如果您患有严重的肾脏疾病或糖尿病性酮症酸中毒，请勿使用Kombiglyze XR（请致电医生进行治疗）。

您可能会发展乳酸性酸中毒 ，这是血液中乳酸的危险堆积。如果您有异常的肌肉疼痛，呼吸困难，胃痛， 头晕 ，感到寒冷或感到非常虚弱或疲倦，请致电医生或获得紧急医疗帮助。

Kombiglyze XR禁用于以下患者：

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严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ）。

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对盐酸二甲双胍过敏。

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急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。

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对Kombiglyze XR或沙格列汀发生严重超敏反应的历史，例如过敏反应，血管性水肿或剥脱性皮肤病[ 见 警告和注意事项（5.7 ）和不良反应（6.2） ] 。

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

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胰腺炎[ 请参阅警告和注意事项（5.2） ]

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心力衰竭[ 请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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低血糖症并用磺脲类药物或胰岛素[ 见警告和注意事项（5.6） ]

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过敏反应[ 请参阅警告和注意事项（5.7） ]

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严重和致残的关节痛[ 请参阅警告和注意事项（5.8） ]

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大疱性类天疱疮[ 见警告和注意事项（5.9） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

盐酸二甲双胍

在安慰剂对照的二甲双胍缓释单药试验中，据报道> 5％的二甲双胍治疗的患者出现腹泻和恶心/呕吐，并且比安慰剂治疗的患者更常见（腹泻的发生率分别为9.6％和2.6％，6.5％和1.5％ ％（恶心/呕吐）。腹泻导致接受二甲双胍缓释治疗的患者中有0.6％停用研究药物。

沙格列汀

表1中的数据来自5个安慰剂对照的临床试验[ 参见临床研究（14） ]。表格中显示的这些数据反映了882位患者接受沙格列汀的暴露，以及平均暴露时间为21周。这些患者的平均年龄为55岁，1.4％为75岁或以上，男性为48.4％。人口是白人的67.5％，黑人或非裔美国人的4.6％，亚洲人的17.4％，其他10.5％和9.8％的是西班牙裔或拉丁裔。基线时，该人群平均患有糖尿病5.2年，平均HbA1c为8.2％。这些患者中有91％的基线估计肾功能正常或轻度受损（eGFR≥60mL/ min / 1.73m 2 ）。

表1列出了与沙格列汀相关的常见不良反应（低血糖除外）。这些不良反应发生在沙格列汀上比发生在安慰剂上更常见，并且至少有5％的患者使用沙格列汀治疗。

在接受沙格列汀2.5 mg治疗的患者中，头痛（6.5％）是唯一发生不良反应的患者，发生率≥5％，并且比安慰剂治疗的患者更为常见。

在TZD试验的一项附加试验中，沙格列汀5 mg的外周水肿发生率高于安慰剂（分别为8.1％和4.3％）。沙格列汀2.5 mg周围性水肿的发生率为3.1％。周围水肿的任何不良反应均未导致研究药物停药。沙格列汀2.5 mg和沙格列汀5 mg相对于安慰剂的外周水肿发生率分别为3.6％和2％对3％（单药治疗），2.1％和2.1％对2.2％（二甲双胍联合治疗），2.4％和1.2％相比于格列本脲的2.2％的附加治疗。

沙格列汀（2.5 mg，5 mg和10 mg的合并分析）和安慰剂的骨折发生率分别为每100个患者-年1.0和0.6。沙格列汀10毫克剂量未获批准。接受沙格列汀治疗的患者骨折事件的发生率并没有随时间增加。因果关系尚未确定，非临床研究也未显示沙格列汀对骨骼的不利影响。

在临床程序中观察到血小板减少事件，与诊断为特发性血小板减少性紫癜相一致。该事件与沙格列汀的关系尚不清楚。

接受沙格列汀2.5 mg，沙格列汀5 mg和安慰剂治疗的受试者中，有2.2％，3.3％和1.8％的患者因不良反应而停止治疗。与过早终止治疗相关的最常见的不良反应（至少2名接受2.5mg沙格列汀治疗的受试者或至少2名接受5mg沙格列汀治疗的受试者）包括淋巴细胞减少症（分别为0.1％和0.5％对0％），皮疹（0.2％和0.3％对0.3％），血肌酐增加（0.3％和0％对0％）和血肌酸磷酸激酶增加（0.1％和0.2％对0％）。

与胰岛素同时使用的不良反应

在胰岛素试验的附加项目中[ 参见 临床研究（14.1） ]，沙格列汀和安慰剂之间的不良事件发生率（包括严重的不良事件和因不良事件引起的停药）相似，除了确诊的低血糖[ 参见不良反应（ 6.1） ]。

