利格列汀和二甲双胍说明书-出境医

利格列汀抑制二肽基肽酶4（DPP-4）酶，导致活性肠降血糖素水平延长。肠促胰激素激素[例如，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）通过增加胰岛素合成和从胰岛β细胞释放和减少胰岛α细胞的胰高血糖素分泌来调节葡萄糖稳态。胰高血糖素分泌减少导致肝葡萄糖生成减少。在正常的生理情况下，肠降血糖素激素全天由肠释放，并且随着进餐而升高。降钙素激素被DPP-4酶快速灭活。

二甲双胍可降低肝脏葡萄糖的产生，减少肠道对葡萄糖的吸收，并改善胰岛素敏感性（增加外周葡萄糖的摄取和利用）。

2型糖尿病：作为辅助饮食和运动来改善血糖控制的成人2型糖尿病时，既利格列汀和二甲双胍治疗为宜。

美国标签：对利格列汀，二甲双胍或制剂中的任何成分过敏（例如，过敏反应，血管性水肿，剥脱性皮肤病，荨麻疹，支气管高反应性）；严重肾功能不全（eGFR <30 mL / min / 1.73 m ² ）；急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒。

加拿大标签：对利格列汀，二甲双胍或制剂中的任何成分过敏；肾功能不明，肾脏疾病或肾功能不全（男性血清肌酐≥136微摩尔/升或女性≥124微摩尔/升）或肌酐清除率异常（<60 mL /分钟），也可能是由于心血管衰竭等情况引起的，急性心肌梗塞和败血病；严重的肝功能障碍；不稳定和/或胰岛素依赖型（1型）糖尿病；有或没有昏迷的急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒，有或没有昏迷的酮症酸中毒病史；乳酸酸中毒的病史，不论诱发因素如何；过量饮酒（急性或慢性）；与低氧血症有关的心血管衰竭和疾病状态，例如经常与高乳酸血症有关的心肺功能不全；压力状况（例如严重感染，外伤或手术以及术后恢复期）；严重脱水怀孕;哺乳

2型糖尿病：口服：初始剂量应基于利格列汀和二甲双胍的当前日剂量；范围：利格列汀2.5毫克和二甲双胍500至1,000毫克，每天两次（立即释放）或利格列汀5毫克和二甲双胍1,000至2,000毫克，每天一次（延长释放）；最高：利格列汀5毫克/二甲双胍每天2,000毫克

当前正在服用二甲双胍的患者：初始药物：利拉列汀5毫克/天加上目前的二甲双胍每日剂量

不接受二甲双胍治疗的患者：初始治疗：利格列汀5毫克/二甲双胍1,000每天

从速释产品转换为缓释产品：可能转换为含有利拉列汀5毫克和当前每日剂量二甲双胍的缓释产品，每天一次。

与胰岛素和/或胰岛素促泌剂（例如磺酰脲类）同时使用：可能需要减少剂量的胰岛素和/或胰岛素促泌剂。

参考成人剂量。由于可能降低肾功能（监测），因此初始和维持剂量应保守。

口服：每天与食物一起服用。缓释片：吞咽整片；不要分裂，压碎，溶解或咀嚼。

储存在25°C（77°F）；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）的范围内移动。避免暴露在高湿度下。

Abemaciclib：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

酒精（乙基）：可能会增强MetFORMIN的不利/毒性作用。具体地，醇可增强乳酸性酸中毒避免组合的风险

α-硫辛酸：可能会增强抗糖尿病药的降血糖作用。 监测治疗

雄激素：可能增强降血糖剂的降血糖作用。 例外：达那唑。 监测治疗

Bictegravir：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

Bosentan：可能会降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂高风险）。 监测治疗

碳酸酐酶抑制剂：可能会增强MetFORMIN的不良/毒性作用。具体而言，可能会增加发生乳酸性酸中毒的风险。 例外：溴苯甲酰胺；多佐胺。 监测治疗

头孢氨苄：可能会增加二甲双胍的血清浓度。 监测治疗

西咪替丁：可能会增加二甲双胍的血清浓度。管理：由于二甲双胍浓度和毒性（包括乳酸性酸中毒）可能增加，因此在接受二甲双胍的患者中考虑使用西咪替丁的替代药物。 考虑修改疗法

