二甲双胍和吡格列酮说明书-出境医

患有无症状NYHA I级或II级心力衰竭（HF）的患者：吡格列酮15 mg /二甲双胍每天500 mg 或吡格列酮15 mg /二甲双胍850 mg每天一次。 注意：不推荐用于有症状心力衰竭且禁忌III或IV期心力衰竭的患者； ADA通常建议在HF时避免使用噻唑烷二酮（ADA 2019）。

二甲双胍单药治疗控制不充分：吡格列酮15 mg /二甲双胍500 mg每天两次或吡格列酮15 mg /二甲双胍850 mg每天一次或两次（取决于已服用的二甲双胍的剂量）。

吡格列酮单药治疗的控制不充分：吡格列酮15 mg /二甲双胍500每天两次或吡格列酮15 mg /二甲双胍850 mg每天一次。

剂量滴定：如有必要，可在仔细监测不良影响（例如体重增加，水肿，HF的体征/症状）的情况下逐步滴定。每日最大剂量：吡格列酮45毫克/二甲双胍2.55克；如果担心心衰恶化，应考虑将吡格列酮剂量限制为≤30 mg /天（AACE / ACE [Garber 2019]）。 注意：如果每日服用3次，则每日服用大于2 g的二甲双胍可能会更好。

扩展版平板电脑：

初始（包括无症状NYHA I级或II级HF的患者）：吡格列酮15至30 mg /二甲双胍1 g，每天一次。 注意：不推荐用于有症状心力衰竭且禁忌III或IV期心力衰竭的患者； ADA通常建议在HF时避免使用噻唑烷二酮（ADA 2019）。

二甲双胍或吡格列酮单药治疗控制不力：吡格列酮15 mg /二甲双胍1 g每天两次或吡格列酮30 mg /二甲双胍1 g每天一次。

剂量滴定：如有必要，逐步滴定并仔细监测不良反应（例如体重增加，水肿，HF的体征/症状）。每日最大剂量：吡格列酮45 mg /二甲双胍2 g；如果担心心衰恶化，应考虑将吡格列酮剂量限制为≤30 mg /天（AACE / ACE [Garber 2019]）。

联合疗法调整低血糖的剂量：

使用胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）：降低胰岛素促分泌剂的剂量。

使用胰岛素：将胰岛素剂量减少10％至25％。

使用强效CYP2C8抑制剂（例如吉非贝齐）的剂量调整：最大推荐剂量：吡格列酮15 mg和二甲双胍850 mg /天（立即释放）或吡格列酮15 mg /二甲双胍1 g /天（延长释放）。

立即释放或延长释放的片剂：请参考成人剂量。二甲双胍的初始和维持剂量应保守，因为可能降低肾功能（监测）。

口服：随餐服用。缓释片剂应完全吞服；不要压碎，分裂或咀嚼。

储存在25°C（77°F）；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）的范围内移动。防潮和防潮

Abemaciclib：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

醋酸阿比特龙：可能会增加CYP2C8底物的血清浓度（有抑制剂的高风险）。 监测治疗

酒精（乙基）：可能会增强MetFORMIN的不利/毒性作用。具体地，醇可增强乳酸性酸中毒避免组合的风险

α-硫辛酸：可能会增强抗糖尿病药的降血糖作用。 监测治疗

雄激素：可能增强降血糖剂的降血糖作用。 例外：达那唑。 监测治疗

Bictegravir：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

碳酸酐酶抑制剂：可能会增强MetFORMIN的不良/毒性作用。具体而言，可能会增加发生乳酸性酸中毒的风险。 例外：溴苯甲酰胺；多佐胺。 监测治疗

头孢氨苄：可能会增加二甲双胍的血清浓度。 监测治疗

西咪替丁：可能会增加二甲双胍的血清浓度。管理：由于二甲双胍浓度和毒性（包括乳酸性酸中毒）可能增加，因此在接受二甲双胍的患者中考虑使用西咪替丁的替代药物。 考虑修改疗法

