格列 美脲和吡格列酮是两种口服糖尿病药物的组合,可帮助控制血糖水平。
格列美脲和吡格列酮是结合饮食和运动的组合药物,以改善成人2 型糖尿病的血糖控制。格列美脲和吡格列酮不能用于治疗1型糖尿病 。
格列美脲和吡格列酮也可用于本用药指南中未列出的目的。
如果您患有严重或无法控制的心力衰竭 ,活动性膀胱癌或糖尿病性酮症酸中毒 (请致电医生进行治疗),则不应使用这种药物。
该药可引起或加重充血性心力衰竭。如果呼吸急促(即使轻度劳累),肿胀或体重迅速增加,请立即致电医生。
可用时提供的辅料信息(有限,尤其是仿制药);咨询特定的产品标签。
片剂:30/2:吡格列酮30毫克和格列美脲2毫克; 30/4:吡格列酮30毫克和格列美脲4毫克
二重奏:
30毫克/ 2毫克:吡格列酮30毫克和格列美脲2毫克
30毫克/ 4毫克:吡格列酮30毫克和格列美脲4毫克
吡格列酮:一种噻唑烷二酮,可通过改善靶细胞对胰岛素的反应来降低血糖,而不增加胰腺胰岛素的分泌。它具有一种作用机制,该作用机制取决于胰岛素的存在来发挥作用。
格列美脲:一种磺酰脲类,可刺激胰岛β细胞释放胰岛素;减少肝脏的葡萄糖输出;外周靶位点胰岛素敏感性增加。
糖尿病,类型2:已接受噻唑烷二酮和磺脲类药物治疗或对两种药物单独控制不足的成年患者,饮食和运动辅助治疗2型糖尿病(非胰岛素依赖性,NIDDM)
对格列美脲,吡格列酮或制剂中的任何成分过敏;对磺酰胺衍生物的过敏反应史; NYHA III / IV级心力衰竭(治疗开始)。
注意:尽管FDA批准的产品标签规定该药物与其他含磺酰胺类药物禁忌使用,但该声明的科学依据受到了挑战。有关更多详细信息,请参见“警告/注意事项”。
噻唑烷二酮类过敏性交叉反应的文献有限。但是,由于化学结构和/或药理作用相似,因此不能确定排除交叉敏感性的可能性。
2型糖尿病,口服:初始剂量应基于吡格列酮和/或磺脲类药物的当前剂量。
单独使用格列美脲治疗不足的患者:初始剂量:吡格列酮30 mg /格列美脲2 mg或吡格列酮30 mg /格列美脲4 mg每天一次
单独使用吡格列酮不能充分控制患者:初始剂量:吡格列酮30 mg /格列美脲2 mg每天一次
当前接受磺酰脲单药治疗(格列美脲除外)或从吡格列酮加磺脲类药物(格列美脲除外)联合治疗的患者:初始药物:吡格列酮30 mg /格列美脲2 mg,每天一次。当将患者从具有更长半衰期的其他磺脲类药物(例如氯丙酰胺)转变为格列美脲时,由于重叠的降血糖作用,应仔细观察患者1至2周。
收缩功能不全的患者(例如,NYHA I级和II级):仅在患者安全滴定吡格列酮30 mg后才开始。初始剂量:吡格列酮30 mg /格列美脲2 mg,每天一次。
剂量调整:每天可根据疗效和耐受性增加剂量至吡格列酮最大剂量45 mg /格列美脲8 mg。收缩功能障碍患者的剂量调整应谨慎进行,并应监测患者的心力衰竭症状。
联合疗法调整低血糖的剂量:
使用胰岛素促分泌剂:降低胰岛素促分泌剂剂量。
使用胰岛素:将胰岛素剂量减少10%至25%
谨慎地开始和调整剂量;仔细观察低血糖症。参考成人剂量。
口服:每天一次,每天第一顿主餐。为避免低血糖,未口服的患者可能需要保持剂量。
存放在15°C至30°C(59°F至86°F)下。防止潮湿。
醋酸阿比特龙:可能会增加CYP2C8底物的血清浓度(有抑制剂的高风险)。 监测治疗
Ajmaline:磺胺类药物可能会增强Ajmaline的不良/毒性作用。具体而言,胆汁淤积的风险可能会增加。 监测治疗
酒精(乙基):磺酰脲类可能会增强酒精(乙基)的不利/毒性作用。可能会发生潮红反应。 监测治疗