CYP3A4诱导剂（中度）：可能会降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂高风险）。 监测治疗

CYP3A4诱导剂（强）：可能会降低LinaGLIPtin的血清浓度。管理：强烈建议在接受利格列汀治疗的患者中使用任何强效CYP3A4诱导剂的替代品。如果使用这种组合，请密切监测患者，以观察到利格列汀有效性降低的证据。 考虑修改疗法

达拉非尼：可能会降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂高风险）。管理：寻求CYP3A4底物的替代品。如果无法避免伴随治疗，请密切监测基质的临床效果（尤其是治疗效果）。 考虑修改疗法

达氟哌啶：MetFORMIN可能会增加达氟哌啶的血清浓度。达氟哌啶可能增加二甲双胍的血清浓度。 监测治疗

地拉罗司：可能会降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂高风险）。 监测治疗

直接作用抗病毒药（HCV）：可增强抗糖尿病药的降血糖作用。 监测治疗

多非利特：MetFORMIN可能会增加多非利特的血清浓度。 监测治疗

Dolutegravir：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。管理：考虑这种组合的风险和收益。如果联合使用，与dolutegravir一起使用时，将二甲双胍的每日剂量限制为1,000 mg。伴随使用期间监测二甲双胍作用/毒性（包括乳酸性酸中毒）增加。 考虑修改疗法

Enzalutamide：可能降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂高风险）。处理：应避免将恩杂鲁胺与具有较窄治疗指数的CYP3A4底物同时使用。应谨慎使用enzalutamide和任何其他CYP3A4底物并密切监测。 考虑修改疗法

Erdafitinib：可能会降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂高风险）。 监测治疗

Erdafitinib：可能会增加P-糖蛋白/ ABCB1底物的血清浓度。 监测治疗

Erdafitinib：可能会增加OCT2底物的血清浓度。 监测治疗

格隆溴铵（全身性）：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

胍乙啶：可增强抗糖尿病药的降血糖作用。 监测治疗

高血糖相关药物：可能会降低抗糖尿病药物的治疗效果。 监测治疗

低血糖相关药物：降糖药可增强低血糖相关药物的降血糖作用。 监测治疗

胰岛素：二肽基肽酶-IV抑制剂可能会增强胰岛素的降血糖作用。处理：开始使用二肽基肽酶-IV抑制剂治疗时应考虑降低胰岛素剂量，并监测患者的低血糖情况。 考虑修改疗法

碘化造影剂：可增强MetFORMIN的不良/毒性作用。碘造影剂可能引起的肾功能不全可能导致二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。管理：管理建议各不相同。有关详细信息，请参阅完整的药物相互作用专论内容。 例外：泛影葡胺；泛影酸钠;硫磺化油。 考虑修改疗法

硫酸异佛康唑鎓：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

Ivosidenib：可能会降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂高风险）。 监测治疗

LamoTRIgine：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。管理：拉莫三嗪加拿大产品专论指出，不建议同时使用这些药物。 监测治疗

Lasmiditan：可能会增加P-糖蛋白/ ABCB1底物的血清浓度。 避免合并

洛拉替尼：可能降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂高风险）。管理：避免将lorlatinib与任何CYP3A4底物同时使用，因为CYP3A4底物的血清浓度最小降低会导致治疗失败和严重的临床后果。 考虑修改疗法

舞茸：可能增强降血糖剂的降血糖作用。 监测治疗

Mitotane：可能降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂高风险）。处理：当用于接受米托坦治疗的患者时，可能需要对CYP3A4底物的剂量进行重大调整。 考虑修改疗法

