如果您患有严重或无法控制的心力衰竭 ，活动性膀胱癌或糖尿病性酮症酸中毒 （请致电医生进行治疗），则不应使用Oseni。

该药可引起或加重充血性心力衰竭。如果呼吸急促（即使轻度劳累），肿胀或体重迅速增加 ，请立即致电医生。

如果您有胰腺炎的症状： 恶心 ， 呕吐和上腹部疼痛 （可能蔓延到您的背部） ，请停止服用Oseni并立即致电医生 。

对阿格列汀或吡格列酮，Oseni成分严重过敏反应的历史，例如过敏反应，血管性水肿或严重的皮肤不良反应。

患有NYHA III级或IV级心力衰竭的患者请勿开始服用[见盒装警告 ] 。

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

• 充血性心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 肝功能[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 严重和致残性关节痛[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 大疱性类天疱疮[见警告和注意事项（5.11） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

阿格列汀和吡格列酮

在四项大型，随机，双盲，对照临床试验中，超过1500名2型糖尿病患者接受了阿格列汀和吡格列酮的联合治疗。 Oseni的平均暴露时间为29周，超过100名受试者接受了一年以上的治疗。这些研究包括两项为期16至26周的安慰剂对照研究，以及两项为时26周和52周的主动对照研究。在Oseni病区，糖尿病的平均病程约为6年，平均体重指数（BMI）为31 kg / m 2 （54％的患者BMI≥30 kg / m 2 ），平均年龄为54岁（≥65岁的患者中有16％）。

在对这四个对照临床研究的汇总分析中，接受Oseni治疗的患者的不良反应总发生率为65％，而使用安慰剂治疗的患者为57％。 Oseni因不良反应而终止治疗的总体比例为2.5％，而安慰剂为2.0％，吡格列酮为3.7％，阿格列汀为1.3％。

表1总结了在≥4％的接受Oseni治疗的患者中发生的不良反应，其发生频率高于接受阿格列汀，吡格列酮或安慰剂的患者。

噻唑烷二酮的阿格列汀附加疗法

此外，在一项为期26周的安慰剂对照，双盲研究中，单独使用噻唑烷二酮或与二甲双胍或磺酰脲类药物联用对噻唑烷二酮缺乏控制的患者接受了阿格列汀补充治疗或安慰剂治疗。 ≥5％的患者和比接受安慰剂的患者中更常见的不良反应是流感（阿格列汀5.5％；安慰剂4.1％）。

低血糖症

在一项为期26周的安慰剂对照因素研究中，阿格列汀联合吡格列酮对二甲双胍进行背景治疗，阿格列汀25 mg与吡格列酮15 mg，30 mg或45的低血糖发生率分别为0.8％，0％和3.8％毫克分别;阿格列汀25毫克为2.3％；吡格列酮15 mg，30 mg或45 mg分别为4.7％，0.8％和0.8％；安慰剂为0.8％。

在一项对饮食和运动控制不充分的患者中，单独使用阿格列汀，单独使用吡格列酮或将阿格列汀与吡格列酮合用的为期26周的主动控制，双盲研究，阿格列汀25 mg和吡格列酮30 mg，0.6时低血糖发生率为3％ 25％的阿格列汀和30％的吡格列酮为1.8％。

在一项为期52周的主动对照，双盲研究中，阿格列汀作为吡格列酮30 mg和二甲双胍联合用药的补充疗法，与吡格列酮30 mg至45 mg和二甲双胍的滴定相比，报告低血糖的受试者的发生率为阿格列汀25 mg，吡格列酮30 mg和二甲双胍组分别为4.5％和吡格列酮45 mg和二甲双胍组1.5％。

阿格列汀

共有14778名2型糖尿病患者参加了14项随机，双盲，对照临床试验，其中9052例接受了阿格列汀治疗，3469例接受了安慰剂治疗，2257例接受了活性比较剂治疗。糖尿病的平均病程为7年，平均体重指数（BMI）为31 kg / m 2 （49％的患者BMI≥30 kg / m 2 ），平均年龄为58岁（26％的患者） ≥65岁）。

