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西多XR

如果您患有严重的肾脏疾病或糖尿病性酮症酸中毒，则不应使用Xigduo XR（请致电医生进行治疗）。

如果需要使用注射到静脉中的染料进行任何类型的X射线或CT扫描，则可能需要暂时停止服用Xigduo XR。

您可能会发展乳酸性酸中毒，这是血液中乳酸的危险堆积。如果您有异常的肌肉疼痛 ，呼吸困难，胃痛， 头晕 ，感到寒冷或感到非常虚弱或疲倦，请致电医生或获得紧急医疗帮助。

在极少数情况下，这种药物会引起阴茎或阴道严重感染。如果您有生殖器或直肠区域的灼热，瘙痒，异味，分泌物，疼痛，压痛，发红或肿胀，发烧或感觉不适，请立即寻求医疗帮助。

Xigduo XR禁用于以下患者：

•
重度肾损伤（EGFR低于30毫升/分钟/1.73米2），终末期肾脏疾病或对透析患者[见警告和注意事项（5.1） ]。
•
一个严重的超敏反应到达格列，如过敏反应或血管性水肿，或过敏盐酸二甲双胍的历史 [见不良反应（6.1） ]。
•
急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒，有或没有昏迷。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。

以下和标签中其他地方描述了以下重要的不良反应：

•
乳酸性酸中毒[见盒装警告和警告和注意事项（5.1） ]
•
低血压[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
•
酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
•
急性肾脏损伤[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
•
尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
•
与已知会引起低血糖的药物一起使用[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
•
会阴坏死性筋膜炎（夫尼尔氏坏疽） [请参阅警告和注意事项（5.7） ]
•
维生素B 12浓度[请参阅 警告和注意事项（5.8） ]
•
生殖器真菌感染[请参阅 警告和注意事项（5.9） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

达格列净和盐酸二甲双胍

来自8项达格列净与速溶或缓释二甲双胍合用的安慰剂对照短期研究的患者的预先指定数据用于评估安全性。该库包括多项附加研究（单独使用二甲双胍，以及与二肽基肽酶-4 [DPP4]抑制剂和二甲双胍或胰岛素和二甲双胍联合使用，两项与二甲双胍的初始组合研究，以及两项针对CVD和2型糖尿病患者的研究谁接受了常规治疗[以二甲双胍为背景治疗]。对于包括使用或不使用二甲双胍的背景治疗的研究，只有接受二甲双胍治疗的患者才纳入8组研究的安慰剂对照库。在这8项研究中，每天983例患者接受10毫克达格列净和二甲双胍治疗，1185例接受安慰剂和二甲双胍治疗。这8项研究提供的平均暴露时间为23周。人口的平均年龄是57岁，2％的年龄大于75岁。人口的百分之五十四（54％）是男性； 88％的白人，6％的亚裔和3％的黑人或非裔美国人。基线时，该人群平均患有糖尿病8年，平均血红蛋白A1c（HbA1c）为8.4％，90％的患者肾功能正常或轻度受损，10％的患者中度受损。

接受达格列净10 mg和二甲双胍治疗的患者进行的8项研究，短期，安慰剂对照库不良事件的总发生率为60.3％，而安慰剂和二甲双胍组为58.2％。接受达格列净10 mg和二甲双胍治疗的患者因不良事件而停止治疗的比例为4％，而安慰剂和二甲双胍组为3.3％。至少3例接受达格列净10 mg和二甲双胍治疗的患者中，最常报告的导致停药的事件是肾功能不全（0.7％），血肌酐升高（0.2％），肾肌酐清除率降低（0.2％）和尿路感染（0.2％）。

表1显示了与达格列净和二甲双胍使用相关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，与安慰剂相比，在达格列净和二甲双胍上更常见，并且至少有2％的患者接受5毫克达格列净或10毫克达格列净治疗。