单胺氧化酶抑制剂：可能增强血糖降低剂的降血糖作用。 监测治疗

非甾体类抗炎药：可能会增强MetFORMIN的不良/毒性作用。 监测治疗

Ombitasvir，Paritaprevir和Ritonavir：可能会增强MetFORMIN的不良/毒性作用。具体而言，可能会增加乳酸性酸中毒的风险。 监测治疗

Ombitasvir，Paritaprevir，Ritonavir和Dasabuvir：可能会增强MetFORMIN的不良/毒性作用。具体而言，可能会增加乳酸性酸中毒的风险。 监测治疗

恩丹西酮：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

Patiromer：可能会降低MetFORMIN的血清浓度。管理：在二聚体前至少3小时或之后3小时服用二甲双胍。 考虑修改疗法

培维索孟：可增强降血糖药的降血糖作用。 监测治疗

P-糖蛋白/ ABCB1诱导剂：可能降低LinaGLIPtin的血清浓度。管理：在接受利格列汀治疗的患者中，强烈考虑使用替代任何强力P-糖蛋白诱导剂的替代品。如果使用这种组合，请密切监测患者，以观察到利格列汀有效性降低的证据。 考虑修改疗法

P-糖蛋白/ ABCB1抑制剂：可能会增加P-糖蛋白/ ABCB1底物的血清浓度。 P-糖蛋白抑制剂还可以增强p-糖蛋白底物向特定细胞/组织/器官的分布，其中p-糖蛋白大量存在（例如，大脑，T淋巴细胞，睾丸等）。 监测治疗

乙硫酰胺：可能增强降血糖药的降血糖作用。 监测治疗

喹诺酮类：可能增强降血糖药的降血糖作用。喹诺酮类药物可能会降低降血糖剂的治疗效果。具体而言，如果将一种药物用于治疗糖尿病，则使用喹诺酮可能会导致血糖控制下降。 监测治疗

雷诺嗪：可能会增加二甲双胍的血清浓度。管理：当与雷诺嗪1,000 mg每天两次一起使用时，将二甲双胍的最大剂量限制为每天1,700 mg。监测患者的二甲双胍毒性，包括乳酸性酸中毒，并仔细权衡此组合的风险和益处。 考虑修改疗法

利托德林：可能减弱抗糖尿病药的治疗作用。 监测治疗

利托那韦：可能会增加LinaGLIPtin的血清浓度。 监测治疗

水杨酸盐：可能增强降血糖剂的降血糖作用。 监测治疗

Sarilumab：可能会降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂高风险）。 监测治疗

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂：可能增强血糖降低剂的降血糖作用。 监测治疗

西妥昔单抗：可能降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂高风险）。 监测治疗

磺脲类：二肽基肽酶-IV抑制剂可能会增强磺脲类的降血糖作用。处理：开始使用二肽基肽酶-IV抑制剂治疗时应考虑减少磺酰脲剂量，并监测患者的低血糖情况。 考虑修改疗法

Tafenoquine：可能会增加MATE1底物的血清浓度。管理：避免将MATE底物与tafenoquine一起使用，如果无法避免将其结合使用，请密切监测MATE底物的毒性证据，并根据该底物的标签考虑减少MATE底物的剂量。 考虑修改疗法

Tafenoquine：可能会增加OCT2底物的血清浓度。处理：避免将OCT2底物与塔夫喹喹一起使用，如果无法避免将其组合使用，请密切监视OCT2底物的毒性证据，并根据该底物的标签考虑减少OCT2底物的剂量。 考虑修改疗法

