如果您患有严重的肾脏疾病或糖尿病性酮症酸中毒，则不应使用Kazano（请致电医生进行治疗）。

您可能会发展乳酸性酸中毒，这是血液中乳酸的危险堆积。如果您有异常的肌肉疼痛 ，呼吸困难，胃痛， 头晕 ，感到寒冷或感到非常虚弱或疲倦，请致电医生或获得紧急医疗帮助。

阿格列汀可引起胰腺炎。如果上腹部剧烈疼痛扩散到背部，恶心，呕吐和食欲不振，请停止使用Kazano，并立即致电医生。

Kazano禁止用于以下患者：

• 严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ） [请参见警告和注意事项（5.1） ]。
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。
• 对阿格列汀或二甲双胍，Kazano成分严重过敏反应的历史，例如过敏反应，血管性水肿或严重的皮肤不良反应。

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肝功能[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 严重和致残性关节痛[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 大疱性类天疱疮[见警告和注意事项（5.9） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

阿格列汀和盐酸二甲双胍

在4项大型，随机，双盲对照临床试验中，超过2700名2型糖尿病患者接受了阿格列汀和二甲双胍的联合治疗。 Kazano的平均暴露时间为58周，有1400多名受试者接受了一年以上的治疗。这些包括两项26周的安慰剂对照研究，一项52周的主动对照研究以及一项104周的主动对照研究的中期分析。在Kazano组，糖尿病的平均病程约为6年，平均体重指数（BMI）为31 kg / m 2 （56％的患者BMI≥30 kg / m 2 ），平均年龄为55岁年（≥65岁的患者中有18％）。

在这四项对照临床研究的汇总分析中，使用Kazano治疗的患者不良反应的总发生率为74％，而使用安慰剂治疗的患者为75％。由于不良反应，Kazano的总治疗中断为6.2％，而安慰剂为1.9％，二甲双胍为6.4％，阿格列汀为5.0％。

表1总结了在≥1％的接受Kazano治疗的患者中发生的不良反应，并且比接受阿格列汀，二甲双胍或安慰剂的患者发生的不良反应更为频繁。

低血糖症

在一项为期26周，双盲，安慰剂对照的阿格列汀联合二甲双胍的研究中，报告低血糖的患者中，阿格列汀12.5 mg和盐酸二甲双胍500 mg，低血糖患者为1.9％，阿格列汀12.5 mg，盐酸二甲双胍为5.3 mg。 1000毫克，盐酸二甲双胍500毫克为1.8％，盐酸二甲双胍1000毫克治疗组为6.3％。

在一项为期26周的安慰剂对照研究中，阿格列汀25 mg每天两次作为二甲双胍方案的附加药物给药，阿格列汀联合二甲双胍的患者发生降血糖事件的人数为0％，安慰剂治疗组为2.9％。

在一项为期52周的主动对照，双盲研究中，阿格列汀每天一次作为吡格列酮30 mg和二甲双胍联合用药的补充疗法，与吡格列酮30 mg至45 mg和二甲双胍的滴定相比，报告的患者人数阿格列汀25 mg，吡格列酮30 mg和二甲双胍组的低血糖率为4.5％，而吡格列酮45 mg和二甲双胍组的低血糖为1.5％。

在一项为期104周的双盲，主动对照研究中，阿格列汀25 mg联合二甲双胍进行的一项双盲，主动对照研究中，二甲双胍组阿格列汀25 mg的患者发生低血糖的人数为1.4％，而二甲双胍组为23.8％。格列吡嗪与二甲双胍组。

阿格列汀

共有14778名2型糖尿病患者参加了14项随机，双盲，对照临床试验，其中9052例接受了阿格列汀治疗，3469例接受了安慰剂治疗，2257例接受了活性比较剂治疗。糖尿病的平均病程为7年，平均体重指数（BMI）为31 kg / m 2 （49％的患者BMI≥30 kg / m 2 ），平均年龄为58岁（26％的患者） ≥65岁的患者）。阿格列汀的平均暴露时间为49周，治疗3348名受试者超过一年。

