如果您患有严重或无法控制的心力衰竭 ，活动性膀胱癌或糖尿病性酮症酸中毒 （请致电医生进行治疗），则不应使用Duetact。

因果关系可能导致或加剧充血性心力衰竭。如果呼吸急促（即使轻度劳累），肿胀或体重迅速增加 ，请立即致电医生。

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已建立的NYHA III级或IV级心力衰竭患者的初始治疗[见框内警告 ] 。

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在已知对吡格列酮，格列美脲或Duetact的任何其他成分过敏的患者中使用[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

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用于已知对磺酰胺衍生物有过敏反应的病史的患者。

报告的格列美脲过敏反应包括皮肤瘙痒伴有或没有瘙痒，以及更严重的反应（例如过敏反应，血管性水肿，史蒂文斯－约翰逊综合症，呼吸困难） [见警告和注意事项（ 5.3 ）和不良反应（ 6.2 ）]。

标签中其他地方讨论了以下严重不良反应：

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充血性心力衰竭[见盒装警告和警告及注意事项（ 5.1 ）]

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低血糖[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

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水肿[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

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骨折[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

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溶血性贫血[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在安慰剂加磺脲类药物与吡格列酮（15 mg和30 mg合并使用）和磺酰脲治疗组之间的对照16周临床研究中，至少5％的患者报告的不良事件是上呼吸道感染（15.5％和16.6％） ，意外伤害（8.6％和3.5％）以及合并的水肿/周围水肿（2.1％和7.2％）。

表1显示了在24周研究中比较吡格列酮30 mg加磺酰脲和吡格列酮45 mg加磺酰脲的任何联合治疗组中至少5％的患者报告的不良事件的发生率和类型。导致两个治疗组之间研究中断的不良事件发生率分别为6％和9.7％。

在美国的双盲研究中，据报道，吡格列酮加磺脲类药物治疗的患者中≤2％出现贫血[见警告和注意事项（ 5.9 ）] 。

吡格列酮

在随机，双盲，对照临床试验中，已有超过8500名2型糖尿病患者接受了吡格列酮治疗，包括PROactive临床试验中有2605名接受吡格列酮治疗的2型糖尿病和大血管疾病患者。在这些试验中，已有6000多名患者接受了吡格列酮治疗6个月或更长时间，超过4500例患者接受了吡格列酮治疗1年或更长时间，并且3000多名患者接受了吡格列酮治疗至少两年。

在六项汇总的16至26周安慰剂对照单药治疗和16至24周附加联合治疗试验中，吡格列酮治疗的患者因不良事件而退出治疗的发生率为4.5％，而比较者治疗的患者为5.8％耐心。导致停药的最常见不良事件与血糖控制不良有关，尽管吡格列酮的这些事件的发生率（1.5％）低于安慰剂（3.0％）。

在PROactive试验中，吡格列酮治疗的患者因不良事件而退出治疗的发生率为9.0％，安慰剂治疗的患者为7.7％。充血性心力衰竭是最常见的严重不良事件，导致吡格列酮治疗的患者中有1.3％发生戒断，安慰剂治疗的患者中有0.6％发生戒断。

常见不良事件：16至26周的单药治疗试验：

的发病率和常见的不良事件的类型的摘要报告在三个池16到吡格列酮的26周安慰剂对照试验单一疗法在表2中被提供。所报告的术语表示吡格列酮治疗的患者发生率> 5％，并且比接受安慰剂的患者更常见。这些不良事件均与吡格列酮剂量无关。

表3提供了PROactive试验中报告的总体发生率和常见不良事件的类型的摘要。所报告的术语表示吡格列酮治疗的患者发生率> 5％，并且比接受安慰剂的患者更常见。

充血性心力衰竭

表4中提供了与磺酰脲类药物治疗16至24周，胰岛素类药物治疗16至24周有关的与充血性心力衰竭相关的不良事件发生率的摘要。二甲双胍试验的16至24周附加药物。这些事件都不是致命的。

2型糖尿病和NYHA II类或早期III类充血性心力衰竭的患者被随机分配接受24周的双盲治疗，每日剂量为30 mg至45 mg的吡格列酮或n = 262的格列本脲10毫克至15毫克（n = 256）。表5总结了本研究中报告的与充血性心力衰竭相关的不良事件的发生率。