噻嗪类和噻嗪类利尿剂：可能会降低抗糖尿病药的治疗效果。 监测治疗

Tocilizumab：可能会降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂高风险）。 监测治疗

托吡酯：可能会增强MetFORMIN的不良/毒性作用。 监测治疗

甲氧苄啶：可能会增加甲氨蝶呤的血清浓度。 监测治疗

Trospium：MetFORMIN可能会降低Trospium的血清浓度。 监测治疗

Vandetanib：可能会增加MetFORMIN的血清浓度。 监测治疗

维拉帕米：可能减弱二甲双胍的治疗作用。 监测治疗

联合产品报告的反应/百分比；另请参阅个别代理商。频率不总是定义的。

皮肤病：瘙痒

胃肠道：腹泻（6％），食欲下降，恶心，胰腺炎，呕吐

超敏反应：超敏反应

呼吸道：鼻咽炎（6％），咳嗽

<1％，上市后和/或病例报告：严重关节痛（FDA安全警示，2015年8月28日）

与不良反应有关的担忧：

•关节痛：已报道使用DPP-4抑制剂可导致严重和致残性关节痛。发作可能在开始治疗后的一天至几年内发生，并可能因治疗中断而消失。如果恢复DPP-4抑制剂治疗，某些患者可能会出现症状复发。如果DPP-4抑制剂治疗导致严重的关节疼痛，请停止使用。

•大疱性类天疱疮：DPP-4抑制剂的使用与大疱性类天疱疮的发生有关；一般情况下，通过局部或全身免疫抑制疗法和DPP-4抑制剂疗法的停药可以解决这种情况。建议患者报告水泡或糜烂的发展。如果怀疑大疱性类天疱疮，应停止治疗，并考虑转诊给皮肤科医生。

•超敏反应：使用利拉列汀治疗的患者中罕见的超敏反应（包括过敏反应，血管性水肿和剥脱性皮肤病）。如果出现超敏反应的体征/症状，请停止使用。通常在治疗的前3个月内注意到事件，并且可能在初始剂量下发生。如果患者与其他DPP-4抑制剂一起使用时曾发生血管水肿，请谨慎使用。

•乳酸性酸中毒： [美国盒装警告]：上市后的二甲双胍相关性乳酸性酸中毒导致死亡，体温过低，低血压和耐药性心律失常。起病通常很轻微，并伴有非特异性症状（例如不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡，腹痛）；血乳酸水平升高（> 5 mmol / L）；阴离子间隙酸中毒（无酮尿或酮血症证据）；乳酸：丙酮酸比例增加;二甲双胍血浆水平通常> 5 mcg / mL。乳酸性酸中毒的危险因素包括肾功能不全的患者，同时使用某些药物（例如碳酸酐酶抑制剂，如托吡酯），≥65岁，进行了放射学检查，对比，手术和其他程序，低氧状态（例如急性心脏疾病）失败），过量饮酒和肝功能不全。如果怀疑有乳酸性酸中毒，应立即中止治疗；建议立即进行血液透析。任何接受二甲双胍且有酸中毒证据但无酮酸中毒证据的糖尿病患者均应怀疑乳酸性酸中毒。患有脱水，灌注不足，败血症或低氧血症的患者应停止使用。食物和液体摄入受限的患者暂时停止治疗。积累和乳酸性酸中毒的风险随着肾功能损害的程度而增加。

•胰腺炎：已报告利格列汀治疗急性胰腺炎（包括死亡）的病例。监测胰腺炎的体征/症状；如果怀疑患有胰腺炎，请立即停止使用并开始适当的管理。有胰腺炎病史的患者慎用，因为尚不清楚该人群是否有更大的危险。

•维生素B ₁₂浓度：长期服用二甲双胍与维生素B ₁₂缺乏症有关；通过长期治疗定期监测维生素B _12的血清浓度。在所有接受二甲双胍治疗的患者中，特别是患有周围神经病或贫血的患者，应考虑监测B ₁₂血清浓度（ADA 2019）。