阿格列汀的平均暴露时间为49周，治疗3348名受试者超过一年。

在这14项对照临床试验的汇总分析中，使用阿格列汀25 mg治疗的患者不良反应的总发生率为73％，而安慰剂为75％，而活性比较剂为70％。阿格列汀25 mg因不良反应而导致的总体治疗中断为6.8％，而安慰剂为8.4％，而活性比较剂为6.2％。

表2总结了≥25％的阿格列汀25 mg治疗患者中的不良反应，并且比接受安慰剂的患者更频繁。

低血糖症

根据血糖值和/或低血糖的临床体征和症状记录了降血糖事件。

在单药治疗研究中，阿格列汀治疗的患者低血糖发生率为1.5％，而安慰剂为1.6％。与安慰剂相比，使用阿格列汀作为格列本脲或胰岛素的附加疗法不会增加低血糖的发生率。在一项比较老年患者中阿格列汀和磺脲类药物的单药研究中，阿格列汀的低血糖发生率为5.4％，格列吡嗪为26％。

在EXAMINE试验中，研究者报告接受阿格列汀的患者低血糖发生率为6.7％，接受安慰剂的患者为6.5％。据报道，使用阿格列汀治疗的患者中有0.8％发生严重的低血糖不良反应，而使用安慰剂治疗的患者中有0.6％发生了严重不良反应。

肾功能不全

在2型糖尿病患者的血糖控制试验中，使用阿格列汀治疗的患者有3.4％，使用安慰剂治疗的患者有1.3％有肾功能不良反应。最常见的不良反应是肾功能不全（阿格列汀为0.5％，活性比较剂或安慰剂为0.1％），肌酐清除率降低（阿格列汀为1.6％，活性比较剂或安慰剂为0.5％）和血肌酐增加（阿格列汀为0.5％）活性比较剂或安慰剂为0.3％） [请参见在特定人群中使用（8.6） ] 。

在高心血管风险2型糖尿病患者的EXAMINE试验中，有23％的阿格列汀治疗的患者和21％的安慰剂治疗的患者有研究者报告了肾功能损害的不良反应。最常见的不良反应是肾功能不全（阿格列汀为7.7％，安慰剂为6.7％），肾小球滤过率降低（阿格列汀为4.9％，安慰剂为4.3％）和肾清除率降低（阿格列汀为2.2％，安慰剂为1.8％） ）。还评估了肾功能的实验室指标。阿格列汀治疗的患者的估计肾小球滤过率降低了25％或更多，安慰剂治疗的患者的估计肾小球滤过率降低了25％或更多。用阿格列汀治疗的患者中有16.8％的患者患有慢性肾脏疾病分期，使用安慰剂治疗的患者中有15.5％的患者患有慢性肾脏病。

吡格列酮

在随机，双盲，对照临床试验中，已有超过8500名2型糖尿病患者接受了吡格列酮治疗，包括PROactive临床试验中有2605名接受吡格列酮治疗的2型糖尿病和大血管疾病患者。在这些试验中，已有6000多名患者接受了吡格列酮治疗6个月或更长时间，超过4500例患者接受了吡格列酮治疗1年或更长时间，并且3000多名患者接受了吡格列酮治疗至少两年。

常见不良反应：16至26周的单药治疗试验

表3提供了吡格列酮的3项汇总的16至26周安慰剂对照单药治疗试验中报告的常见不良反应的发生率和类型的摘要。所报告的术语表示吡格列酮治疗的患者发生率> 5％，并且比接受安慰剂的患者更常见。这些不良反应均与吡格列酮剂量无关。

充血性心力衰竭

磺脲类药物试验16至24周，胰岛素试验16至24周以及糖尿病至16至24周与充血性心力衰竭相关的不良反应发生率摘要二甲双胍试验为（至少一项充血性心力衰竭，为0.2％至1.7％；因充血性心力衰竭而住院，为0.2％至0.9％）。没有反应是致命的。

患有2型糖尿病和NYHA II类或早期III类充血性心力衰竭的患者被随机分配接受24周双盲治疗，每日剂量为30 mg至45 mg吡格列酮（N = 262）或格列本脲为每日剂量10 mg至15 mg（N = 256）。 表4总结了本研究报告的与充血性心力衰竭相关的不良反应的发生率。