氯吡格雷：可能会增加吡格列酮的血清浓度。 监测治疗

CYP2C8抑制剂（中度）：可能会降低CYP2C8底物的代谢（抑制剂的高风险）。 监测治疗

CYP2C8抑制剂（强）：可能会增加吡格列酮的血清浓度。处理：当与任何强效CYP2C8抑制剂组合使用时，将吡格列酮的成人最大剂量限制为15 mg / day。 考虑修改疗法

达拉非尼：可能会降低CYP2C8底物的血清浓度（诱导剂高风险）。管理：寻求CYP2C8底物的替代品。如果无法避免伴随治疗，请密切监测基质的临床效果（尤其是治疗效果）。 考虑修改疗法

达氟哌啶：MetFORMIN可能会增加达氟哌啶的血清浓度。达氟哌啶可能增加二甲双胍的血清浓度。 监测治疗

Deferasirox：可能会增加CYP2C8底物的血清浓度（具有抑制剂的高风险）。 监测治疗

直接作用抗病毒药（HCV）：可增强抗糖尿病药的降血糖作用。 监测治疗

多非利特：MetFORMIN可能会增加多非利特的血清浓度。 监测治疗

Dolutegravir：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。管理：考虑这种组合的风险和收益。如果联合使用，与dolutegravir一起使用时，将二甲双胍的每日剂量限制为1,000 mg。伴随使用期间监测二甲双胍作用/毒性（包括乳酸性酸中毒）增加。 考虑修改疗法

Erdafitinib：可能会增加OCT2底物的血清浓度。 监测治疗

吉非贝齐：可能会减少噻唑烷二酮的代谢。处理：将吡格列酮成人的最大剂量限制为15 mg / day，并考虑与吉非贝齐合用时降低罗格列酮的剂量。 考虑修改疗法

格隆溴铵（全身性）：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

胍乙啶：可增强抗糖尿病药的降血糖作用。 监测治疗

高血糖相关药物：可能会降低抗糖尿病药物的治疗效果。 监测治疗

低血糖相关药物：降糖药可增强低血糖相关药物的降血糖作用。 监测治疗

胰岛素：吡格列酮可能会增强胰岛素的不良/毒性作用。具体而言，使用这种组合可能会增加发生低血糖，体液，留和心力衰竭的风险。处理：如果将胰岛素与吡格列酮合用，应考虑减少剂量以降低低血糖的风险。监测患者的体液retention留和心力衰竭迹象/症状。 考虑修改疗法

碘化造影剂：可增强MetFORMIN的不良/毒性作用。碘造影剂可能引起的肾功能不全可能导致二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。管理：管理建议各不相同。有关详细信息，请参阅完整的药物相互作用专论内容。 例外：泛影葡胺；泛影酸钠;硫磺化油。 考虑修改疗法

硫酸异佛康唑鎓：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

LamoTRIgine：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。管理：拉莫三嗪加拿大产品专论指出，不建议同时使用这些药物。 监测治疗

Lumacaftor：可能会增加CYP2C8底物的血清浓度（高风险的抑制剂或诱导剂）。 Lumacaftor可能会降低CYP2C8底物的血清浓度（抑制剂或诱导剂的高风险）。 监测治疗

舞茸：可能增强降血糖剂的降血糖作用。 监测治疗

MiFEPRIStone：可能会增加CYP2C8底物的血清浓度（高风险与抑制剂）。管理：在米非司酮治疗后和治疗后的两周内，以推荐的最低剂量使用CYP2C8底物，并密切监测不良反应（包括肌病）。 考虑修改疗法

单胺氧化酶抑制剂：可能增强血糖降低剂的降血糖作用。 监测治疗

非甾体类抗炎药：可能会增强MetFORMIN的不良/毒性作用。 监测治疗

Ombitasvir，Paritaprevir和Ritonavir：可能会增强MetFORMIN的不良/毒性作用。具体而言，可能会增加乳酸性酸中毒的风险。 监测治疗

Ombitasvir，Paritaprevir，Ritonavir和Dasabuvir：可能会增强MetFORMIN的不良/毒性作用。具体而言，可能会增加乳酸性酸中毒的风险。 监测治疗

