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奎特恩

如果您患有严重的肾脏疾病或正在进行透析，则不应使用Qtern。

服用Qtern会使您脱水，这可能会使您感到虚弱或头晕（尤其是当您站起来时）。

如果您有胰腺炎的征兆，例如上腹部剧烈疼痛扩散到背部，无论是否呕吐 ， 请停止服用Qtern并立即致电医生。

达格列净可导致阴茎或阴道严重感染。如果您有生殖器或直肠区域的灼热，瘙痒，异味，分泌物，疼痛，压痛，发红或肿胀，发烧或感觉不适，请立即寻求医疗帮助。

QTERN禁止用于以下患者：

•
对dapagliflozin或saxagliptin发生严重超敏反应的历史，包括过敏反应，血管性水肿或剥脱性皮肤病[请参阅 警告和注意事项（5.8） 和 不良反应（6.1） ] 。
•
中度至重度肾功能不全（eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2 ），终末期肾病（ESRD）或接受透析治疗的患者[请参见 特殊人群的使用（8.6） ] 。

以下或标签中其他地方描述了以下重要的不良反应：

•
胰腺炎[请参阅 警告和注意事项（5.1） ]
•
心力衰竭[请参阅 警告和注意事项（5.2） ]
•
低血压[请参阅 警告和注意事项（5.3） ]
•
酮症酸中毒[请参阅 警告和注意事项（5.4） ]
•
急性肾损伤和肾功能损害[请参阅 警告和注意事项（5.5） ]
•
尿毒症和肾盂肾炎[请参阅 警告和注意事项（5.6） ]
•
低血糖症并发使用胰岛素或胰岛素促泌剂[请参阅 警告和注意事项（5.7） ]
•
会阴坏死性筋膜炎（夫尼尔氏坏疽） [请参阅警告和注意事项（5.8） ]
•
过敏反应[请参阅 警告和注意事项（5.9） ]
•
生殖器真菌感染[请参阅 警告和注意事项（5.10） ]
•
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加[请参阅 警告和注意事项（5.11） ]
•
膀胱癌[请参阅 警告和注意事项（5.12） ]
•
严重和致残性关节痛[请参阅 警告和注意事项（5.13） ]
•
大疱性类天疱疮[请参阅 警告和注意事项（5.14） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在3型3期活性/安慰剂对照临床试验的中位暴露时间为51周的合并安全性分析中，已经评估了成人2型糖尿病患者联合使用10 mg达格列净和5 mg沙格列汀的安全性。汇总的安全性分析共包括1169名成人：沙格列汀和达格列净联合二甲双胍组的492例患者，达格列净和二甲双胍联合组的341例，沙格列汀和二甲双胍组的336例患者。这些受试者的平均年龄为54岁，0.8％为75岁或以上，女性为53.7％。人口是80.9％的白人，8.3％的黑人或非裔美国人，3.7％的亚裔和6.6％的其他种族。基线时，该人群平均患有糖尿病7.5年，平均HbA1c为8.4％。基线时的平均eGFR为94.4 mL / min / 1.73 m 2 。

常见不良反应是基于这些研究的汇总分析，如表1所示。

表1：用10 mg Dapagliflozin和5 mg Saxagliptin加二甲双胍（≥1500 mg）治疗的受试者中≥2％的不良反应报道
*
与医学相关的不良反应被归为一个优选术语。

不良反应

首选条款 *

频率 ％

上呼吸道感染*

13.6

尿路感染*

5.7

血脂异常*

5.1

头痛

4.3

腹泻

3.7

背痛

3.3

生殖器感染*

3.0

关节痛

2.4

此外，据报道达格列净开发计划的不良反应<5％和≥2％，与安慰剂相比，不良反应的发生率≥1％，包括排尿增加和排尿不适。

低血糖症

在汇总分析中，低血糖发生率（定义为血糖<54 mg / dL，无论是否出现症状）和严重低血糖发生（由于神经性血糖过低而需要协助的事件，其特征是心理和/或身体状况发生改变）分别为1％和0.2％。

生殖器真菌感染

据报道，接受QTERN治疗的15名受试者（3％）发生了生殖器真菌感染。按频率报告的不良反应包括外阴阴道真菌感染，龟头炎，生殖器真菌感染，阴道感染和外阴阴道炎。经历生殖器感染不良反应的大多数受试者（84.2％）是女性。

尿路感染

据报道，接受QTERN治疗的28名受试者（5.7％）出现尿路感染。按频率报告的不良反应包括尿路感染，大肠埃希氏菌感染，前列腺炎和肾盂肾炎。经历尿路感染不良反应的大多数受试者（80.6％）是女性。

血容量不足

达格列净引起渗透性利尿，可能导致血管内容量减少。据报道，在接受QTERN加二甲双胍治疗的2名受试者（0.4％）中，与体质耗竭（低血压，脱水和血容量不足）有关的事件。