在这14项对照临床试验的汇总分析中，使用阿格列汀25 mg治疗的患者不良反应的总发生率为73％，而安慰剂为75％，而活性比较剂为70％。阿格列汀25 mg因不良反应而导致的总体治疗中断为6.8％，而安慰剂为8.4％，而活性比较剂为6.2％。

表2总结了在≥4％的阿格列汀25 mg治疗的患者中发生的不良反应以及比接受安慰剂的患者更频繁的不良反应。

低血糖症

根据血糖值和/或低血糖的临床体征和症状记录了降血糖事件。

在单药治疗研究中，阿格列汀治疗的患者低血糖发生率为1.5％，而安慰剂为1.6％。与安慰剂相比，使用阿格列汀作为格列本脲或胰岛素的附加疗法不会增加低血糖的发生率。在一项比较老年患者中阿格列汀和磺脲类药物的单药研究中，阿格列汀的低血糖发生率为5.4％，格列吡嗪为26％。

在EXAMINE试验中，研究者报告接受阿格列汀的患者低血糖发生率为6.7％，接受安慰剂的患者为6.5％。据报道，使用阿格列汀治疗的患者中有0.8％发生严重的低血糖不良反应，而使用安慰剂治疗的患者中有0.6％发生了严重不良反应。

盐酸二甲双胍

实验室异常

阿格列汀和盐酸二甲双胍

治疗组之间在血液学，血清化学或尿液分析结果方面没有观察到临床意义的差异。

盐酸二甲双胍

二甲双胍可能降低血清维生素B 12浓度。建议在Kazano的患者中每年测量血液学参数，任何明显的异常都应进行适当的调查和处理[请参阅警告和注意事项（5.6） ]。

上市后经验

在上市后使用过程中已发现以下不良反应。由于这些反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

阿格列汀

急性胰腺炎，超敏反应（包括过敏反应），血管性水肿，皮疹，荨麻疹和严重的皮肤不良反应（包括史蒂文斯-约翰逊综合征），肝酶升高，暴发性肝衰竭，严重且致残的关节痛和大疱性天疱疮，横纹肌溶解，腹泻，便秘，恶心肠梗阻[见警告和注意事项（5.2 ， 5.4 ， 5.5 ， 5.8 ， 5.9） 。

二甲双胍

胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤。

阿格列汀

阿格列汀主要通过肾脏排泄。细胞色素（CYP）P450相关的代谢可以忽略不计。用CYP底物或抑制剂或经肾脏排泄的药物未观察到显着的药物相互作用[见临床药理学（12.3） ] 。

盐酸二甲双胍

碳酸酐酶抑制剂

托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂（例如，zonisamide，acetazolamide或dichlorphenamide）经常导致血清碳酸氢盐含量下降，并引起壬阴离子缺口，高氯代谢性酸中毒。这些药物与Kazano并用可能会增加乳酸性酸中毒的风险。考虑对这些患者进行更频繁的监测。

降低二甲双胍清除率的药物

伴随使用会干扰涉及肾脏消除二甲双胍的常见肾小管转运系统的药物（例如，有机阳离子转运蛋白2 [OCT2] /多种药物和毒素挤出[MATE]抑制剂，如雷诺嗪，vandetanib，dolutegravir和cimetidine）可能会增加二甲双胍的全身暴露，并可能增加乳酸性酸中毒的风险[请参见临床药理学（12.3） ] 。考虑同时使用的好处和风险。

醇

已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。警告患者在服用Kazano时不要过量饮酒。

胰岛素促泌剂和胰岛素

当用于胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或与胰岛素一起使用时，可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素以降低低血糖的风险。

二甲双胍与其他药物的使用

某些药物倾向于产生高血糖症，并可能导致血糖控制丧失。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺产品，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻断药和异烟肼。当将这些药物施用于接受Kazano的患者时，应密切观察患者的血糖控制。当从接受Kazano的患者中撤出此类药物时，应密切观察患者的低血糖情况。