CroFab

Crofab的适应症和用法

Crofab被指定用于治疗北美响尾蛇毒的成年和小儿患者。术语crotalid用于描述毒蛇的Crotalinae亚科（以前称为Crotalidae），其中包括响尾蛇，铜头and和棉嘴/水莫卡辛。

Crofab剂量和给药

仅用于静脉内使用

剂量

• 对于出现任何毒化迹象（例如局部损伤，凝血异常或全身性毒化迹象）的患者，应尽快使用Crofab，以防止临床恶化。临床研究显示，Crofab在被蛇咬后6小时内服用是有效的。
  
  
• 抗静脉蛋白的剂量要求取决于每个患者的反应。根据Crofab的临床经验，建议的初始剂量为4至6小瓶；但是，根据临床判断和毒化的严重程度，起始剂量可能从最小4个小瓶到最大12个小瓶不等[ 3 ]。
  
  
• 在完成第一个剂量后最多1小时观察患者，以确定是否已初步实现了对毒液的控制。当止住局部感染迹象（局部损伤的前沿未进展），全身症状得到缓解且凝血参数已恢复正常或趋于正常时，即可实现初始控制。如果第一剂未达到初始控制，应重复服用4至6小瓶的额外剂量，直到实现毒化综合征的初始控制为止。
  
  
• 一旦达到初始控制，建议每6小时额外服用2瓶Crofab，最多18小时（3剂）。尚未确定Crofab计划的18小时剂量后的最佳剂量。根据患者的临床病情，主治医生认为必要时，可以给予额外的2小瓶剂量。
  
  
• 输液反应，例如发烧，下背痛，喘息和恶心，可能与输液速度有关，可以通过降低溶液的给药速度来控制[ 12 ]。毒物控制中心是个人治疗建议的有用资源。

准备和管理

• 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。
  
  
• 用18 mL的0.9％氯化钠（不包括稀释剂）重构Crocro的每个小瓶，并以每秒一到两次的速度连续手动倒转进行混合，直到在小瓶中看不到固体物质为止（完全重构的产品仍会乳白色）。请勿摇晃，因为这会引起泡沫。用0.9％的氯化钠将所有重新配制的小瓶中的内容物进一步稀释至250 mL的总体积，然后轻轻涡旋混合。
  
  
• 在4小时内使用重新配制和稀释的产品。
  
  
• 在60分钟内静脉内注入剂量。但是，输注应在开始的10分钟内以25-50 mL /小时的速度缓慢进行，并仔细观察任何过敏反应。如果没有发生此类反应，则可以将输注速率提高到全速250 mL /小时，直到完成。必须对患者进行严密监视。
  
  

剂型和优势

Crofab可作为无菌，无热原，纯化的冻干粉获得。每个小瓶最多包含1克总蛋白，且不少于所示的小鼠LD 50中和单位数* ：

禁忌症

除非已知益处超过风险并且容易获得适当的过敏反应管理，否则不要对已知对木瓜或木瓜超敏反应有史的患者使用Crofab。

警告和注意事项

凝血病

凝血病是在响尾蛇科蛇毒素的许多受害者注意到并发症，产生是由于蛇毒与血液凝固CASCAD [干扰的能力5 ， 9 ， 10 ]，和在严重envenomated患者被认为更频繁。

在Crocro的临床试验中，约有一半的患者发生了复发性凝血病（成功地用抗静脉血素治疗后凝血异常的恢复），其特征是纤维蛋白原减少，血小板减少和凝血酶原时间延长。这些复发性异常的临床意义尚不清楚。然而，对文献的系统综述显示，治疗克罗塔林蛇毒后，具有医学意义的大出血并不常见，估计发生率为0.5％[ 13 ]。尽管仅在治疗前，治疗中或治疗后的任何时间出现凝血病，但仅在初次住院期间出现凝血异常的患者中才观察到复发性凝血异常。尚未确定完全预防复发性凝血病的最佳剂量。因为Crofab在血液中的持久性要比蛇毒在血液中的持久性短，蛇毒会在较长的一段时间内从仓库泄漏，因此有必要重复给药以预防或治疗这种复发[见剂量和用法（ 2 ）] 。