肾功能损害

据报道，接受QTERN加二甲双胍治疗的10名受试者（2.0％）与肾功能下降相关的不良反应。报告的不良反应包括肾小球滤过率降低，肾功能不全，血肌酐升高，急性肾衰竭和尿量减少。据报道，没有任何不良反应是严重的，除一个以外，其他所有反应的强度均为轻至中度。三名受试者由于eGFR降低而中断。肾损害的受试者的AEs在64.4毫升的基线时有较低的平均值的eGFR /分钟/1.73米2相比94.4毫升/分钟/1.73米2与QTERN处理整体人口。

达格列净

达格列净的使用与血清肌酐升高和eGFR降低相关（见表2）。在基线时肾功能正常或轻度受损的患者中，血清肌酐和eGFR在第24周恢复至基线值。使用达格列净治疗的患者，与肾脏有关的不良反应（包括肾衰竭和血肌酐升高）更为频繁（见表3）。 ）。老年患者和肾功能受损的患者更容易受到这些不良反应的影响（见表3）。在中度肾功能不全患者（eGFR 30至小于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者中，eGFR持续下降。 eGFR <45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用QTERN。

表2：12项安慰剂对照研究和中度肾功能不全研究中的血清肌酐和eGFR与达格列净相关的变化
*
eGFR <45mL / min / 1.73 m 2的患者禁用QTERN。

12个安慰剂对照研究的集合

安慰剂

N = 1393

5毫克达格列净

N = 1145

10毫克Dapagliflozin

N = 1193

基准均值

血清肌酐（mg / dL）

0.853

0.860

0.847

eGFR（mL / min / 1.73 m 2 ）

86.0

85.3

86.7

第一周变更

血清肌酐（mg / dL）

-0.003

0.029

0.041

eGFR（mL / min / 1.73 m 2 ）

0.4

-2.9

-4.1

第24周变更

血清肌酐（mg / dL）

-0.005

-0.001

0.001

eGFR（mL / min / 1.73 m 2 ）

0.8

0.8

0.3

中度肾功能不全研究 *

（eGFR 30至小于60 mL / min / 1.73 m2）

安慰剂

N = 84

5毫克达格列净

N = 83

10毫克Dapagliflozin

N = 85

基准均值

血清肌酐（mg / dL）

1.46

1.53

1.52

eGFR（mL / min / 1.73 m 2 ）

45.6

44.2

43.9

第一周变更

血清肌酐（mg / dL）

0.01

0.13

0.18

eGFR（mL / min / 1.73 m 2 ）

0.5

-3.8

-5.5

第24周变更

血清肌酐（mg / dL）

0.02

0.08

0.16

eGFR（mL / min / 1.73 m 2 ）

0.03

-4.0

-7.4

第52周更改

血清肌酐（mg / dL）

0.10

0.06

0.15

eGFR（mL / min / 1.73 m 2 ）

-2.6

-4.2

-7.3

中度肾功能不全研究

（eGFR 45至小于60 mL / min / 1.73 m2）

安慰剂

N = 161

10毫克Dapagliflozin

N = 160

基准均值

血清肌酐（mg / dL）

1.25

1.25

eGFR（mL / min / 1.73 m 2 ）

53.6

53.3

第4周变更

血清肌酐（mg / dL）

-0.02

0.09

eGFR（mL / min / 1.73 m 2 ）

1.3

-3.8

第12周变更

血清肌酐（mg / dL）

-0.02

0.08

eGFR（mL / min / 1.73 m 2 ）

1.5

-3.2

第24周变更

血清肌酐（mg / dL）

-0.003

0.06

eGFR（mL / min / 1.73 m 2 ）

0.8

-2.0

表3：与肾功能不全相关的不良反应最少的患者比例
*
来自12项安慰剂对照研究的患者亚群，具有长期延伸。
†
来自13个长期安慰剂对照研究的患者亚组。
‡
eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用QTERN。

六组安慰剂对照药
研究（长达104周） *

9个安慰剂对照研究的集合

（长达104周） †

基线特征

安慰剂

5毫克达格列净

10毫克Dapagliflozin

安慰剂

10毫克Dapagliflozin

总人口
发生至少一项事件的患者（％）

n = 785
13（1.7％）

n = 767
14（1.8％）

n = 859
16（1.9％）

n = 1956
82（4.2％）

n = 2026
136（6.7％）

65岁以上
发生至少一项事件的患者（％）

n = 190
4（2.1％）

n = 162
5（3.1％）

n = 159
6（3.8％）

n = 655
52（7.9％）

n = 620
87（14.0％）

eGFR≥30 ‡和<60 mL / min / 1.73 m 2
发生至少一项事件的患者（％）

n = 77

5（6.5％）

n = 88

7（8.0％）

n = 75

9（12.0％）

n = 249

40（16.1％）

n = 251

71（28.3％）

65岁及以上且eGFR≥30 ‡和<60 mL / min / 1.73 m 2
发生至少一项事件的患者（％）

n = 41


2（4.9％）

n = 43


3（7.0％）

n = 35


4（11.4％）

n = 141


27（19.1％）

n = 134


47（35.1％）

在12项临床研究中，亚组分析评估了eGFR患者的安全性，介于30至小于60 mL / min / 1.73 m 2之间 。在第24周，达格列净的安全性与达格列净临床程序相似，尽管更高比例的患者至少发生了一次与肾功能不全或衰竭相关的事件。 eGFR <45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用QTERN。