表6汇总了在PROactive试验期间发生的导致住院的充血性心力衰竭事件。

心血管安全

在PROactive试验中，将5238例2型糖尿病和有大血管疾病史的患者随机分配至吡格列酮（N = 2605），每日强制剂量达45 mg或安慰剂（N = 2633）以及标准治疗。几乎所有患者（95％）都在接受心血管药物（β受体阻滞剂，ACEI抑制剂，血管紧张素II受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，硝酸盐，利尿剂，阿司匹林，他汀类药物和贝特类药物）。基线时，患者平均年龄为62岁，平均糖尿病病程为9.5年，平均HbA1c为8.1％。平均随访时间为34.5个月。

该试验的主要目的是检查吡格列酮对具有大血管事件高风险的2型糖尿病患者的死亡率和大血管发病率的影响。主要功效变量是在心血管复合终点中首次发生任何事件的时间，包括全因死亡率，包括致死性MI在内的非致命性心肌梗塞（MI），中风，急性冠状动脉综合征，包括冠状动脉搭桥术在内的心脏干预或经皮介入，脚踝以上的大腿截肢，以及搭桥手术或腿部血运重建。吡格列酮治疗的514名患者（19.7％）和安慰剂治疗的572名患者（21.7％）从主要复合终点发生了至少一次事件（危险比0.90; 95％置信区间：0.80，1.02; p = 0.10） 。

尽管吡格列酮和安慰剂之间在该复合物中首次事件的三年发生率之间没有统计学上的显着差异，但吡格列酮的死亡率或总的大血管事件并未增加。表7中显示了构成主要复合终点的首次出现的次数和单个事件的总数。

体重增加

当吡格列酮单独使用或与其他抗糖尿病药物联合使用时，会发生剂量相关的体重增加。体重增加的机制尚不清楚，但可能涉及体液retention留和脂肪堆积的结合。

表8和表9总结了在16至26周的随机双盲单药治疗和16至24周的联合附加治疗试验以及PROactive试验中，吡格列酮和安慰剂引起的体重变化。

浮肿

停用吡格列酮可导致服用吡格列酮引起的水肿可逆。除非同时存在充血性心力衰竭，否则水肿通常不需要住院。表10总结了吡格列酮临床研究中发生的水肿不良事件的发生频率和类型。

肝功能

迄今为止，在吡格列酮控制的临床试验数据库中尚无吡格列酮诱导的肝毒性证据。一项随机，双盲，为期3年的试验，比较了吡格列酮与格列本脲作为二甲双胍和胰岛素治疗的补充剂，该试验专门用于评估血清ALT升高的发生率是否超过参考范围上限的三倍，每次测量试验的前48周为8周，此后每12周一次。吡格列酮治疗的3/1051（0.3％）患者和格列本脲治疗的9/1046（0.9％）患者的ALT值均大于参考范围上限的三倍。迄今为止，吡格列酮对照临床试验数据库中接受吡格列酮治疗的患者中，没有一个患者的血清ALT大于参考范围上限的三倍，相应的总胆红素大于参考范围上限的两倍，可以预测严重药物诱发的肝损伤的可能性。

低血糖症

在吡格列酮临床试验中，根据研究者的临床判断报告了低血糖的不良事件，不需要通过指尖葡萄糖测试进行确认。

在磺脲类药物治疗的16周附加试验中，吡格列酮30 mg报道的低血糖发生率为3.7％，安慰剂为0.5％。在为期16周的胰岛素试验中，吡格列酮15 mg的低血糖发生率分别为7.9％，吡格列酮30 mg的15.4％和安慰剂4.8％。

在磺脲类药物试验的24周补充试验中（15.7％比13.4％）和胰岛素试验中的24周补充试验中，吡格列酮45 mg所报告的低血糖发生率高于吡格列酮30 mg（17.7％对13.4％）。对比43.5％）。

这四项试验中的三名患者因血糖过低而住院。在胰岛素试验的第24周中，所有三名患者均接受30 mg（0.9％）吡格列酮治疗。另外有14名患者报告了严重的低血糖症（定义为对患者的日常活动造成相当大的干扰），不需要住院治疗。这些患者正在接受45 mg吡格列酮联合磺脲类药物（N = 2）或吡格列酮30 mg或45 mg胰岛素组合（N = 12）。

膀胱膀胱肿瘤

在为期两年的致癌性研究中，在雄性大鼠的膀胱中观察到了肿瘤[参见非临床毒理学（13.1） ] 。在为期三年的PROactive临床试验中，随机分配到吡格列酮的2605名患者中有14例（0.54％），安慰剂使用了2633名患者中的5名（0.19％）被诊断出患有膀胱癌。在排除诊断为膀胱癌时接触研究药物少于一年的患者后，吡格列酮治疗有6例（0.23％），安慰剂治疗有2例（0.08％）。试验结束后，观察到一大批患者长达10年之久，而吡格列酮几乎没有其他暴露。在主动和观察性随访的13年中，随机分配给吡格列酮或安慰剂的患者之间膀胱癌的发生率没有差异（HR = 1.00； 95％CI：0.59-1.72） [请参阅警告和注意事项（5.6） ] 。