Alpelisib:可能降低CYP2C9底物的血清浓度(诱导剂高风险)。 监测治疗
α-硫辛酸:可能会增强抗糖尿病药的降血糖作用。 监测治疗
氨基乙酰丙酸(全身性):光敏剂可增强氨基乙酰丙酸(全身性)的光敏效果。 避免合并
氨基乙酰丙酸(局部):光敏剂可增强氨基乙酰丙酸(局部)的光敏作用。 监测治疗
雄激素:可能增强降血糖剂的降血糖作用。 例外:达那唑。 监测治疗
抗糖尿病药:可能增强低血糖相关药物的降血糖作用。 监测治疗
β-阻滞剂:可能会增强磺脲类药物的降血糖作用。心脏选择性β受体阻滞剂(例如醋丁洛尔,阿替洛尔,美托洛尔和喷特洛尔)可能比非选择性β受体阻滞剂更安全。所有的β受体阻滞剂似乎都掩盖了心动过速,这是低血糖的最初症状。眼用β-受体阻滞剂的风险可能比全身性药物低。 例外:左旋布洛尔;甲氧普萘洛尔。 监测治疗
卡波西汀:磺酰脲类可能会增强卡波西汀的不良/毒性作用。具体而言,磺酰脲类可增强存在于含咔西汀的产品的液体制剂中的醇的不利影响。 监测治疗
氯霉素(全身性):可能会降低磺酰脲类的代谢。 监测治疗
西咪替丁:可能会增加磺脲类药物的血清浓度。 监测治疗
氯吡格雷:可能会增加吡格列酮的血清浓度。 监测治疗
Colesevelam:可能会降低格列美脲的血清浓度。管理:于格列卫仑之前至少4小时使用格列美脲。 考虑修改疗法
循环抗抑郁药:可能会增强磺脲类药物的降血糖作用。 监测治疗
CYP2C8抑制剂(中度):可能会降低CYP2C8底物的代谢(抑制剂的高风险)。 监测治疗
CYP2C8抑制剂(强):可能会增加吡格列酮的血清浓度。处理:当与任何强效CYP2C8抑制剂组合使用时,将吡格列酮的成人最大剂量限制为15 mg / day。 考虑修改疗法
CYP2C9抑制剂(中度):可能会降低CYP2C9底物的代谢(使用抑制剂的高风险)。 监测治疗
达拉非尼:可能会降低CYP2C8底物的血清浓度(诱导剂高风险)。管理:寻求CYP2C8底物的替代品。如果无法避免伴随治疗,请密切监测基质的临床效果(尤其是治疗效果)。 考虑修改疗法
达拉非尼(Dabrafenib):可能会降低CYP2C9底物的血清浓度(诱导剂高风险)。管理:寻求CYP2C9底物的替代品。如果无法避免伴随治疗,请密切监测基质的临床效果(尤其是治疗效果)。 考虑修改疗法
Deferasirox:可能会增加CYP2C8底物的血清浓度(具有抑制剂的高风险)。 监测治疗
右旋酮洛芬:可能会增强磺胺类药物的不良/毒性作用。 监测治疗
二肽基肽酶-IV抑制剂:可能增强磺酰脲类的降血糖作用。处理:开始使用二肽基肽酶-IV抑制剂治疗时应考虑减少磺酰脲剂量,并监测患者的低血糖情况。 考虑修改疗法
直接作用抗病毒药(HCV):可增强抗糖尿病药的降血糖作用。 监测治疗
Elexacaftor:可能会增加格列美脲的血清浓度。 监测治疗
Enzalutamide:可能降低CYP2C9底物的血清浓度(诱导剂高风险)。处理:应避免将恩杂鲁胺与具有较窄治疗指数的CYP2C9底物同时使用。应谨慎使用enzalutamide和任何其他CYP2C9底物并密切监测。 考虑修改疗法
纤维酸衍生物:可能会增强磺脲类药物的降血糖作用。 监测治疗
氟康唑:可能会增加磺脲类药物的血清浓度。管理:尽可能寻求替代方案。如果一起使用,如果开始氟康唑/剂量增加,应密切监测磺酰脲类药物的作用增加,或者如果停用氟康唑/剂量减少,则密切监测磺酰脲类药物的作用。 考虑修改疗法
吉非贝齐:可能会减少噻唑烷二酮的代谢。处理:将吡格列酮成人的最大剂量限制为15 mg / day,并考虑与吉非贝齐合用时降低罗格列酮的剂量。 考虑修改疗法