恩丹西酮：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

Patiromer：可能会降低MetFORMIN的血清浓度。管理：在二聚体前至少3小时或之后3小时服用二甲双胍。 考虑修改疗法

培维索孟：可增强降血糖药的降血糖作用。 监测治疗

普瑞巴林：可能会增强噻唑烷二酮的保液作用。 监测治疗

乙硫酰胺：可能增强降血糖药的降血糖作用。 监测治疗

喹诺酮类：可能增强降血糖药的降血糖作用。喹诺酮类药物可能会降低降血糖剂的治疗效果。具体而言，如果将一种药物用于治疗糖尿病，则使用喹诺酮可能会导致血糖控制下降。 监测治疗

雷诺嗪：可能会增加二甲双胍的血清浓度。管理：当与雷诺嗪1,000 mg每天两次一起使用时，将二甲双胍的最大剂量限制为每天1,700 mg。监测患者的二甲双胍毒性，包括乳酸性酸中毒，并仔细权衡此组合的风险和益处。 考虑修改疗法

RifAMPin：可能会增加噻唑烷二酮的代谢。管理：考虑同时使用利福平和噻唑烷二酮抗糖尿病药的替代方法。监测接受这些组合的患者噻唑烷二酮衍生物的作用是否降低。 考虑修改疗法

利托德林：可能减弱抗糖尿病药的治疗作用。 监测治疗

水杨酸盐：可能增强降血糖剂的降血糖作用。 监测治疗

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂：可能增强血糖降低剂的降血糖作用。 监测治疗

磺酰脲类：噻唑烷二酮可增强磺酰脲类的降血糖作用。处理：服用噻唑烷二酮类药物的患者应考虑调整磺脲类药物的剂量，并监测低血糖。 考虑修改疗法

Tafenoquine：可能会增加MATE1底物的血清浓度。管理：避免将MATE底物与tafenoquine一起使用，如果无法避免将其结合使用，请密切监测MATE底物的毒性证据，并根据该底物的标签考虑减少MATE底物的剂量。 考虑修改疗法

Tafenoquine：可能会增加OCT2底物的血清浓度。处理：避免将OCT2底物与塔夫喹喹一起使用，如果无法避免将其组合使用，请密切监视OCT2底物的毒性证据，并根据该底物的标签考虑减少OCT2底物的剂量。 考虑修改疗法

噻嗪类和噻嗪类利尿剂：可能会降低抗糖尿病药的治疗效果。 监测治疗

托吡酯：可能会增强MetFORMIN的不良/毒性作用。 监测治疗

托吡酯：可能会降低吡格列酮的血清浓度。 监测治疗

甲氧苄啶：可能会增加甲氨蝶呤的血清浓度。 监测治疗

Trospium：MetFORMIN可能会降低Trospium的血清浓度。 监测治疗

Vandetanib：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

维拉帕米：可能减弱二甲双胍的治疗作用。 监测治疗

联合产品报告的不良反应百分比。另请参阅个别代理商。

> 10％：

心血管：下肢水肿（3％至11％）

呼吸道：上呼吸道感染（12％至16％）

1％至10％：

中枢神经系统：头痛（2％至6％），头晕（5％）

内分泌和代谢：体重增加（3％至7％）

胃肠道：腹泻（5％至6％），恶心（4％至6％）

泌尿生殖道：泌尿道感染（5％至6％）

血液和肿瘤：贫血（≤2％）

呼吸系统：鼻窦炎（4％至5％）

<1％，上市后和/或病例报告：膀胱癌（FDA安全警报，2016年12月19日）

与不良反应有关的担忧：

•膀胱癌：关于暴露于吡格列酮的患者的膀胱癌风险，临床试验数据不一致。考虑到结果的不确定性，制造商建议避免在患有活动性膀胱癌的患者中使用，并在有膀胱癌病史的患者开始治疗之前考虑风险与获益之间的关系。