复发性凝血病可能会持续1至2周或更长时间。在住院期间因初次住院而因蛇咬伤而发生凝血病的患者，应由医生酌情监测长达1周或更长时间的复发性凝血病的体征和症状。在此期间，医生应仔细评估用Crofab进行再治疗的必要性，并使用任何类型的抗凝药或抗血小板药。

由于蛇毒化会导致凝血异常，因此应考虑以下状况，这些状况也与凝血缺陷相关：癌症，胶原蛋白疾病，充血性心力衰竭，腹泻，体温升高，肝病，甲状腺功能亢进，营养不良，脂肪泻，维生素钾缺乏症。

过敏反应

Crofab可能会发生严重的超敏反应。如果发生急性超敏反应，包括过敏反应和类过敏反应，请停止输注并采取适当的紧急治疗措施。

Crofab含有从绵羊血液中纯化的免疫球蛋白片段，这些片段已经用蛇毒免疫了[请参阅说明（ 11 ）] 。注射异源动物蛋白会引起严重的急性和迟发性超敏反应（晚期血清反应或血清病），并可能对由动物抗体和中和的毒液成分形成的免疫复合物产生发热反应[ 11 ]。

木瓜蛋白酶用于在Crofab加工过程中将抗体切割成片段，并且可能存在痕量的木瓜蛋白酶或灭活的木瓜蛋白酶残基。对木瓜蛋白酶，乳糜蛋白酶，其他木瓜提取物或菠萝酵素菠萝蛋白酶过敏的患者也可能对Crofab过敏。一些尘螨过敏原和一些过敏原胶乳共享用木瓜蛋白酶和患有这些过敏的抗原结构可以是过敏木瓜蛋白酶[ 7 ， 8 ]。

使用以下预防措施来管理超敏反应：

• 紧急医疗服务（例如肾上腺素，静脉注射抗组胺药和/或沙丁胺醇）应随时可用。
• 仔细监测患者的急性过敏反应的体征和症状（例如荨麻疹，瘙痒，红斑，血管性水肿，伴有喘息或咳嗽的支气管痉挛，喘鸣，喉头水肿，低血压，心动过速）。
• 对所有患者进行随访，以了解迟发的过敏反应或血清病（例如皮疹，发烧，肌痛，关节痛）的体征和症状。

接受外来蛋白质（例如Crofab）治疗的患者可能对它敏感。因此，在随后的毒气发作中重复使用Crofab进行疗程时应谨慎。

Crofab的临床试验中尚未使用皮肤测试，因此不需要。

不良反应

最常见的不良反应（发生率≥受试者的5％）为荨麻疹，皮疹，恶心，瘙痒和背痛。

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在289例因Crocroid毒化而接受Crofab的患者中评估了Crofab的安全性。 42例患者来自两项前瞻性临床试验，这些患者经历了轻度至中度的响尾蛇毒化；来自247例回顾性研究的患者经历了轻度，中度或重度毒液浸蚀。还从Crocro出版物的文献综述中摘录了安全信息，其中包含患者的暴露数据。

上市前预期临床试验

在两项临床研究中，共有42例患者接受了Crofab来治疗轻度至中度的crotalid毒化。患者年龄为11至76岁，男34例，女8例。 19名患者发生了不良反应，总共发生了26种不良反应。 42例患者中有12例报告了涉及皮肤和附件（主要是皮疹，荨麻疹和瘙痒）的不良反应（见表1 ）。一名患者因过敏反应而停止了Crofab治疗。