胰高血糖素样肽1激动剂:可增强磺脲类药物的降血糖作用。处理:与胰高血糖素样肽1激动剂联合使用时,应考虑减少磺酰脲类药物的剂量。 考虑修改疗法
胍乙啶:可增强抗糖尿病药的降血糖作用。 监测治疗
草药(降血糖特性):可能增强低血糖相关药物的降血糖作用。 监测治疗
高血糖相关药物:可能会降低抗糖尿病药物的治疗效果。 监测治疗
低血糖相关药物:可能会增强其他低血糖相关药物的降血糖作用。 监测治疗
低血糖相关药物:降糖药可增强低血糖相关药物的降血糖作用。 监测治疗
胰岛素:吡格列酮可能会增强胰岛素的不良/毒性作用。具体而言,使用这种组合可能会增加发生低血糖,体液,留和心力衰竭的风险。处理:如果将胰岛素与吡格列酮合用,应考虑减少剂量以降低低血糖的风险。监测患者的体液retention留和心力衰竭迹象/症状。 考虑修改疗法
Lumacaftor:可能会降低CYP2C9底物的血清浓度(高风险的抑制剂或诱导剂)。 Lumacaftor可能会增加CYP2C9底物的血清浓度(抑制剂或诱导剂的高风险)。 监测治疗
Lumacaftor:可能会增加CYP2C8底物的血清浓度(高风险的抑制剂或诱导剂)。 Lumacaftor可能会降低CYP2C8底物的血清浓度(抑制剂或诱导剂的高风险)。 监测治疗
舞茸:可能增强降血糖剂的降血糖作用。 监测治疗
美甲胺:磺酰胺可能会增强美甲胺的不良/毒性作用。 避免合并
甲氨蝶呤:可能增强磺脲类药物的降血糖作用。管理:可能需要调整磺脲类药物的剂量(包括可能的大幅度降低),以最大程度地降低并用甲氨蝶呤的低血糖风险。密切监视。 考虑修改疗法
咪康唑(口服):可能增强磺脲类药物的降血糖作用。咪康唑(口服)可能会增加磺脲类药物的血清浓度。 监测治疗
MiFEPRIStone:可能会增加CYP2C8底物的血清浓度(高风险与抑制剂)。管理:在米非司酮治疗后和治疗后的两周内,以推荐的最低剂量使用CYP2C8底物,并密切监测不良反应(包括肌病)。 考虑修改疗法
MiFEPRIStone:可能会增加CYP2C9底物的血清浓度(高风险与抑制剂)。管理:在米非司酮治疗后及治疗后的两周内,以推荐的最低剂量使用CYP2C9底物,并密切监测不良反应。 考虑修改疗法
米格列奈:可能增强磺脲类药物的不良/毒性作用。 避免合并
单胺氧化酶抑制剂:可能增强血糖降低剂的降血糖作用。 监测治疗
培维索孟:可增强降血糖药的降血糖作用。 监测治疗
Porfimer:光敏剂可以增强Porfimer的光敏效果。 监测治疗
普瑞巴林:可能会增强噻唑烷二酮的保液作用。 监测治疗
丙磺舒:可能降低磺脲类的蛋白质结合。丙磺舒可能会增加磺脲类药物的血清浓度。 监测治疗
乙硫酰胺:可能增强降血糖药的降血糖作用。 监测治疗
喹诺酮类:可能增强降血糖药的降血糖作用。喹诺酮类药物可能会降低降血糖剂的治疗效果。具体而言,如果将一种药物用于治疗糖尿病,则使用喹诺酮可能会导致血糖控制下降。 监测治疗
雷尼定:可能增加磺脲类药物的血清浓度。 监测治疗
RifAMPin:可能降低磺脲类药物的血清浓度。管理:尽可能寻求这些组合的替代方案。如果开始利福平/剂量增加,应密切监测磺酰脲类药物的治疗效果是否下降;如果中止利福平/剂量降低,则密切监测磺酰脲类药物的治疗效果。 考虑修改疗法
RifAMPin:可能会增加噻唑烷二酮的代谢。管理:考虑同时使用利福平和噻唑烷二酮抗糖尿病药的替代方法。监测接受这些组合的患者噻唑烷二酮衍生物的作用是否降低。 考虑修改疗法