表2显示了在未接受治疗的患者中，≥5％的患者参加了另外一项联合接受沙格列汀和二甲双胍的24周主动对照试验的不良反应（无论研究者是否因果关系评估）。

在沙格列汀和二甲双胍速释联合治疗中，沙格列汀作为二甲双胍速释治疗的附加药物或初治患者中并用时，腹泻是唯一发生的胃肠道相关事件，发生率≥5两项研究中，任何治疗组的百分比。沙格列汀在二甲双胍速释试验中的附加剂量中，沙格列汀2.5 mg，5 mg和安慰剂组的腹泻发生率分别为9.9％，5.8％和11.2％。在未接受治疗的患者中联合使用沙格列汀和二甲双胍速释时，沙格列汀5 mg +二甲双胍速释组的腹泻发生率为6.9％，而安慰剂+二甲双胍速释组的腹泻发生率为7.3％。

在沙格列汀临床试验中，低血糖的不良反应是基于所有低血糖的报道。在某些患者中，不需要同时进行血糖测量或正常血糖测量。因此，不可能最终确定所有这些报告均反映了真正的低血糖症。

与安慰剂相比，沙格列汀2.5 mg和沙格列汀5 mg相对于单一疗法报道的低血糖发生率分别为4％和5.6％对4.1％。在二甲双胍速释试验的附加药物中，所报告的低血糖发生率：沙格列汀2.5 mg为7.8％，沙格列汀5 mg为5.8％，安慰剂为5％。当初治患者同时使用沙格列汀和二甲双胍速释时，沙格列汀5 mg +二甲双胍速释患者的报告低血糖发生率为3.4％，安慰剂+二甲双胍速释患者为4％。

在比较单独用二甲双胍控制不足的患者中，将沙格列汀5 mg与格列吡嗪联合治疗的积极对照试验中，报道的沙格列汀5 mg发生低血糖的发生率为3％（13位患者中的19事件），而报道的低血糖发生率为36.3％（750事件） 156例患者中有格列吡嗪。在沙格列汀治疗的患者和35例格列吡嗪治疗的患者中均未报告确诊的症状性低血糖（伴随指尖血糖≤50mg / dL）（p <0.0001）。

在胰岛素试验中加入沙格列汀的临床试验中，沙格列汀5 mg发生低血糖的总发生率为18.4％，安慰剂为19.9％。但是，沙格列汀5 mg（5.3％）的确诊症状性低血糖发生率（伴随指尖血糖≤50mg / dL）高于安慰剂（3.3％）。在使用胰岛素与二甲双胍联合使用的患者中，沙格列汀确诊为症状性低血糖的发生率为4.8％，而安慰剂为1.9％。

在二甲双胍和磺脲类药物试验中加入沙格列汀的试验中，沙格列汀5 mg的低血糖发生率总体为10.1％，安慰剂为6.3％。据报道，在接受沙格列汀治疗的患者中有1.6％的人确诊低血糖，而在安慰剂治疗的患者中均未见 [ 见 警告和注意事项（5.6） ]。

沙格列汀

直到第24周的5项研究汇总分析中，与过敏症相关的事件（例如荨麻疹和面部水肿）分别有1.5％，1.5％和0.4％的患者接受沙格列汀2.5 mg，沙格列汀5 mg和安慰剂治疗。 。在接受沙格列汀治疗的患者中，这些事件均无需住院或研究人员报告为威胁生命的。在该汇总分析中，一名因沙格列汀治疗的患者因全身性荨麻疹和面部浮肿而中断治疗。

在SAVOR试验中，在接受沙格列汀治疗的受试者中，有5.8％（483/8280）报告了与肾脏损害相关的不良反应，包括实验室变化（即，血清肌酐比基线增加一倍，血清肌酐> 6 mg / dL）。和5.1％（422/8212）接受安慰剂治疗的受试者。沙格列汀组与安慰剂组最常报告的不良反应分别包括肾功能不全（2.1％vs. 1.9％），急性肾衰竭（1.4％vs. 1.2％）和肾衰竭（0.8％vs. 0.9％）。 。从基线到治疗结束，沙格列汀治疗的患者的eGFR平均降低2.5 mL / min / 1.73m 2 ，而安慰剂治疗的患者的eGFR平均降低2.4 mL / min / 1.73m 2 。与随机分配给安慰剂的受试者（344/5073，6.8％）相比，随机分配给沙格列汀的受试者（421/5227，8.1％）的eGFR从> 50 mL / min / 1.73 m 2下移（即正常或轻度肾功能不全） ）至≤50mL / min / 1.73 m 2 （即中度或重度肾功能不全）。肾脏不良反应患者的比例随基线肾功能恶化和年龄增加而增加，而与治疗分配无关。

沙格列汀

迄今为止，在非盲注，对照的沙格列汀临床试验数据库中，用4959沙格列汀治疗的患者中有6例（0.12％）结核病报告（每1000病人年1.1例），相比之下2868年比较者中没有结核病报告治疗的患者。这六个案例中有两个已通过实验室测试确认。其余病例的信息有限或有结核的推测诊断。这六个案例中没有一个发生在美国或西欧。在加拿大发生的一例病例是来自印尼的一名患者，他最近去了印尼。沙格列汀治疗直至结核病报告的持续时间为144天至929天。四例患者的治疗后淋巴细胞计数始终在参考范围内。一名患者在开始沙格列汀治疗前曾有淋巴细胞减少症，在整个沙格列汀治疗期间均保持稳定。最后一名患者在报告结核病之前约四个月，其孤立淋巴细胞计数低于正常水平。没有自发使用沙格列汀相关的结核病报告。因果关系尚未确定，迄今为止，尚无太多病例可以确定结核病是否与沙格列汀的使用有关。