表1：在接受达格列净和二甲双胍治疗的患者中，≥2％的患者接受了安慰剂对照研究中的不良反应
不良反应 患者百分比
8个安慰剂对照研究的集合
安慰剂和二甲双胍
N = 1185 		达格列净
5毫克和二甲双胍
N = 410 		达格列净
10毫克和二甲双胍
N = 983
*
生殖器霉菌感染包括以下不良反应，按女性报道的频率列出：外阴阴道霉菌感染，阴道感染，生殖器感染，外阴阴道炎，真菌生殖器感染，外阴阴道念珠菌病，外阴脓肿，生殖器念珠菌病和阴道炎细菌。 （女性为N：安慰剂和二甲双胍= 534，达格列净5毫克，二甲双胍= 223，达格列净10毫克，二甲双胍= 430）。
†
尿路感染包括以下不良反应，按报告的频率顺序列出：尿路感染，膀胱炎，肾盂肾炎，尿道炎和前列腺炎。
‡
生殖器霉菌感染包括以下不良反应，按男性报告的发生频率列出：龟头炎，真菌生殖器感染，念珠菌龟头，生殖器念珠菌病，生殖器感染，后炎和龟头炎。 （男性为N：安慰剂和二甲双胍= 651，达格列净5毫克，二甲双胍= 187，达格列净10毫克，二甲双胍= 553）。
§
排尿增加包括以下不良反应，按报道的频率顺序列出：尿频，尿频和尿量增加。

女性生殖器霉菌感染*

1.5

9.4

9.3

鼻咽炎

5.9

6.3

5.2

尿路感染†

3.6

6.1

5.5

腹泻

5.6

5.9

4.2

头痛

2.8

5.4

3.3

男性生殖器霉菌感染‡

0

4.3

3.6

流感

2.4

4.1

2.6

恶心

2.0

3.9

2.6

背痛

3.2

3.4

2.5

头晕

2.2

3.2

1.8

咳嗽

1.9

3.2

1.4

便秘

1.6

2.9

1.9

血脂异常

1.4

2.7

1.5

咽炎

1.1

2.7

1.5

排尿增加§

1.4

2.4

2.6

排尿不适

1.1

2.2

1.6

盐酸二甲双胍

在安慰剂对照的二甲双胍缓释单药试验中，据报道> 5％的二甲双胍治疗的患者出现腹泻和恶心/呕吐，并且比安慰剂治疗的患者更常见（腹泻的发生率分别为9.6％和2.6％，6.5％和1.5％ ％（恶心/呕吐）。腹泻导致接受二甲双胍缓释治疗的患者中有0.6％停用研究药物。

Dapagliflozin 5和10 mg血糖控制的12项安慰剂对照研究

达格列净

表2中的数据来自12到24周的12个安慰剂对照研究。在4项研究中，dapagliflozin被用作单一疗法，在8项研究中，dapagliflozin被用作背景抗糖尿病药物的附加药物或与二甲双胍联合治疗[见 临床研究（14.1） ] 。

这些数据反映了2338名患者接受达格列净的暴露，平均暴露时间为21周。患者每天一次接受安慰剂（N = 1393），达格列净5 mg（N = 1145）或dapagliflozin 10 mg（N = 1193）。人口的平均年龄为55岁，2％的年龄大于75岁。人口的百分之五十（50％）是男性；白人占81％，亚裔占14％，黑人或非裔美国人占3％。基线时，该人群平均患有糖尿病6年，平均HbA1c为8.3％，其中21％患有糖尿病的微血管并发症。基线肾功能正常或轻度受损的患者为92％，中度受损的患者为8％（平均eGFR 86 mL / min / 1.73 m 2 ）。

表2显示了与达格列净使用相关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，在达格列净上比在安慰剂上更常见，并且至少有2％的达格列净5毫克或达格列净10毫克治疗的患者发生。