与疾病有关的问题：

• 减肥手术：

–吸收改变：手术后使用IR片剂。鉴于胃旁路和袖式胃切除术手术产生的解剖学和运输学变化，吸收可能会改变。 ER片可能在胃搭桥或袖胃切除术后效果降低，这是由于胃搭桥术直接绕过胃和小肠近端胃，或者通过袖套胃切除术更快地排空胃和近端小肠（Mechanick 2013； Melissas 2013）。进行胃旁路手术（Roux-en-Y胃旁路手术[RYGB]）后，服用IR片剂可导致吸收增加（AUC0 _-∞增加21％）和生物利用度（增加50％）（Padwal 2011）。不管是否使用二甲双胍，胃旁路手术（RYGB）引起的体重减轻后乳酸水平都会下降。只要保持正常的肾功能，就不需要在胃旁路手术后常规降低二甲双胍的剂量（Deden 2018）。

–胰高血糖素样肽-1的暴露和治疗效果：密切监测胰腺炎的体征和症状；胃旁路和袖胃切除术可能会增加胰高血糖素样肽1的内源性分泌（Korner 2009; Peterli 2012）。一项单剂量，安慰剂对照的研究评估了西他列汀在患有持续性或复发性2型糖尿病的胃旁路患者中的短期治疗（4周），发现其耐受性良好，并提供了餐后血糖的少量但显着降低（ Shah 2018）。

•心力衰竭：二甲双胍可用于稳定的心力衰竭（HF）患者；避免在不稳定或住院的心力衰竭患者中使用（ADA 2019）。灌注不足引起的乳酸性酸中毒风险可能会增加。在美国心脏协会的科学声明中，二甲双胍已被确定为可能加重潜在的心肌功能障碍（幅度：严重）的药物（AHA [2016年]）。在心衰患者中使用二甲双胍可能会降低心衰并降低心衰患者的住院率（Crowley 2017; Eurich 2013）。在2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管预后试验中，其他DPP-4抑制剂的治疗与HF相关。但是，在一项针对2型糖尿病，高心血管和肾脏风险的患者的随机，双盲安慰剂对照试验中，发现使用利格列汀的主要复合心血管结局（心血管死亡，非致命性MI，非致命性中风）的发生不逊于安慰剂。此外，HF的住院率与安慰剂无差异，包括已有HF的患者。中位随访时间为2.2年（McGuire 2018; Rosenstock 2018）。

•肝功能不全：制造商建议通常避免由于可能发生乳酸性酸中毒而在肝功能不全的患者中使用。但是，在患有肝功能不全（包括肝硬化）的糖尿病患者中继续使用二甲双胍可能会与精心挑选的患者的生存获益相关（Brackett 2010; Crowley 2017; Zhang 2014）。

•肾脏损害：二甲双胍基本上被肾脏排泄；在开始治疗之前评估肾功能，之后使用估计的肾小球滤过率（eGFR）定期评估肾功能。二甲双胍累积和乳酸性酸中毒的风险随肾功能不全的程度而增加。 eGFR <30 mL / min / 1.73 m ^2的患者禁止使用。评估eGFR 30至45 mL / min / 1.73 m ^2的患者使用二甲双胍的益处/风险；如果使用，建议降低剂量（ADA [Lipska 2011]； Inzucchi 2014）。使用可能影响肾功能（即影响肾小管分泌物）的伴随药物也可能影响二甲双胍的治疗。脱水和/或肾前性氮质血症的患者应停用二甲双胍。

•与压力有关的状态：如果患者承受压力（例如，发烧，外伤，感染，手术），可能有必要中止二甲双胍并给予胰岛素。

并发药物治疗问题：

•药物-药物相互作用：可能存在潜在的显着相互作用，需要调整剂量或频率，附加监测和/或选择替代疗法。请查阅药物相互作用数据库以获取更多详细信息。

特殊人群：

•老年人：谨慎使用；二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着年龄的增长而增加。

其他警告/注意事项：

•适当使用：不适用于糖尿病性酮症酸中毒（DKA）患者或1型糖尿病患者。

•乙醇的使用：指导患者避免过量的急性或慢性乙醇使用；乙醇可能会增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。