•水肿：吡格列酮已有与剂量有关的水肿的报道，包括新发或现有水肿的加剧；水肿患者慎用。监测心力衰竭的体征/症状。

•骨折：使用吡格列酮治疗的女性骨折发生率增加；骨折多发生在下肢和上肢远端。在开始使用之前和使用过程中要考虑骨折的危险。

•心力衰竭/心脏影响： [美国盒装警告]：噻唑烷二酮，包括吡格列酮，可能会导致或加重心力衰竭；密切监测心力衰竭的体征和症状（例如体重迅速增加，呼吸困难，水肿），尤其是在开始或剂量增加后；如果出现心力衰竭，应进行相应治疗并考虑减少剂量或停用。不建议用于任何有症状的心力衰竭患者； NYHA III级或IV级心力衰竭的患者禁忌开始治疗。如果用于NYHA I级或II级（收缩期）HF患者，应以最低剂量开始并密切监测。二甲双胍可用于稳定型心力衰竭患者；避免在不稳定或住院的心力衰竭患者中使用（ADA 2019）。灌注不足引起的乳酸性酸中毒风险可能会增加。在美国心脏协会的科学声明中，二甲双胍已被确定为可能加重潜在的心肌功能障碍（幅度：严重）的药物（AHA [2016年]）。在心力衰竭患者中使用二甲双胍可能与降低死亡率和因心力衰竭住院率降低有关（Crowley 2017; Eurich 2013）。

•血液学影响：吡格列酮可减少血红蛋白/血细胞比容；效果可能与血浆体积增加有关。

•肝功能：吡格列酮有肝功能衰竭，包括死亡的报道。治疗期间密切监测肝损伤的体征/症状；可能需要停止治疗。

•低血糖：吡格列酮与胰岛素或其他糖尿病药物合用会降低低血糖的风险；可能需要调整伴随降糖药的剂量。

•乳酸性酸中毒： [美国盒装警告]：上市后的二甲双胍相关性乳酸性酸中毒导致死亡，体温过低，低血压和耐药性心律失常。起病通常很轻微，并伴有非特异性症状（例如不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡，腹痛）；血乳酸水平升高（> 5 mmol / L）；阴离子间隙酸中毒（无酮尿或酮血症证据）；乳酸：丙酮酸比例增加;二甲双胍血浆水平通常> 5 mcg / mL。乳酸性酸中毒的危险因素包括肾功能不全，同时使用某些药物（例如碳酸酐酶抑制剂，如托吡酯），≥65岁，进行了影像学检查，对比，手术和其他程序，低氧状态（例如，急性心力衰竭），过量饮酒和肝功能不全。如果怀疑有乳酸性酸中毒，应立即中止治疗；建议立即进行血液透析。任何接受二甲双胍且有酸中毒证据但无酮酸中毒证据的糖尿病患者均应怀疑乳酸性酸中毒。患有脱水，灌注不足，败血症或低氧血症的患者应停止使用。食物和液体摄入受限的患者暂时停止治疗。积累和乳酸性酸中毒的风险随着肾功能损害的程度而增加。

•黄斑水肿：已报道使用噻唑烷二酮，包括吡格列酮；一些黄斑水肿患者出现视力模糊或视力下降，大多数在诊断时出现周围性水肿。如果在治疗过程中出现任何视觉症状，应由眼科医生会诊，并且所有糖尿病患者都应定期进行眼科检查。

•维生素B ₁₂浓度：长期服用二甲双胍与维生素B ₁₂缺乏症有关；通过长期治疗定期监测维生素B _12的血清浓度。在所有接受二甲双胍治疗的患者中，特别是患有周围神经病或贫血的患者，应考虑监测B ₁₂血清浓度（ADA 2019）。