在发生不良反应的19例患者中，有3例出现严重或严重的不良反应。

• 1名经历严重不良反应的患者由于毒化而复发性凝血病，需要再次住院治疗和额外的抗静脉注射药物治疗。该患者最终完全康复。
• 2例患者出现严重不良反应，其中1例在治疗后发展为严重荨麻疹，1例在治疗后数天出现严重皮疹和瘙痒。两名患者在接受抗组胺药和泼尼松治疗后均康复。

42例患者中有6例发生了与早期血清反应相关的不良反应，4例经历了与晚期血清反应相关的不良反应。尽管没有相关不良反应的报道，但研究者认为另外两名患者的血清反应较晚。血清反应定义为与Crofab输注相关的反应。它们主要由荨麻疹和皮疹组成，所有患者康复后均无后遗症。表2列出了早期和晚期血清反应的发生率。有7个事件被分类为早期血清反应，有5个事件被分类为晚期血清反应。没有一个是认真的。

上市后回顾性研究

这是一项对从Crocro上市后使用收集的数据进行的回顾性研究，以比较严重毒副作用与轻度到中度毒副作用的患者的治疗和结局特征。共有247名患者接受Crofab来治疗轻度，中度或重度crotalid毒化。患者年龄为1至91岁，男性206例，女性41例。在这247位患者中，有209位被分类为轻度/中度（n = 181）或严重（n = 28），而38位患者没有足够的数据来计算初始严重度评分。

15例患者中总共报告了36例药物不良反应（6.1％，n = 247）。

• 四名患者报告了11例与Crofab给药相关的立即严重不良事件。这些事件包括低血压和舌头肿胀各两次，以及胸部不适，血管水肿，支气管痉挛，喘息，气管水肿，呼吸困难和唇部肿胀各一次。
• 在12位患者中报告了22例与Crofab给药有关的立即非严重不良事件。这些事件包括皮疹和瘙痒各四集，荨麻疹三集和心动过速，呼吸急促，红斑，肿胀，多汗症，头晕，头痛，肌肉骨骼胸痛，发冷，发冷，感觉冷和神经过敏各三集。

据报道有两名患者出现迟发型超敏反应。一名患者在给药后6天出现荨麻疹，瘙痒和上腹压力，症状并不严重。在第二例患者中，病历中没有描述症状，因此本项研究未发现症状。

5例严重毒死的患者和6例轻度/中度毒死的患者出现了复发性凝血病。此外，有7名轻度/中度患者发生了延迟发作的凝血病。一名患有严重凝集的复发性凝血病患者经历了医学上的重大出血。

其他已发表的临床研究经验

根据有关Crofab的9篇出版物的文献综述，其中包含患者暴露数据，在313例接受Crofab的患者中，有15例（4.8％）经历了急性超敏反应。与这些反应相关的最常见的体征和症状是皮疹（10例）和喘息（3例）。大多数反应是轻度的，在抗组胺药治疗后即可缓解，不需要停止抗蛇毒血清治疗。没有患者出现危及生命的超敏反应，需要插管，长期不良影响或因Crofab给药而死亡。

313位患者中的94位患者有随访数据（治疗后至少六天）。据报道迟发性超敏反应10例。迟发性超敏反应最常见的体征和症状是皮疹（9例）和发烧（3例）。多数是轻度的，并用抗组胺药和类固醇治疗。

上市后经验

在批准使用Crofab的过程中，还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与产品暴露的因果关系：

• 发热，瘙痒症和/或皮疹表现出延迟的过敏反应
• 延迟或复发性凝血病或血小板减少症
• 无法实现初始控制
• 反复肿胀难治
• 血小板减少症难治
• 长期住院
• 流血的
• 震颤
• 治疗失败导致死亡

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
Crofab尚未进行动物繁殖研究。还不知道Crofab对孕妇使用时是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。仅在明确需要时，才应将Crofab给予孕妇。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