利福喷汀:可能会降低CYP2C9底物的血清浓度(诱导剂高风险)。 监测治疗
利托德林:可能减弱抗糖尿病药的治疗作用。 监测治疗
水杨酸盐:可能增强降血糖剂的降血糖作用。 监测治疗
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂:可能增强血糖降低剂的降血糖作用。 监测治疗
钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂:可能增强磺酰脲类的降血糖作用。处理:开始使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗并监测患者的低血糖时,应考虑减少磺酰脲剂量。 考虑修改疗法
磺胺类抗生素:可能增强磺脲类药物的降血糖作用。 监测治疗
磺酰脲类:噻唑烷二酮可增强磺酰脲类的降血糖作用。处理:服用噻唑烷二酮类药物的患者应考虑调整磺脲类药物的剂量,并监测低血糖。 考虑修改疗法
噻嗪类和噻嗪类利尿剂:可能会降低抗糖尿病药的治疗效果。 监测治疗
噻唑烷二酮类:可能增强磺脲类药物的降血糖作用。处理:服用噻唑烷二酮类药物的患者应考虑调整磺脲类药物的剂量,并监测低血糖。 考虑修改疗法
托吡酯:可能会降低吡格列酮的血清浓度。 监测治疗
甲氧苄啶:可能会降低噻唑烷二酮的代谢。 监测治疗
韦替泊芬:光敏剂可以增强韦替泊芬的光敏效果。 监测治疗
维生素K拮抗剂(例如华法林):磺酰脲类可增强维生素K拮抗剂的抗凝作用。维生素K拮抗剂可能会增强磺脲类药物的降血糖作用。 监测治疗
伏立康唑:可能会增加磺脲类药物的血清浓度。 监测治疗
另请参阅个别代理商。
> 10%:
心血管:周围水肿(6%至12%)
内分泌和代谢:低血糖(13%至16%),体重增加(9%至13%)
呼吸道:上呼吸道感染(12%至15%)
1%至10%:
中枢神经系统:头痛(4%至7%)
胃肠道:腹泻(4%至6%),恶心(4%至5%)
泌尿生殖道:泌尿道感染(6%至7%)
血液和肿瘤:贫血(≤2%)
神经肌肉和骨骼:四肢疼痛(4%至5%)
<1%,上市后和/或病例报告:膀胱癌(FDA安全警报,2016年12月19日)
与不良反应有关的担忧:
•膀胱癌:关于暴露于吡格列酮的患者的膀胱癌风险,临床试验数据不一致。考虑到结果的不确定性,制造商建议避免在患有活动性膀胱癌的患者中使用,并在有膀胱癌病史的患者开始治疗之前考虑风险与获益之间的关系。
•心血管死亡率:与单独饮食或饮食加胰岛素治疗相比,口服降糖药可能与心血管死亡率增加有关。支持该关联的数据有限,并且包括一项大型前瞻性试验(UKPDS)在内的多项研究均未支持该关联。在患有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的患者中,首选其他药物(ADA 2019)。
•水肿:吡格列酮已有与剂量有关的水肿的报道,包括新发或现有水肿的加剧;水肿患者慎用。监测心力衰竭的体征/症状。
•骨折:吡格列酮治疗的女性中骨折的发生率增加。骨折多发生在下肢和上肢远端。在开始使用之前和使用过程中要考虑骨折的危险。
•心力衰竭/心脏影响: [美国盒装警告]:噻唑烷二酮,包括吡格列酮,可能会导致或加重心力衰竭;密切监测心力衰竭的体征和症状(例如体重迅速增加,呼吸困难,水肿),尤其是在开始或剂量增加后;如果出现心力衰竭,请进行相应治疗并考虑减少剂量或停药。不建议用于任何有症状的心力衰竭患者; NYHA III级或IV级心力衰竭的患者禁忌开始治疗。如果用于NYHA I级或II级(收缩期)心力衰竭患者,应以最低剂量开始并密切监测。