表2：在接受达格列净治疗的≥2％的患者中，安慰剂对照研究中报告了不良反应
不良反应 患者百分比
12个安慰剂对照研究的集合
安慰剂

N = 1393 		达格列净
5毫克
N = 1145 		达格列净
10毫克
N = 1193
*
生殖器霉菌感染包括以下不良反应，按女性报道的频率顺序列出：外阴阴道霉菌感染，阴道感染，念珠菌性阴道念珠菌病，外阴阴道炎，生殖器感染，生殖器念珠菌病，真菌生殖器感染，外阴炎，泌尿生殖道感染，外阴和腹部阴道炎细菌。 （对于女性，N：安慰剂＝ 677，达格列净5mg ＝ 581，达格列净10mg ＝ 598）。
†
泌尿道感染包括以下不良反应，按报告频率排列：泌尿道感染，膀胱炎， 大肠埃希氏菌感染，泌尿生殖道感染，肾盂肾炎，三角腺炎，尿道炎，肾脏感染和前列腺炎。
‡
排尿增加包括以下不良反应，按报道的频率顺序列出：尿频，尿频和尿量增加。
§
生殖器真菌感染包括以下不良反应，按男性发生的频率列出：龟头炎，真菌生殖器感染，念珠菌龟头，生殖器念珠菌病，男性生殖器感染，阴茎感染，龟头炎，龟头炎，传染性生殖器感染和生殖器炎。 （对于男性，N：安慰剂＝ 716，达格列净5mg ＝ 564，达格列净10mg ＝ 595）。

女性生殖器霉菌感染*

1.5

8.4

6.9

鼻咽炎

6.2

6.6

6.3

尿路感染†

3.7

5.7

4.3

背痛

3.2

3.1

4.2

排尿增加‡

1.7

2.9

3.8

男性生殖器霉菌感染§

0.3

2.8

2.7

恶心

2.4

2.8

2.5

流感

2.3

2.7

2.3

血脂异常

1.5

2.1

2.5

便秘

1.5

2.2

1.9

排尿不适

0.7

1.6

2.1

四肢疼痛

1.4

2.0

1.7

Dapagliflozin 10 mg血糖控制的13项安慰剂对照研究

Dapagliflozin 10 mg也已在较大的安慰剂对照研究库中进行了评估。该库合并了13项安慰剂对照研究，包括3项单一疗法研究，9项抗糖尿病背景研究的附加药物以及与二甲双胍研究的初始组合。在这13项研究中，每天有2360例患者接受10 mg达格列净治疗，平均暴露时间为22周。人口的平均年龄是59岁，4％的年龄大于75岁。人口的58％（58％）是​​男性；白人占84％，亚裔占9％，黑人或非裔美国人占3％。基线时，该人群平均患有糖尿病9年，平均HbA1c为8.2％，并且30％患有微血管疾病。基线肾功能正常或轻度受损的患者为88％，中度受损的患者为11％（eGFR平均为82 mL / min / 1.73 m 2 ）。

血容量不足

达格列净引起渗透性利尿，可能导致血管内容量减少。与体积耗尽（包括脱水，血容量减少，体位性低血压，或低血压的报告）示于表3中的12个研究和13的研究中，短期的，安慰剂对照池和用于DECLARE研究不良反应[见 [警告和注意事项（5.2） ] 。

表3：达格列净的临床研究中的容量减少*的不良反应
*
体力消耗包括脱水，血容量不足，体位性低血压或低血压的报告。

12个安慰剂对照研究的集合

13个安慰剂对照研究的集合

DECLARE研究

安慰剂

达格列净

5毫克

达格列净

10毫克

安慰剂

达格列净

10毫克

安慰剂

达格列净

10毫克

总人口

氮（％）

N = 1393

5

（0.4％）

N = 1145

7

（0.6％）

N = 1193

9

（0.8％）

N = 2295

17

（0.7％）

N = 2360

27

（1.1％）

N = 8569

207

（2.4％）

N = 8574

213

（2.5％）

患者亚组n（％）

循环利尿剂患者

n = 55

1个

（1.8％）

n = 40

0

n = 31

3

（9.7％）

n = 267

4

（1.5％）

n = 236

6

（2.5％）

n = 934

57

（6.1％）

n = 866

57

（6.6％）

eGFR≥30和<60 mL / min / 1.73 m 2的中度肾功能不全患者

n = 107

2

（1.9％）

n = 107

1个

（0.9％）

n = 89

1个

（1.1％）

n = 268

4

（1.5％）

n = 265

5

（1.9％）

n = 658

30

（4.6％）

n = 604

35

（5.8％）

≥65岁的患者

n = 276

1个

（0.4％）

n = 216

1个

（0.5％）

n = 204

3

（1.5％）

n = 711

6

（0.8％）

n = 665

11

（1.7％）

n = 3950

121

（3.1％）

n = 3948

117

（3.0％）

低血糖症

表4显示了研究引起的低血糖发生频率[见 临床研究（14.1） ]。当将dapagliflozin加到磺酰脲或胰岛素中时，低血糖发生率更高[见警告和注意事项（5.6） ] 。