表5总结了在PROactive试验期间发生的导致住院的充血性心力衰竭事件。

心血管安全

在PROactive试验中，将5238例2型糖尿病和有大血管疾病史的患者随机分配至吡格列酮（N = 2605），每日强制剂量达45 mg或安慰剂（N = 2633）以及标准治疗。几乎所有患者（95％）都在接受心血管药物（β受体阻滞剂，ACEI抑制剂，血管紧张素II受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，硝酸盐，利尿剂，阿司匹林，他汀类药物和贝特类药物）。基线时，患者平均年龄为62岁，平均糖尿病病程为9.5年，平均A1C为8.1％。平均随访时间为34.5个月。

该试验的主要目的是检查吡格列酮对具有大血管事件高风险的2型糖尿病患者的死亡率和大血管发病率的影响。主要功效变量是在心血管复合终点中首次发生任何事件的时间，包括全因死亡率，包括致死性MI在内的非致命性心肌梗塞（MI），中风，急性冠状动脉综合征，包括冠状动脉搭桥术在内的心脏干预或经皮介入治疗，脚踝以上的大腿截肢和搭桥手术或腿部血运重建。吡格列酮治疗的514名患者（19.7％）和安慰剂治疗的572名患者（21.7％）从主要复合终点发生了至少一次事件（危险比0.90; 95％置信区间：0.80，1.02; p = 0.10） 。

尽管吡格列酮和安慰剂之间在该复合物中首次事件的三年发生率之间没有统计学上的显着差异，但吡格列酮的死亡率或总的大血管事件并未增加。 表6中显示了构成主要复合终点的首次发生的次数和单个事件的总数。

体重增加

当吡格列酮单独使用或与其他抗糖尿病药物联合使用时，会发生剂量相关的体重增加。体重增加的机制尚不清楚，但可能涉及体液retention留和脂肪堆积的结合。

浮肿

停用吡格列酮可导致服用吡格列酮引起的水肿可逆。除非同时存在充血性心力衰竭，否则水肿通常不需要住院。

肝功能

迄今为止，在吡格列酮对照临床试验数据库中尚无吡格列酮引起的肝毒性证据。一项随机，双盲，为期三年的试验，将吡格列酮与格列本脲作为二甲双胍和胰岛素治疗的补充剂进行比较，该试验专门用于评估血清ALT升高的发生率是否超过参考范围上限的三倍，每次测量试验的前48周为8周，此后每12周一次。吡格列酮治疗的3/1051（0.3％）患者和格列本脲治疗的9/1046（0.9％）患者的ALT值均大于参考范围上限的三倍。迄今为止，吡格列酮对照临床试验数据库中接受吡格列酮治疗的患者均无血清ALT大于参考范围上限的三倍，而相应的总胆红素大于参考范围上限的两倍，组合预测严重药物性肝损伤的可能性。

低血糖症

在吡格列酮临床试验中，根据研究者的临床判断报告了低血糖的不良反应，不需要通过指尖葡萄糖测试进行确认。在磺脲类药物试验的16周附加试验中，吡格列酮30 mg报道的低血糖发生率为3.7％，安慰剂为0.5％。在为期16周的胰岛素试验中，吡格列酮15 mg的低血糖发生率分别为7.9％，吡格列酮30 mg的15.4％和安慰剂4.8％。在磺脲类药物试验的第24周和胰岛素试验的第24周中，吡格列酮45 mg的低血糖发生率均比吡格列酮30 mg更高（分别为15.7％和13.4％）和47.8％和43.5。 ％）。这四项试验中的三名患者因血糖过低而住院。在胰岛素试验的第24周中，所有三名患者均接受30 mg（0.9％）吡格列酮治疗。另外有14名患者报告了严重的低血糖症（定义为对患者的日常活动造成相当大的干扰），不需要住院治疗。这些患者正在接受45 mg吡格列酮联合磺脲类药物（N = 2）或吡格列酮30 mg或45 mg胰岛素组合（N = 12）。