哺乳期

风险摘要
尚不知道Crofab是否会从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，因此在对哺乳妇女服用Crofab时应格外小心。

儿科用

Crofab的上市后回顾性研究中，有32％（78/247）患者年龄在16岁以下（中位数8.5岁[1至16岁]）。 64/72（89％）的儿科患者实现了初始的毒液控制，这与成人的初始控制率（103/128，80％）相似。小儿和成人患者的严重程度评分，复发和不良反应发生率的变化相似，表明小儿人群的安全性和有效性与成人相当。有限公司出版的临床经验并没有表明，对于年龄的剂量应当作出调整[ 14 ， 15 ]。

老人用

Crofab的上市后回顾性研究中有5％（13/247）的患者年龄在65岁以上（中位年龄为72岁[范围67至91岁]）。 Crofab在老年人群中的功效和安全性似乎与总人群相当。

Crofab说明

Crofab [Crotalidae多价免疫Fab（绵羊）]是一种无菌，无热原，纯化，冻干的绵羊Fab（单价）免疫球蛋白片段的制备物，该片段取自用以下北美蛇毒之一免疫的健康绵羊群的血液：西部响尾蛇响尾蛇，响尾蛇响尾蛇（东部响尾蛇响尾蛇），响尾蛇scutulatus（莫哈韦响尾蛇）和Agkistrodon piscivorus（热顿茅或水莫卡辛）。为了获得最终的抗蛇毒素产物，将四种不同的单特异性抗蛇毒素混合。通过从绵羊血清中分离免疫球蛋白，用木瓜蛋白酶消化，并在离子交换和亲和色谱柱上分离毒液特异性Fab片段，可以制备每种单特异性抗蛇毒蛋白。

Crofab通过中和小鼠静脉注射后中和四种毒液免疫原中每一种的致死作用的能力而标准化。产品的效力因批次而异；但是，每个最终产品小瓶中都包含针对四个毒液的最小数量的小鼠LD 50中和单位，如表3所示。

每个Crofab小瓶最多包含1克总蛋白和磷酸氢钠缓冲液，其中包括磷酸氢二钠USP和氯化钠USP。该产品旨在用18 mL的0.9％氯化钠复溶后进行静脉内给药。

Crofab-临床药理学

作用机理

Crofab是免疫球蛋白G（IgG）的特定于毒液的Fab片段，可通过结合和中和毒液毒素，促进其从靶组织的重新分布和从体内清除而起作用。

药代动力学

在Crofab的药代动力学研究中，从三名患者中收集了有限数量的样品。根据这些数据，估计消除半衰期。整个Fab的消除半衰期约为12至23小时。半衰期的这些有限的药代动力学估计通过使用BTG International Inc.使用相似的生产工艺生产的类似绵羊Fab产品获得的数据得到增强。在该研究中，对8位健康受试者给予1 mg静脉地高辛，然后中和约等摩尔剂量的76 mg地高辛免疫Fab（绵羊）。总Fab的分布体积为0.3 L / kg，全身清除率为32 mL / min（约0.4 mL / min / kg），消除半衰期约为15小时。

非临床毒理学

动物毒理学和/或药理学

Crofab在小鼠致死性模型中有效地中和了10条临床上重要的北美响尾蛇的毒液（见表4 ）[ 1 ]。另外，来自小鼠的实验初步数据使用了来自绵羊的完整IgG进行了Crofab生产的免疫接种，结果表明Crofab可能具有针对某些中东和北非蛇的毒液的抗原交叉反应性。但是，没有临床数据可用于证实这些发现。

临床研究

在两项上市前的前瞻性研究和一项上市后的回顾性研究中评估了Crofab在响尾蛇毒化中的安全性和有效性。这项前瞻性研究评估了患有最小至中等北美响尾蛇毒气的患者。上市后研究评估了轻度，中度或重度毒瘾的患者。表5中提供了Crofab临床研究中最小，中度和严重毒化的定义。