•体重增加：使用吡格列酮观察到与剂量有关的体重增加；机制未知，但可能与体液fluid留和脂肪堆积有关。

与疾病有关的问题：

• 减肥手术：

–吸收改变：手术后使用IR片剂。鉴于胃旁路和袖式胃切除术手术产生的解剖学和运输学变化，吸收可能会改变。 ER片可能在胃搭桥或袖胃切除术后效果降低，这是由于胃搭桥术直接绕过胃和小肠近端胃，或者通过袖套胃切除术更快地排空胃和近端小肠（Mechanick 2013； Melissas 2013）。后胃旁路术（空肠Roux-en-Y胃旁路[RYGB]），导致增加的吸收（AUC _{_0-∞}增加了21％）和生物利用度（增加50％）（2011 Padwal）IR片剂的给药。不管是否使用二甲双胍，胃旁路手术（RYGB）引起的体重减轻后乳酸水平都会下降。只要保持正常的肾功能，就不需要在胃旁路手术后常规降低二甲双胍的剂量（Deden 2018）。

–体重增加：评估风险与获益之间的关系，并考虑在进行胃搭桥术，袖式胃切除术和胃绑扎术后进行替代治疗；体重可能会增加（Apovian，2015年）。

•肝功能不全：制造商建议通常在患有肝功能不佳或有潜在乳酸性酸中毒的肝病临床或实验室证据的患者中避免使用二甲双胍。但是，在患有肝功能不全（包括肝硬化）的糖尿病患者中继续使用二甲双胍可能会与精心挑选的患者的生存获益相关（Brackett 2010; Crowley 2017; Zhang 2014）。由于吡格列酮可能会引起药物性肝损伤，因此在所有患者中均应在开始前进行血清肝功能检查（ALT，AST，碱性磷酸酶和总胆红素）。对于肝功能检查异常的患者，应谨慎开始治疗。在治疗过程中，如果出现肝损伤的体征/症状（例如疲劳，厌食，黄疸，尿色深，右上腹部不适），请中断吡格列酮治疗，立即进行肝检查并评估其他病因。如果未发现其他病因，并且血清ALT大于ULN的3倍，则不要恢复治疗。血清ALT> 3倍正常值上限（ULN）和血清总胆红素> 2倍正常值上限（ULN）的患者存在严重药物性肝损伤的风险。

•肾脏损害：二甲双胍基本上被肾脏排泄；开始治疗前评估肾功能，此后定期使用eGFR评估肾功能；二甲双胍累积和乳酸性酸中毒的风险随肾功能不全的程度而增加。 eGFR <30 mL / min / 1.73 m ^2的患者禁止使用。评估eGFR 30至45 mL / min / 1.73 m ^2的患者使用二甲双胍的益处/风险；如果使用，建议降低剂量（ADA [Lipska 2011]； Inzucchi 2014）。使用可能影响肾功能（即影响肾小管分泌物）的伴随药物也可能影响二甲双胍的治疗。脱水和/或肾前性氮质血症的患者应停用二甲双胍。

•与压力有关的状态：如果患者承受压力（发烧，外伤，感染，手术），可能有必要中止二甲双胍并给予胰岛素。

并发药物治疗问题：

•药物-药物相互作用：可能存在潜在的显着相互作用，需要调整剂量或频率，附加监测和/或选择替代疗法。请查阅药物相互作用数据库以获取更多详细信息。

特殊人群：

•老年人：谨慎使用；二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着年龄的增长而增加。

剂型具体问题：

•缓释片剂：不溶的片剂外壳可能会保持完整并在粪便中可见。

其他警告/注意事项：

•适当使用：不适用于糖尿病性酮症酸中毒（DKA）患者或 1型糖尿病患者。

•乙醇的使用：指导患者避免过量的急性或慢性乙醇使用；乙醇可能会增强二甲双胍对乳酸代谢的作用，并增加乳酸性酸中毒的风险。

•碘化造影剂：根据制造商的建议，对于eGFR为30至60 mL / min / 1.73 m ^2的患者，建议在碘化造影剂成像过程时或之前暂时停用二甲双胍。或有肝病，酒精中毒或心力衰竭的病史；或接受动脉内碘造影的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，则重新开始。另外，美国放射学会（ACR）指南建议，在无急性肾损伤（AKI）证据且eGFR≥30 mL / min / 1.73 m的患者中，在服用碘化造影剂之前或之后可使用二甲双胍² ; ACR指南建议在已知AKI或重度慢性肾脏疾病（[IV或V期，即eGFR <30 mL / min / 1.73 m ² ]）或正在进行动脉导管研究的患者中暂时停用二甲双胍（ACR 2017）。