膀胱膀胱肿瘤

在为期两年的致癌性研究中，在雄性大鼠的膀胱中观察到肿瘤[参见非临床毒理学（13.1） ]。在为期三年的PROactive临床试验中，随机分配到吡格列酮的2605名患者中有14例（0.54％），安慰剂使用了2633名患者中的5名（0.19％）被诊断出患有膀胱癌。在排除诊断为膀胱癌时接触研究药物少于一年的患者后，吡格列酮治疗有6例（0.23％），安慰剂治疗有2例（0.08％）。试验结束后，观察到一大批患者长达10年之久，而吡格列酮几乎没有其他暴露。在主动和观察性随访的13年中，随机分配到吡格列酮或安慰剂的患者之间膀胱癌的发生率没有差异（HR = 1.00； 95％CI：0.59-1.72） [请参阅警告和注意事项（5.7） ] 。

实验室异常

吡格列酮

血液学影响

吡格列酮可能导致血红蛋白和血细胞比容降低。在安慰剂对照的单一疗法试验中，吡格列酮治疗的患者的平均血红蛋白值下降了2％至4％，而安慰剂治疗的患者的平均血红蛋白变化为-1％至+ 1％。这些变化主要发生在治疗的最初4至12周内，此后保持相对恒定。这些变化可能与吡格列酮治疗相关的血浆容量增加有关，并且可能与任何临床上明显的血液学效应无关。

肌酸磷酸激酶

在吡格列酮临床试验中协议指定的血清肌酸磷酸激酶（CPK）的测量过程中，在接受吡格列酮治疗的9例（0.2％）患者中，CPK的孤立升高幅度超过了参考范围上限的10倍（值2150）达到11400 IU / L），并且没有接受对照治疗的患者。这9例患者中有6例继续接受吡格列酮治疗，有2例患者在给药的最后一天CPK升高，另外1例患者因该升高而停用了吡格列酮。这些升高得以缓解，没有任何明显的临床后遗症。这些事件与吡格列酮治疗的关系尚不清楚。

上市后经验

阿格列汀

在上市后使用阿格列汀的过程中发现了以下不良反应。由于这些反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

急性胰腺炎，过敏反应（包括过敏反应），血管性水肿，皮疹，荨麻疹和严重的皮肤不良反应（包括史蒂文斯-约翰逊综合症），肝酶升高，暴发性肝衰竭，严重且致残的关节痛和大疱性天疱疮，横纹肌溶解，腹泻，便秘，恶心[见警告和注意事项（5.2 ， 5.3 ， 5.4 ， 5.10 ， 5.11） ]。

吡格列酮

在上市后使用吡格列酮期间已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

糖尿病性黄斑水肿新发或恶化，视力下降[见警告和注意事项（5.9） ] 。

致命性和非致命性肝功能衰竭[参见警告和注意事项（5.4） ]。

有吡格列酮治疗的患者有充血性心力衰竭的上市后报道，既有或没有以前已知的心脏病，有或没有胰岛素的同时服用。

在上市后的经验中，有报告称体重异常迅速增加并且超过了临床试验中普遍观察到的增加。经历这种增加的患者应进行体液积聚和与容量有关的事件的评估，例如过度浮肿和充血性心力衰竭[见盒装警告和警告及注意事项（5.1） ]。

阿格列汀

阿格列汀主要通过肾脏排泄。细胞色素（CYP）P450相关的代谢可以忽略不计。用CYP底物或抑制剂或经肾脏排泄的药物未观察到显着的药物相互作用[见临床药理学（12.3） ] 。

强CYP2C8抑制剂

吡格列酮

CYP2C8抑制剂（例如吉非贝齐）显着增加吡格列酮的暴露（浓度-时间曲线[AUC]下的面积）和半衰期。因此，如果与吉非贝齐或其他强CYP2C8抑制剂联合使用，吡格列酮的最大推荐剂量为每天15 mg [见剂量和给药方法（2.3）和临床药理学（12.3） ] 。

CYP2C8诱导剂

吡格列酮

CYP2C8的诱导剂（例如，利福平）可显着降低吡格列酮的暴露量（AUC）。因此，如果在用Oseni治疗期间开始或停止CYP2C8的诱导剂，则根据临床反应可能需要改变糖尿病的治疗方法，而吡格列酮的最大推荐每日剂量不超过45 mg [见临床药理学（12.3） ] 。

托吡酯

吡格列酮

与吡格列酮和托吡酯同时给药可观察到吡格列酮及其活性代谢物的暴露减少[见临床药理学（12.3） ] 。这种下降的临床意义尚不清楚；但是，当同时使用Oseni和Topiramate时，应监测患者的血糖控制。