表4：对照临床研究中严重低血糖*和血糖<54 mg / dL †的低血糖发生率
安慰剂 达格列净
5毫克 		达格列净
10毫克
*
严重的低血糖发作定义为意识或行为严重受损的发作，需要外部（第三方）协助，并且干预后无论葡萄糖水平如何均能迅速恢复。
†
葡萄糖<54 mg / dL（3 mmol / L）的低血糖发作被定义为符合血糖标准的低血糖发作，但该发作也不能视为严重发作。
‡
OAD =口服抗糖尿病治疗。

补充二甲双胍（24周）

N = 137

N = 137

N = 135

严重[n（％）]

0

0

0

葡萄糖<54 mg.dL [n（％）]

0

0

0

附加至DPP4抑制剂（有或没有二甲双胍）（24周）

N = 226

–

N = 225

严重[n（％）]

0

–

1（0.4）

葡萄糖<54 mg.dL [n（％）]

1（0.4）

–

1（0.4）

附加对胰岛素有或没有其他的OAD ‡ （24周）

N = 197

N = 212

N = 196

严重[n（％）]

1（0.5）

2（0.9）

2（1.0）

葡萄糖<54 mg.dL [n（％）]

43（21.8）

55（25.9）

45（23.0）

在DECLARE研究中[见临床研究（14.2） ] ，在接受dapagliflozin 10 mg治疗的8574例患者中，有58（0.7％）发生严重的低血糖事件，在接受安慰剂治疗的8569例患者中，有83（1.0％）发生严重的低血糖事件。

生殖器真菌感染

达格列净治疗更易导致生殖器真菌感染。在由12个研究组成的安慰剂对照库中，接受安慰剂的患者中有0.9％发生了生殖器真菌感染，接受dapagliflozin 5 mg发生了5.7％，接受dapagliflozin 10 mg发生了4.8％。 0％的安慰剂治疗患者和0.2％的dapagliflozin 10 mg治疗的患者因生殖器感染而终止研究。女性感染率高于男性（见表2）。生殖器真菌感染最常报告的是女性外阴阴道真菌感染和男性龟头炎。有无生殖器真菌感染史的患者比无既往史的患者更容易发生生殖器真菌感染（安慰剂，达格列净分别为10.0％，23.1％和25.0％，而安慰剂为0.8％，5.9％和5.0％ 5毫克和达格列净10毫克）。在DECLARE研究中[见临床研究（14.2） ] ，接受达格列净10 mg治疗的患者中<0.1％发生了严重的生殖器真菌感染，而接受安慰剂治疗的患者中<0.1％发生了严重生殖器真菌感染。据报道，使用10毫克达格列净治疗的患者中有导致研究药物停药的生殖道霉菌感染，而使用安慰剂治疗的患者则少于0.1％。

过敏反应

达格列净治疗后出现超敏反应（例如，血管性水肿，荨麻疹，超敏反应）。在整个临床计划中，据报告有0.2％的对照治疗组和0.3％达格列净治疗组发生严重的过敏反应，严重的皮肤不良反应和血管性水肿。如果发生超敏反应，请停止使用达格列净。按照护理标准进行治疗并进行监测，直到症状和体征消失。

酮症酸中毒

在DECLARE研究中[见临床研究（14.2） ] ，达格列净治疗组的8574例患者中有27例发生了糖尿病酮症酸中毒（DKA）事件，而安慰剂组的8569例患者中有12例发生了糖尿病酮症酸中毒（DKA）事件。这些事件在研究期间平均分配。