•碘化造影剂：根据制造商的建议，对于eGFR为30至60 mL / min / 1.73 m ^2的患者，建议在碘化造影剂成像过程时或之前暂时停用二甲双胍。或有肝病，酒精中毒或心力衰竭的病史；或接受动脉内碘造影的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，则重新开始。另外，美国放射学会（ACR）指南建议，在无急性肾损伤（AKI）证据且eGFR≥30 mL / min / 1.73 m的患者中，在服用碘化造影剂之前或之后可使用二甲双胍² ; ACR指南建议在已知AKI或重度慢性肾脏疾病（[IV或V期，即eGFR <30 mL / min / 1.73 m ² ]）或正在进行动脉导管研究的患者中暂时停用二甲双胍（ACR 2017）。

•患者教育：糖尿病自我管理教育（DSME）对于最大化治疗效果至关重要。

•手术程序：应在手术当天停用二甲双胍（所有其他口服降糖药应在手术或手术当天上午停用）（ADA 2019）。仅在恢复正常摄入量并确认肾功能正常后才重新启动。

HbA _1c （在血糖控制稳定且达到治疗目标的患者中至少每年两次；未达到治疗目标或治疗改变的患者每季度至少两次[ADA 2019]）；血浆葡萄糖每年的血液学参数（例如，血红蛋白/血细胞比容，红细胞指数）；肝功能，肾功能（在开始治疗之前，至少每年或更长时间（如有必要）之前）；维生素B ₁₂ （定期进行长期治疗）和叶酸（如果怀疑存在巨幼细胞性贫血）；胰腺炎的体征/症状；心力衰竭的体征/症状

二甲双胍穿过胎盘（ADA 2019）。有关更多信息，请参阅各论。

•与患者讨论与治疗有关的药物的具体用法和副作用。（HCAHPS：在此住院期间，您是否曾服用过以前从未服用过的药物？在给您任何新药之前，医院工作人员多久告诉您该药的用途？医院工作人员多久描述一次药物的副作用？一种您可以理解的方式？）

•患者可能会出现腹痛，恶心，呕吐，腹泻，气体通过，体力和精力下降，头痛，喉咙痛，鼻塞或流鼻涕。让患者立即向处方者报告乳酸性酸中毒的体征（呼吸加快，心跳加快，心跳异常，呕吐，疲劳，呼吸短促，体力和精力严重丧失，头晕，严重感冒或肌肉疼痛或抽筋）低血糖（头晕，头痛，疲劳，感觉虚弱，摇晃，心跳加快，意识模糊，饥饿或出汗），胰腺问题的征兆（胰腺炎；严重的腹痛，严重的背痛，严重的恶心，呕吐），体征心脏问题（新出现或更严重的咳嗽或呼吸急促，脚踝或腿肿胀，心跳异常，24小时内体重增加超过5磅，头晕或昏厥），湿疹，吞咽困难，皮肤水泡，皮肤破裂，严重关节痛，持续性关节痛或大便中的药片壳（HCAHPS）。

•向患者宣传明显的反应迹象（例如，喘息；胸闷；发烧；瘙痒；咳嗽严重；皮肤发蓝；癫痫发作；或面部，嘴唇，舌头或喉咙肿胀）。 注意：这不是所有副作用的完整列表。病人应咨询开处方的其他问题。

预期用途和免责声明：不应印刷并提供给患者。该信息旨在为医疗保健专业人员与患者讨论用药时提供简要的初步参考。在诊断，治疗和建议患者时，您最终必须依靠自己的判断力，经验和判断。

4006 776 356

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利格列汀和二甲双胍

美国日本医生

Suzanne Reitz MD

Gregory Aaen MD

Sayed Aamir MD

Brian Aalbers DO

Chad Aarons MD

落雅美

檜垣實男爱媛大学内科研究生院教授（心血管，呼吸及肾脏高血压）

柘植俊直

柘植俊直

河野雄平帝京大学医学技术系教授

临床试验

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柘植俊直

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