格列美脲

安慰剂和格列美脲单一疗法的对照临床试验中发生的不良事件（低血糖除外）包括：头痛（7.8％和8.2％），意外伤害（3.4％和5.8％），流感综合征（4.4％和5.4％），恶心（3.4％和5.0％）和头晕（2.4％和5.0％）。

低血糖症

在一项为期14周的随机，双盲，安慰剂对照单药试验中，已经接受磺脲类药物治疗的患者经历了3周的洗脱期，然后随机分配1 mg，4 mg，8 mg格列美脲或安慰剂。随机分配给4 mg或8 mg格列美脲的患者从耐受的初始剂量开始，从1 mg强制滴定至这些最终剂量。格列美脲1 mg可能发生的低血糖的总发生率（由研究者认为存在至少一种症状，可能与低血糖有关；不需要同时进行血糖测量）对于格列美脲1 mg为4％，格列美脲4 mg，16为17％格列美脲8 mg为％，安慰剂为0％。所有这些事件都是自我治疗的。

在一项为期22周的随机，双盲，安慰剂对照单药试验中，患者每天接受1 mg格列美脲或安慰剂的起始剂量。将格列美脲的剂量滴定至目标空腹血浆葡萄糖90 -150 mg / dL。格列美脲的最终每日剂量为1、2、3、4、6或8 mg。格列美脲与安慰剂相比，可能发生的低血糖症的总发生率（如上针对14周试验的定义）为19.7％对3.2％。所有这些事件都是自我治疗的。

体重增加

与所有磺酰脲类一样，格列美脲可能导致体重增加。

过敏反应

在临床试验中，少于1％格列美脲治疗的患者发生了过敏反应，例如瘙痒，红斑，荨麻疹和尿样或斑丘疹爆发。尽管继续用格列美脲治疗，这些仍可解决。售后报告中有更严重的过敏反应（例如呼吸困难，低血压，休克） [请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

实验室测试

血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高

在11项格列美脲的安慰剂对照试验汇总中，格列美脲治疗的患者为1.9％，安慰剂治疗的患者为0.8％，其血清ALT大于参考范围上限的两倍。

实验室异常

吡格列酮

血液学影响

吡格列酮可能导致血红蛋白和血细胞比容降低。在安慰剂对照的单一疗法试验中，吡格列酮治疗的患者的平均血红蛋白值下降了2％至4％，而安慰剂治疗的患者的平均血红蛋白变化为-1％至+ 1％。这些变化主要发生在治疗的最初4至12周内，此后保持相对恒定。这些变化可能与吡格列酮治疗相关的血浆容量增加有关，并且可能与任何临床上明显的血液学效应无关。

肌酸磷酸激酶

在吡格列酮临床试验中协议指定的血清肌酸磷酸激酶（CPK）的测量过程中，在接受吡格列酮治疗的9例（0.2％）患者中，CPK的孤立升高幅度超过了参考范围上限的10倍（值2150）达到11400 IU / L），并且没有接受对照治疗的患者。这9例患者中有6例继续接受吡格列酮治疗，有2例患者在给药的最后一天CPK升高，另外1例患者因该升高而停用了吡格列酮。这些升高得以缓解，没有任何明显的临床后遗症。这些事件与吡格列酮治疗的关系尚不清楚。

上市后经验

在吡格列酮和格列美脲的批准后使用过程中已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

吡格列酮

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糖尿病性黄斑水肿新发或恶化，视力下降[见警告和注意事项（ 5.10 ）] 。

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致命性和非致命性肝功能衰竭[参见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

有吡格列酮治疗的患者有充血性心力衰竭的上市后报道，既有或没有以前已知的心脏病，有或没有胰岛素的同时服用。

在上市后的经验中，有报告称体重异常迅速增加并且超过了临床试验中普遍观察到的增加。经历这种增加的患者应进行体液积聚和与体积有关的事件的评估，例如过度浮肿和充血性心力衰竭[见盒装警告和警告及注意事项（ 5.1 ）] 。

格列美脲

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严重的超敏反应，包括过敏反应，血管性水肿和史蒂文斯-约翰逊综合症[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

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有和没有G6PD缺乏症的患者的溶血性贫血[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]

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肝功能受损（例如，胆汁淤积和黄疸）以及肝炎，可能会发展为肝功能衰竭。