实验室测试

血清肌酐增加而eGFR降低

达格列净

达格列净的起始引起血清肌酐升高和eGFR降低。在基线时肾功能正常或轻度受损的患者中，血清肌酐和eGFR在第24周恢复到基线。在中度肾功能不全的患者中观察到eGFR持续下降（eGFR 30低于60 ml / min / 1.73 m 2 ） [请参阅警告和注意事项（5.4）和作用机理（12.1） ] 。

血细胞比容增加

达格列净

在13项安慰剂对照研究的集合中，观察到达格列净治疗的患者的平均血细胞比容值从基线开始增加，从第1周开始一直持续到第16周，此时观察到与基线之间的最大平均差异。在第24周时，安慰剂组血细胞比容的基线平均变化为-0.33％，达格列净10 mg组为2.30％。到第24周时，在0.4％的安慰剂治疗的患者和1.3％的达格列净治疗10 mg的患者中，报告的血细胞比容值> 55％。

低密度脂蛋白胆固醇达格列净的增加

达格列净

在13项安慰剂对照研究的集合中，与安慰剂治疗的患者相比，达格列净治疗的患者的平均脂质值有基线变化的报道。在安慰剂组和dapagliflozin 10 mg组中，第24周与基线相比，基线相对于总胆固醇的平均变化百分数分别为0.0％和2.5％，而LDL胆固醇的平均值变化为-1.0％对2.9％。在DECLARE研究中[见临床研究（14.2） ] ，4年后从基线的平均变化为总胆固醇为0.4 mg / dL对-4.1 mg / dL，对LDL胆固醇为-2.5 mg / dL对-4.4 mg / dL分别在10毫克达格列净和安慰剂组中使用。

维生素B 12浓度

盐酸二甲双胍

在为期29周的二甲双胍临床试验中，大约7％的患者观察到先前正常的血清维生素B 12水平降至亚水平以下。

上市后经验

达格列净

在批准使用dapagliflozin期间，还发现了其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

•
酮症酸中毒
•
急性肾损伤
•
尿毒症和肾盂肾炎
•
会阴坏死性筋膜炎（Fournier's坏疽）
•
皮疹

盐酸二甲双胍

•
胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤

尿葡萄糖试验阳性

达格列净

服用SGLT2抑制剂的患者不建议用尿葡萄糖测试监测血糖控制，因为SGLT2抑制剂会增加尿葡萄糖排泄并会导致尿葡萄糖测试阳性。使用其他方法来监测血糖控制。

干扰1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）分析

达格列净

不建议使用1,5-AG测定监测血糖控制，因为1,5-AG的测定在评估服用SGLT2抑制剂的患者的血糖控制中并不可靠。使用其他方法来监测血糖控制。

碳酸酐酶抑制剂

托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂（例如zonisamide，acetazolamide或dichlorphenamide）通常会导致血清碳酸氢盐减少并引起非阴离子间隙，高氯性代谢性酸中毒。这些药物与西格多XR并用可能会增加乳酸性酸中毒的风险。考虑对这些患者进行更频繁的监测。

降低二甲双胍清除率的药物

伴随使用会干扰涉及肾脏消除二甲双胍的常见肾小管转运系统的药物（例如，有机阳离子转运蛋白2 [OCT2] /多种药物和毒素挤出[MATE]抑制剂，如雷诺嗪，vandetanib，dolutegravir和cimetidine） ）可能会增加全身性暴露于二甲双胍的风险，并可能增加发生乳酸性酸中毒的风险[请参阅临床药理学（12.3） ] 。考虑同时使用的好处和风险。

醇

已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。警告患者在服用Xigduo XR时不要过量饮酒。

影响血糖控制的药物

盐酸二甲双胍

某些药物倾向于产生高血糖症，并可能导致血糖控制丧失。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺产品，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻断药和异烟肼。当将这些药物施用于接受Xigduo XR的患者时，应密切观察患者的血糖控制。从接受Xigduo XR的患者中撤出此类药物后，请密切观察患者的低血糖情况。