迄今为止，在接受沙格列汀治疗的患者中，经过约600天的沙格列汀治疗后，出现怀疑为食源性致命性沙门氏菌败血症的疑似病例，在未经盲目控制的临床试验数据库中，存在一例潜在的机会性感染。没有自发性报道与使用沙格列汀有关的机会性感染。

沙格列汀

在单独使用沙格列汀或与二甲双胍联合治疗的患者中，未观察到生命体征的临床有意义的变化。

绝对淋巴细胞计数

沙格列汀

沙格列汀可观察到绝对淋巴细胞计数的剂量相关平均下降。从基线平均绝对淋巴细胞计数约为2200个细胞/微升开始，在24周对五种安慰剂的合并分析中观察到，相对于安慰剂，沙格列汀5 mg和10 mg分别平均降低约100和120细胞/ microL。对照临床研究。与安慰剂和二甲双胍相比，初治患者中联合使用沙格列汀5 mg和二甲双胍的效果相似。相对于安慰剂，沙格列汀2.5 mg没有观察到差异。沙格列汀2.5 mg，5 mg，10 mg和安慰剂组的淋巴细胞计数≤750细胞/微升的患者比例分别为0.5％，1.5％，1.4％和0.4％。在大多数患者中，反复暴露于沙格列汀后未观察到复发，尽管一些患者因再挑战而复发减少，导致停用沙格列汀。淋巴细胞计数的减少与临床相关不良反应无关。沙格列汀10毫克剂量未获批准。

在SAVOR试验中，观察到沙格列汀相对于安慰剂平均减少约84个细胞/微升。沙格列汀和安慰剂组的淋巴细胞计数下降至≤750个细胞/微升的患者比例分别为1.6％（136/8280）和1.0％（78/8212）。

相对于安慰剂，这种淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当有临床指征时，例如在异常或长期感染的情况下，应测量淋巴细胞计数。沙格列汀对淋巴细胞异常（例如人免疫缺陷病毒）患者的淋巴细胞计数的影响尚不清楚。

维生素B 12浓度

盐酸二甲双胍

二甲双胍可能降低血清维生素B 12浓度。建议使用Kombiglyze XR的患者每年对血液学参数进行测量，任何明显的异常都应进行适当的调查和处理[见 警告和注意事项（5.4） ] 。

上市后经验

在批准后使用期间，还发现了其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

沙格列汀

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过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿和剥落性皮肤病

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胰腺炎

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严重和致残性关节痛

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大疱性天疱疮

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横纹肌溶解

盐酸二甲双胍

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胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤

CYP3A4 / 5酶的强抑制剂

酮康唑显着增加沙格列汀的暴露量。预计与其他强效CYP3A4 / 5抑制剂（例如，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，ritonavir，saquinavir和telithromycin）的沙格列汀血浆浓度也会出现类似的显着增加。当与强效CYP3A4 / 5抑制剂共同给药时，沙格列汀的剂量应限制为2.5 mg [ 参见剂量和用法（2.2）和临床药理学（12.3） ]。

碳酸酐酶抑制剂

托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂（例如zonisamide，acetazolamide或dichlorphenamide）通常会导致血清碳酸氢盐减少并引起非阴离子间隙，高氯性代谢性酸中毒。这些药物与Kombiglyze XR并用可能会增加乳酸性酸中毒的风险。

降低二甲双胍清除率的药物

伴随使用会干扰涉及肾脏消除二甲双胍的常见肾小管转运系统的药物（例如，有机阳离子转运蛋白2 [OCT2] /多种药物和毒素挤出[MATE]抑制剂，如雷诺嗪，vandetanib，dolutegravir和cimetidine）可能会增加二甲双胍的全身暴露，并可能增加乳酸性酸中毒的风险[ 参见临床药理学（12.3） ]。考虑同时使用的好处和风险。

醇

已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。警告患者在接受Kombiglyze XR时不要过量饮酒。

胰岛素促分泌素或胰岛素

在沙糖胺添加到磺脲类药物，胰岛素添加物，二甲双胍和磺酰脲类添加物试验中，与安慰剂相比，证实沙格列汀治疗的患者发生低血糖的报道更为普遍。当与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素一起使用时，可能需要更低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素以使低血糖症的风险最小化。

与其他药物一起使用

一些药物可能会导致高血糖，并可能导致血糖控制丧失。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺产品，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻滞剂和异烟肼。当将此类药物施用于接受Kombiglyze XR的患者时，应密切观察患者的血糖控制丧失。当从接受Kombiglyze XR的患者中撤出此类药物时，应密切观察患者的低血糖情况。