上市前研究

在11岁以上的其他健康患者中进行了两项前期市场前瞻性定义的，开放标签的，多中心的试验，这些患者曾经历过轻微或中等程度的北美响尾蛇毒化，并显示出进展的迹象。进展被定义为在毒液定级中使用的任何评估参数的恶化：局部伤害，实验室异常或由响尾蛇毒液中毒引起的症状和体征。两项临床试验均排除了铜斑病患者。

使用蛇咬严重度评分（SSS）[ 2 ]（称为功效评分或ES）和功效的研究者临床评估（ICA）确定疗效。 SSS是用于根据六种身体类别测量毒液严重程度的工具：局部伤口（例如，疼痛，肿胀和瘀斑），肺，心血管，胃肠道，血液和神经系统的影响。较高的分数表示较差的症状。为了证明疗效，需要Crofab防止ES升高。

ICA是基于研究者关于患者是否患有以下疾病的临床判断：

• 临床反应（治疗前停药前的症状和体征或治疗后有所改善）
• 部分反应（毒化的症状和体征恶化，但治疗后的速度比预期的要慢）
• 无反应（患者的状况未受到治疗的有利影响）

通过监测早期过敏事件（例如过敏反应和早期血清反应）以及晚期事件（例如晚期血清反应）来评估Crofab输注期间的安全性[请参阅不良反应（ 6.1 ）]

在临床研究1中，有11名患者在60分钟内接受了4瓶Crofab的静脉注射。如果研究者认为有必要，则在完成第一次Crofab输注后再使用另外的4瓶Crofab剂量。在1小时的评估中，11名患者中有10名的ES没有改变或下降。 ICA还判定11例患者中有10例具有临床反应。最初的临床反应后，两名患者表现出需要额外的抗蛇毒血清以阻止进行性或复发性症状和体征。一名患者另外获得了4瓶Crofab。由于使用Crofab，该研究中没有患者出现过敏性或类过敏反应或早期或晚期血清反应的证据。

根据第一项研究的观察结果，第二项临床研究比较了两种不同的Crofab剂量方案。为患者提供了6瓶Crofab的初始静脉注射剂量，如果需要，可以选择与其他6瓶一起撤退，以实现对毒化综合征的初步控制。最初的控制被定义为完全停止局部表现以及凝血测试和全身性体征正常化。一旦达到初始控制，就将患者随机分配为每6小时接受18个小时（预定组）或根据需要（PRN组）接受其他Crofab。

在这项研究中，Crofab被施用于31例轻微或中度crotalid毒化的患者。参与研究的所有31位患者均实现了用Crofab进行毒液的初步控制，而31位患者中的30、25和26位分别在初始控制后的1、6和12小时达到了基于ICA的临床反应。另外，在12小时评估时间点之前，各患者组的平均ES显着降低（对于计划组，p ＝ 0.05；对于PRN组，p ＝ 0.05）（参见表6 ）。在ES减少方面，预定组与PRN组之间在统计上没有显着差异。

在已发表的有关响尾蛇叮咬的文献资料中已经注意到，血小板减少可伴有中等程度的严重毒化，这不能通过全血输注来纠正[ 3 ]。观察到这些血小板计数的减少可在毒咬后持续数小时至数天[ 3，4，5 ]。在临床研究2中，有6位患者的给药前血小板计数低于100,000 / mm 3 （基线平均值为44,000 / mm 3 ）。在使用Crofab进行初始对照给药后1小时，所有6例患者的血小板计数均增加至正常水平（平均209,000 / mm 3 ）（见图1 ）。

图1基线时计数<100,000 / mm3的患者从基线到36小时的血小板计数（临床研究2）

尽管两个治疗组之间ES下降的差异不明显，但数据表明，按计划给药可能更好地控制了由于毒液从库房站点持续泄漏而引起的毒化症状。与PRN患者相比，预定患者在随访时发生凝血异常的发生率较低（参见表7 ），并且PRN组中出院后的血小板计数减少的患者少于预定组（参见图2 ）。初步控制后，有必要对PRN组的患者进行额外的Crofab给药，这表明仍需要继续使用抗静脉素进行适当治疗。