骨折

在一项对eGFR为30至小于60 mL / min / 1.73 m 2的患者的研究中，有13位患者经历了骨折，治疗时间长达104周。安慰剂组无骨折发生，5 mg达格列净治疗组发生5例，10 mg达格列净治疗组发生8例。 13例骨折中有8例基线eGFR为30至45 mL / min / 1.73 m 2的患者。 eGFR <45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用QTERN。在最初的52周内报告了13处骨折中的10处。关于骨折的解剖部位没有明显的模式。

实验室发现

淋巴细胞计数减少

沙格列汀

沙格列汀已观察到绝对淋巴细胞计数的剂量相关平均下降。在5个安慰剂对照研究的集合中，观察到绝对淋巴细胞计数相对于安慰剂平均下降约100个细胞/微升。在2.5 mg，5 mg沙格列汀和安慰剂组中，据报道淋巴细胞计数≤750细胞/微升的患者比例分别为0.5％，1.5％和0.4％。

相对于安慰剂，这种淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。沙格列汀对淋巴细胞异常（例如人免疫缺陷病毒）患者的淋巴细胞计数的影响尚不清楚。

血细胞比容增加

达格列净

在13项使用dapagliflozin的安慰剂对照研究中，从第1周开始一直持续到第16周，当观察到与基线的最大平均差异时，观察到dapagliflozin治疗的患者的平均血细胞比容值比基线增加。在第24周时，安慰剂组血细胞比容与基线的平均变化为-0.33％，而10 mg达格列净组为2.30％。到第24周，在0.4％的安慰剂治疗的患者和1.3％的10mg达格列净治疗的患者中，血细胞比容值据报道大于55％。

血清无机磷增加

达格列净

在13项使用dapagliflozin的安慰剂对照研究中，与安慰剂治疗的患者相比，dapagliflozin治疗的患者在第24周的平均血清磷水平据报道有所增加（分别增加0.13 vs -0.04 mg / dL） 。在第24周时，使用达格列净治疗的高磷酸盐血症明显实验室异常的患者（17-65岁≥5.6mg / dL或≥66岁≥5.1 mg / dL）的患者比例更高（安慰剂和安慰剂组分别为0.9％和1.7％）。分别为10毫克dapagliflozin）。

低密度脂蛋白胆固醇的增加

QTERN治疗的患者比基线LDL-胆固醇平均增加了百分比（范围从2.1％到6.9％）。

肌酸激酶升高

在接受QTERN治疗的5位受试者（1％）中，观察到血清肌酸激酶（CK）升高>正常值上限的10倍（肌肉损伤/坏死的标志）的受试者失衡。海拔是暂时的。据报道，其中一例未发现明显原因的横纹肌溶解症。

血清碳酸氢盐减少

在一项10 mg达格列净与艾塞那肽缓释同时治疗的研究中（在二甲双胍的背景下），四名患者（1.7％）的同时治疗的血清碳酸氢盐值小于或等于13 mEq / L达格列净和艾塞那肽延长释放治疗组各占0.4％（ 参见“ 警告和注意事项（5.4） ”） 。

上市后经验

在批准的dapagliflozin和saxagliptin的批准后使用期间，还发现了其他不良反应。由于以下反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

达格列净

•
酮症酸中毒
•
急性肾损伤和肾功能损害
•
尿毒症和肾盂肾炎
•
会阴坏死性筋膜炎（Fournier's坏疽）
•
皮疹

沙格列汀

•
过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿和剥落性皮肤病
•
胰腺炎
•
严重和致残性关节痛
•
大疱性天疱疮
•
横纹肌溶解
表4：影响与QTERN并用的药物的临床相关相互作用

CYP3A4 / 5酶的强抑制剂

临床影响

酮康唑显着增加沙格列汀的暴露量。预计与其他强效CYP3A4 / 5抑制剂（例如，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，ritonavir，saquinavir和telithromycin）的沙格列汀血浆浓度也会出现类似的显着增加。

介入

不要将QTERN与强效细胞色素P450 3A4 / 5抑制剂同时给药[见 剂量和管理（2.3） 和 临床药理学（12.3） ] 。

尿葡萄糖试验阳性

临床影响

SGLT2抑制剂会增加尿葡萄糖排泄，并会导致尿葡萄糖测试阳性。

介入

不建议服用SGLT2抑制剂的患者通过尿糖测试监测血糖控制。使用其他方法来监测血糖控制。

干扰1,5‑脱水葡萄糖醇（1,5‑AG）分析

临床影响

在评估服用SGLT2抑制剂的患者的血糖控制中，1,5‑AG的测定不可靠。

介入

不建议使用1,5‑AG测定法监测血糖控制。使用其他方法来监测血糖控制。