者信息使用和免责声明：此信息不应用于决定是否服用该药物或任何其他药物。只有医疗保健提供者才具有知识和培训，可以决定哪种药物适合特定患者。该信息不支持任何安全，有效或经批准可用于治疗任何患者或健康状况的药物。这只是有关此药的一般信息的简短摘要。它不包括有关可能适用于该药物的用途，说明，警告，预防措施，相互作用，不良作用或风险的所有信息。此信息不是特定的医疗建议，并且不会替代您从医疗保健提供者处获得的信息。您必须与医疗保健提供者联系，以获取有关使用该药物的风险和益处的完整信息。

4006 776 356

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二甲双胍和西他列汀

美国日本医生

Suzanne Reitz MD

Gregory Aaen MD

Sayed Aamir MD

Brian Aalbers DO

Chad Aarons MD

落雅美

檜垣實男爱媛大学内科研究生院教授（心血管，呼吸及肾脏高血压）

柘植俊直

柘植俊直

河野雄平帝京大学医学技术系教授

临床试验

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柘植俊直

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