•血液学影响:吡格列酮可减少血红蛋白/血细胞比容;效果可能与血浆体积增加有关。
•肝效应:已报告使用吡格列酮会引起肝衰竭,包括死亡。治疗期间密切监测肝损伤的体征/症状;可能需要停止治疗。
•超敏反应:已经发生了格列美脲的超敏反应(例如,皮肤爆发,过敏反应,血管性水肿,史蒂文斯-约翰逊综合症)。如果发生超敏反应,请立即停止使用并采取替代治疗。
•低血糖:所有磺脲类药物均能产生严重的低血糖。当热量摄入不足,剧烈或长时间运动后,摄入乙醇或使用一种以上降糖药时,低血糖症更有可能发生。在老年患者,营养不良的患者以及肾或肝功能受损的患者中也更可能发生这种情况。谨慎使用。
•黄斑水肿:已报道使用噻唑烷二酮,包括吡格列酮;一些黄斑水肿患者出现视力模糊或视力下降,大多数在诊断时出现周围性水肿。如果在治疗过程中出现任何视觉症状,应由眼科医生会诊,并且所有糖尿病患者都应定期进行眼科检查。
•磺胺类(“磺胺类”)过敏:许多含有磺酰胺化学基团的药物的FDA批准产品标签包括对以前对磺酰胺类过敏反应的患者的广泛禁忌症。特定类别的成员(例如,两种抗生素磺酰胺)之间可能会发生交叉反应。然而,对于交叉反应的关注先前已经扩展到所有包含磺酰胺结构(SO 2 NH 2 )的化合物。对过敏机制的进一步了解表明,抗生素磺酰胺和非抗生素磺酰胺之间可能不会发生交叉反应,或者至少这种潜力非常低(Brackett 2004; Johnson 2005; Slatore 2004; Tornero 2004)。特别是,非抗生素磺胺类药物不太可能发生由于抗体产生(过敏反应)引起的交叉反应机制。 T细胞介导的(IV型)反应(例如,斑丘疹)的了解较少,并且根据当前的见识不可能完全排除这种潜力。在先前反应严重的情况下(Stevens-Johnson综合征/ TEN),一些临床医生选择避免接触这些疾病。
•体重增加:使用吡格列酮观察到与剂量有关的体重增加;机制未知,但可能与体液fluid留和脂肪堆积有关。
与疾病有关的问题:
• 减肥手术:
–吸收改变:鉴于胃旁路和袖式胃切除术手术造成的解剖学和运输学改变,吸收可能会改变(Mechanick 2013; Melissas 2013)。手术后使用IR制剂可最大程度地减少通过胃旁路术绕过胃和近端小肠的潜在影响,或通过袖式胃切除术更快地排空胃和近端小肠(Apovian 2015)。胃旁路术或袖胃切除术(但不是胃束带)后,ER制剂的释放和吸收模式可能会改变。与对照组相比,在接受甲苯磺丁酰胺的胃旁路手术队列中,T max明显较短(1.4±1.8 vs 5.1±1.7小时; P <0.001),而C max和AUC0- ∞不变(Tandra 2013)。
–低血糖:如果可能,使用抗糖尿病药而不可能引起低血糖;胃旁路手术,袖胃切除术和胃束带术后可能发生低血糖症(Mechanick 2013)。这些步骤后,胰岛素的分泌和敏感性可能会部分或完全恢复(最有效的方法是绕过胃,其次是袖带,最后是束带)(Korner 2009; Peterli 2012)。在胃搭桥和袖胃切除术后的头几天,第一阶段的胰岛素分泌和肝胰岛素敏感性已显示出明显改善。这些程序对周围胰岛素敏感性的恢复作用可能会在术后3至12个月的后期发生(Mingrone 2016)。
–体重增加:评估风险与获益之间的关系,并考虑在进行胃搭桥术,袖式胃切除术和胃绑扎术后进行替代治疗;体重可能会增加(Apovian,2015年)。