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皮肤卟啉卟啉菌，光敏性

强CYP2C8抑制剂

吡格列酮

CYP2C8抑制剂（例如吉非贝齐）显着增加吡格列酮的暴露量（血清浓度-时间曲线或AUC下的面积）和半衰期（ t½ ）。因此，如果与吉非贝齐或其他强效CYP2C8抑制剂合用，吡格列酮的最大推荐剂量为每天15 mg。由于在Duetact中吡格列酮的最小剂量超过15 mg，因此同时服用强效CYP2C8抑制剂的患者应改用Duetact的各个组成部分，除非处方药的提供者确定Duetact的益处明显超过增加吡格列酮暴露的风险[请参阅剂量和剂量给药（ 2.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

CYP2C8诱导剂

吡格列酮

CYP2C8的诱导剂（例如，利福平）可显着降低吡格列酮的暴露量（AUC）。因此，如果在吡格列酮治疗期间开始或终止CYP2C8诱导剂的治疗，则可能需要根据临床反应改变糖尿病治疗，但不超过吡格列酮的建议最大每日剂量45 mg [见临床药理学（ 12.3 ）] 。

托吡酯

吡格列酮

与吡格列酮和托吡酯同时给药可观察到吡格列酮及其活性代谢物的暴露减少[见临床药理学（12.3） ] 。这种下降的临床意义尚不清楚；但是，当同时使用Duetact和Topiramate时，应监测患者的血糖控制。

影响葡萄糖代谢的药物

格列美脲

许多药物会影响葡萄糖的代谢，可能需要调整Duetact的剂量，尤其要密切监测低血糖或血糖控制恶化。

以下是可能会增加磺酰脲类药物降血糖作用的药物示例，其中包括格列美脲（一种Duetact的成分），可增加对低血糖症的敏感性和/或强度：口服抗糖尿病药，醋酸普兰林肽，胰岛素，血管紧张素转换酶（ ACE）抑制剂，H2受体拮抗剂，贝特类药物，丙氧芬，己酮可可碱，促生长素抑制素类似物，合成代谢类固醇和雄激素，环磷酰胺，苯乙酰胺，胍乙啶，氟康唑，亚砜并吡嗪，四环素，克拉霉素，二吡喃酰胺，喹诺酮类，那些是药物，药物如氟西汀，非甾体抗炎药，水杨酸盐，磺酰胺，氯霉素，香豆素，丙磺舒和单胺氧化酶抑制剂。当将这些药物施用于接受Duetact的患者时，请密切监视患者的低血糖症。从接受Duetact的患者中撤出这些药物后，请密切监视患者，以防血糖控制恶化。

以下是可能会降低磺酰脲类药物（包括格列美脲）的降糖作用，导致血糖控制恶化的药物示例：达那唑，胰高血糖素，生长激素，蛋白酶抑制剂，非典型抗精神病药物（例如，奥氮平和氯氮平），巴比妥酸盐，重氮二氧化物，泻药，利福平，噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺激素，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药（例如肾上腺素，沙丁胺醇，特布他林）和异烟肼。当将这些药物施用于接受Duetact的患者时，请密切监测患者的血糖控制情况。从接受Duetact的患者中撤出这些药物后，请密切监视患者的低血糖症。

β受体阻滞剂，可乐定和利血平可能会增强或减弱Duetact的降糖作用。

急性和慢性酒精摄入均可能以不可预知的方式增强或减弱Duetact的降糖作用。

服用β-受体阻滞剂，可乐定，胍乙啶和利血平等交感神经药物的患者，低血糖症状可能会减轻或消失。

咪康唑

格列美脲

据报道，口服咪康唑和磺脲类药物之间可能发生相互作用，导致严重的低血糖症。这种相互作用是否也与咪康唑的其他剂型同时发生尚不清楚。

CYP2C9的相互作用

格列美脲

格列美脲与CYP2C9的抑制剂（例如，氟康唑）和诱导剂（例如，利福平）之间可能存在相互作用。氟康唑可能抑制格列美脲的代谢，导致格列美脲的血浆浓度升高，这可能导致低血糖症。利福平可能诱导格列美脲的代谢，导致格列美脲的血浆浓度降低，这可能导致血糖控制恶化。

科莱塞拉姆同时管理

格列美脲

当将两者合用时，Colesevelam可降低最大血浆浓度和格列美脲的总暴露量。但是，当在格列卫仑之前四个小时服用格列美脲时，吸收不会降低。因此，Duetact应在补骨脂前至少四个小时给药[见临床药理学（ 12.3 ）] 。