图2随访和出院之间个体患者血小板计数的变化

计划组和PRN组中的患者分别绘制
仅显示出院后血小板计数降低的患者

上市后回顾性研究

在获得Crofab的市场批准后，进行了一项回顾性研究，以评估Crofab在轻度，中度和重度响尾蛇毒化中的功效。这项研究是一项多中心回顾性图表，回顾了使用Crofab进行治疗的蛇咬伤患者的病历，该研究比较了重度毒瘾和轻度和中度毒瘾的治疗和结局。主要功效变量是通过7分严重程度评分确定的毒化严重程度。根据即将获得抗蛇毒血清之前的分数，将患者分为轻度，中度或重度癫痫。在抗蛇毒疗法治疗开始时严重度评分为5或6的那些受试者被先验定义为严重毒化。得分为3或4的人被定义为中度毒瘾；得分为1或2的患者定义为轻度毒瘾（请参见表5 ）。该研究共纳入247名所有严重程度的患者。有足够数据确定基线严重程度的患者纳入疗效评估。其中包括209名患者，其中28名被分类为严重。

在所有28例严重毒死的患者中观察到严重程度评分的改善。研究发现，每种严重毒液作用都得到改善，包括肢体疼痛和肿胀。 cardiovascular, respiratory, gastrointestinal and neurologic effects; and coagulopathy/defibrination syndrome, thrombocytopenia and significant/spontaneous bleeding. The median dose of Crofab administered to treat these severe venom effects was 9 vials (median of 2 doses). Initial control of envenomation was achieved in 57% (16/28) of severely envenomated patients and 87% (158/181) of mild/moderate envenomated patients. In both groups, failure to achieve initial control was most commonly attributable to persistent coagulopathy and/or thrombocytopenia, which occurred in 1 severe case. All 12 severe patients who did not achieve initial control received only one bolus dose of 4 to 6 vials to try to achieve initial control of envenomation. Of the 23 mild/moderate cases who did not achieve initial control, 19 did not follow recommended dosing for number of doses and vials. Whether initial control could have been achieved with larger initial doses of antivenom cannot be determined from this retrospective study. All patients, whether or not they achieved initial control, experienced significant improvement of venom effects and decreased severity scores after receiving Crofab. Among patients with severe envenomation who did not achieve initial control, median severity score improved from 5 (range: 5 – 6) before Crofab administration to 2 (range: 1 – 4) at the last loading dose. No patient in this analysis had a severity score greater than 3 at time of final clinical assessment.

参考资料

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供应/存储和处理方式

How Supplied

Crofab is supplied as a carton that contains 2 vials of product (diluent not included) [NDC 50633-110-12]. Each vial of Crofab contains up to 1 gram of lyophilized total protein and not less than the indicated number of mouse LD 50 neutralizing units:

储存和处理

• Store vials at 2° to 8°C (36° to 46°F). A temperature excursion for no longer than 7 days within the range of -20° to 25°C (-4° to 77°F) is permitted.
• 不要冻结。
• Use within 4 hours after reconstitution.

病人咨询信息

• Advise patients to contact their physician immediately if they experience unusual bruising or bleeding (eg, nosebleeds, excessive bleeding after brushing teeth, the appearance of blood in stools or urine, excessive menstrual bleeding, petechiae, excessive bruising or persistent oozing from superficial injuries) after hospital discharge.Such bruising or bleeding may occur for up to 1 week or longer following initial treatment.
• Advise patients to contact their physician immediately if they experience any signs and symptoms of delayed allergic reactions or serum sickness (eg, rash, pruritus, urticaria) after hospital discharge.

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