•6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)缺乏症:患有G6PD缺乏症的患者可能会增加磺酰脲类引起的溶血性贫血的风险;但是,在售后监测期间,也有无G6PD缺乏症的患者的病例。 G6PD缺乏症患者慎用,并考虑使用非磺酰脲替代品。
•肝功能不全:由于吡格列酮可能引起药物性肝损伤,所有患者均应在开始前进行血清肝功能检查(ALT,AST,碱性磷酸酶和总胆红素)。对于肝功能检查异常的患者,应谨慎开始治疗。在治疗过程中,如果出现肝损伤的体征/症状(例如疲劳,厌食,黄疸,尿色深,右上腹部不适),请中断吡格列酮治疗,立即进行肝检查并评估其他病因。如果未发现其他病因,并且血清ALT大于ULN的3倍,则不要恢复治疗。血清ALT> 3倍正常值上限(ULN)和血清总胆红素> 2倍正常值上限(ULN)的患者存在严重药物性肝损伤的风险。肝功能不全并接受格列美脲治疗的患者低血糖的风险可能会增加。
•肾功能损害:谨慎使用格列美脲;肾功能不全的患者更容易发生低血糖症。
•与压力有关的状态:如果患者承受压力(发烧,外伤,感染,手术),可能有必要停止治疗并给予胰岛素。
特殊人群:
•CYP2C9基因型:CYP2C9 * 3等位基因患者的格列美脲的全身暴露增加(Niemi 2002)。
并发药物治疗问题:
•药物-药物相互作用:可能存在潜在的显着相互作用,需要调整剂量或频率,附加监测和/或选择替代疗法。请查阅药物相互作用数据库以获取更多详细信息。
其他警告/注意事项:
•适当使用:不适用于糖尿病性酮症酸中毒(DKA)患者或 1型糖尿病(胰岛素依赖型IDDM)患者。
血红蛋白A 1c (血糖稳定且达到治疗目标的患者至少每年两次;未达到治疗目标或治疗改变的患者每季度至少两次)[ADA 2019]。
所有患者(有或没有肝病)开始之前的肝酶(ALT,AST,碱性磷酸酶和总胆红素);仅在患有肝病或疑似肝病的患者中继续进行治疗期间的常规定期监测。
心力衰竭的体征和症状;体重增加;膀胱癌的体征/症状(排尿困难,肉眼血尿,排尿困难,尿急);眼科检查。
请参阅各个专着。
•与患者讨论与治疗有关的药物的具体用法和副作用。 (HCAHPS:在此住院期间,您是否曾服用过以前从未服用过的药物?在给您任何新药之前,医院工作人员多久告诉您该药的用途?医院工作人员多久描述一次药物的副作用?一种您可以理解的方式?)
•患者可能会出现头痛,腹泻,恶心,肌肉疼痛,普通感冒症状,鼻窦炎,喉咙痛或体重增加。让患者立即向处方者报告心脏问题的征兆(咳嗽或呼吸急促,新的或更糟;脚踝或腿部肿胀;心跳异常; 24小时内体重增加超过5磅;头晕或昏倒),严重脑血管疾病的体征(一侧的力量大于另一侧的力量,说话或思维困难,平衡改变或视力改变),肝病的迹象(尿黑,乏力,食欲不振,恶心,腹痛) ,浅色的大便,呕吐或皮肤发黄),视力变化,排尿疼痛,尿中有血,大量尿液流失,骨痛,严重的体力和精力损失,严重的头晕,昏昏欲睡,胸痛,体征低血糖(头晕,头痛,疲劳,感觉虚弱,摇晃,心跳加快,精神错乱,饥饿感或出汗增加)或史蒂文斯-约翰逊综合症/中毒表皮坏死症(红色,肿胀,起泡或脱皮)[有或没有发烧];关于d或眼睛受刺激; (在嘴,喉,鼻子或眼睛上有疮)(HCAHPS)。
•向患者宣传明显的反应迹象(例如,喘息;胸闷;发烧;瘙痒;咳嗽严重;皮肤发蓝;癫痫发作;或面部,嘴唇,舌头或喉咙肿胀)。 注意:这不是所有副作用的完整列表。病人应咨询开处方的其他问题。
预期用途和免责声明:不应印刷并提供给患者。该信息旨在为医疗保健专业人员与患者讨论用药时提供简要的初始参考。在诊断,治疗和建议患者时,您最终必须依靠自己的判断力,经验和判断。