•患者教育：糖尿病自我管理教育对于最大化治疗效果至关重要。

•手术程序：应在手术当天停用二甲双胍（所有其他口服降糖药应在手术或手术当天上午停用）（ADA 2019）。仅在恢复正常的口服摄入量并确认肾功能正常后才重新启动。

血红蛋白A _1c （血糖稳定且达到治疗目标的患者至少每年两次；未达到治疗目标或治疗改变的患者每季度至少一次）[ADA 2019]；血糖；初始和定期监测血液学参数（例如，血红蛋白/血细胞比容和红细胞指数）；长期治疗可定期补充维生素B ₁₂血清浓度，如果存在贫血则可补充叶酸

在所有患者开始治疗之前和治疗期间，如果出现肝功能障碍的征兆/症状，则存在肝酶（ALT，AST，碱性磷酸酶和总胆红素）。初步和定期监测血液学参数（例如，血红蛋白/血细胞比容和红细胞指数）；肾功能（eGFR）应该在治疗开始之前进行，至少每年一次（在有发展为肾功能不全的患者中更频繁；如果eGFR为45至<60 mL / min / 1.73 m ² ，则应每3至6个月进行一次；每3个月进行一次） eGFR 30到<45 mL / min / 1.73 m ² [Lipska 2011]）。

水肿或心力衰竭的体征和症状；体重增加;膀胱癌的体征/症状（排尿困难，肉眼血尿，排尿困难，尿急）；眼科检查。

二甲双胍穿过胎盘（ADA 2019）。有关更多信息，请参阅各论。

•与患者讨论与治疗有关的药物的具体用法和副作用。（HCAHPS：在此住院期间，您是否曾服用过以前从未服用过的药物？在给您任何新药之前，医院工作人员多久告诉您该药的用途？医院工作人员多久描述一次药物的副作用？一种您可以理解的方式？）

•患者可能会感到恶心，呕吐，腹泻，通过气体或头痛。让患者立即向处方者报告心脏问题的征兆（咳嗽或呼吸急促，新的或更糟；脚踝或腿部肿胀；心跳异常； 24小时内体重增加超过5磅；头晕或昏倒），血液中乳酸过多的征兆（乳酸中毒;呼吸加快，心跳加快，心跳异常，呕吐，嗜睡，呼吸急促，感到非常疲倦或虚弱，严重头晕，感到寒冷，或肌肉疼痛或抽筋）肝脏问题（深色尿液，疲倦，食欲不振，恶心，腹痛，大便色浅，呕吐或皮肤或眼睛发黄），骨痛，力量和精力下降，视力变化，排尿疼痛，血液尿液，大量尿液或低血糖的迹象（头晕，头痛，疲倦，感觉虚弱，发抖，心跳加快，精神错乱，饥饿或出汗）（HCAHPS）。

•向患者宣传明显的反应迹象（例如，喘息；胸闷；发烧；瘙痒；咳嗽严重；皮肤发蓝；癫痫发作；或面部，嘴唇，舌头或喉咙肿胀）。 注意：这不是所有副作用的完整列表。病人应咨询开处方的其他问题。

预期用途和免责声明：不应印刷并提供给患者。该信息旨在为医疗保健专业人员与患者讨论用药时提供简要的初始参考。在诊断，治疗和建议患者时，您最终必须依靠自己的判断力，经验和判断。

4006 776 356

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二甲双胍和吡格列酮

美国日本医生

Suzanne Reitz MD

Gregory Aaen MD

Sayed Aamir MD

Brian Aalbers DO

Chad Aarons MD

落雅美

檜垣實男爱媛大学内科研究生院教授（心血管，呼吸及肾脏高血压）

柘植俊直

柘植俊直

河野雄平帝京大学医学技术系教授

临床试验

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柘植俊直

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