如果您患有严重的心力衰竭 ，严重的肾脏疾病，活动性膀胱癌 ， 代谢性酸中毒或酮酸中毒（请致电医生进行治疗），则不要使用Actoplus Met。

Actoplus Met会导致或加重充血性心力衰竭。如果呼吸急促（即使轻度劳累），肿胀或体重迅速增加，请立即致电医生。

如果需要使用注入到静脉中的染料进行任何类型的X射线或CT扫描 ，则可能需要暂时停止服用Actoplus Met。

您可能会发展乳酸性酸中毒，这是血液中乳酸的危险堆积。如果您有异常的肌肉疼痛，呼吸困难，胃痛， 头晕 ，感到寒冷或感到非常虚弱或疲倦，请致电医生或获得紧急医疗帮助。

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已建立的NYHA III级或IV级心力衰竭患者的初始治疗[见框内警告 ] 。

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严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ） [参见警告和注意事项（5.2） ] 。

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用于已知对吡格列酮，二甲双胍或Actoplus Met的任何其他成分过敏的患者。

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代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。

标签中其他地方讨论了以下严重不良反应：

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充血性心力衰竭[见盒装警告和警告及注意事项（5.1） ]

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乳酸性酸中毒[见盒装警告和警告和注意事项（5.2） ]

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水肿[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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骨折[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

吡格列酮

在随机，双盲，对照临床试验中，已有超过8500例2型糖尿病患者接受了吡格列酮治疗，其中包括PROactive临床试验中有2605例吡格列酮治疗2型糖尿病和大血管疾病患者。在这些试验中，已有6000多名患者接受了吡格列酮治疗6个月或更长时间，超过4500例患者接受了吡格列酮治疗1年或更长时间，并且3000多名患者接受了吡格列酮治疗至少两年。

在六项汇总的16至26周安慰剂对照单药治疗和16至24周附加联合治疗试验中，吡格列酮治疗的患者因不良事件而退出治疗的发生率为4.5％，而比较者治疗的患者为5.8％耐心。

导致停药的最常见不良事件与血糖控制不良有关，尽管吡格列酮的这些事件的发生率（1.5％）低于安慰剂（3.0％）。

在PROactive试验中，吡格列酮治疗的患者因不良事件而退出治疗的发生率为9.0％，安慰剂治疗的患者为7.7％。充血性心力衰竭是最常见的严重不良事件，导致吡格列酮治疗的患者中有1.3％发生戒断，安慰剂治疗的患者中有0.6％发生戒断。

常见不良事件：16至26周的单药治疗试验

表1汇总了3项吡格列酮安慰剂对照单药治疗16到26周的汇总汇总，报告了常见不良事件的发生率和类型。报告的术语代表发生率> 5％和吡格列酮治疗的患者比接受安慰剂的患者更为常见。这些不良事件均与吡格列酮剂量无关。

常见不良事件：16周至24周的附加联合疗法试验

表2总结了吡格列酮与二甲双胍联合试验中报告的总体发生率和常见不良事件的类型。报告的术语代表发生率> 5％且发生率最高的那些吡格列酮的剂量。

常见不良事件：24周Actoplus达到临床试验

表3总结了Actoplus Met的一项为期24周的对照双盲临床试验中报告的不良反应的发生率和类型，该试验每天两次在饮食和运动中的血糖控制不足的患者中进行（N = 600）。

在这项为期24周的试验中，Actoplus Met组的腹痛报告为2.0％，吡格列酮单药治疗组为1.6％，二甲双胍单药治疗组为3.3％。

常见不良事件：主动试验

表4中提供了PROactive试验中报告的总体发生率和常见不良事件的类型的摘要。报告的术语代表在吡格列酮治疗的患者中发生率> 5％且比在接受吡格列酮治疗的患者中更常见接受安慰剂。

充血性心力衰竭

表5汇总了二甲双胍试验在16至24周内与充血性心力衰竭相关的不良事件的发生率。这些事件都不是致命的。

表8汇总了在PROactive试验期间发生的导致住院的充血性心力衰竭事件。

心血管安全

在PROactive试验中，将5238例2型糖尿病和有大血管疾病史的患者随机分配至吡格列酮（N = 2605），每日强制剂量达45 mg或安慰剂（N = 2633）以及标准治疗。几乎所有患者（95％）都在接受心血管药物（β受体阻滞剂，ACEI抑制剂，血管紧张素II受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，硝酸盐，利尿剂，阿司匹林，他汀类药物和贝特类药物）。基线时，患者平均年龄为62岁，平均糖尿病病程为9.5年，平均HbA1c为8.1％。平均随访时间为34.5个月。

该试验的主要目的是检查吡格列酮对具有大血管事件高风险的2型糖尿病患者的死亡率和大血管发病率的影响。主要功效变量是在心血管复合终点中首次发生任何事件的时间，包括全因死亡率，包括致死性MI在内的非致命性心肌梗塞（MI），中风，急性冠状动脉综合征，包括冠状动脉搭桥术在内的心脏干预或经皮介入，脚踝以上的大腿截肢，以及搭桥手术或腿部血运重建。吡格列酮治疗的514名患者（19.7％）和安慰剂治疗的572名患者（21.7％）从主要复合终点发生了至少一次事件（HR 0.90; 95％CI：0.80，1.02; p = 0.10）。

尽管吡格列酮和安慰剂之间在该复合物中首次事件的三年发生率之间没有统计学上的显着差异，但吡格列酮的死亡率或总的大血管事件并未增加。表9中显示了构成主要复合终点的首次出现的次数和单个事件的总数。

体重增加

当吡格列酮单独使用或与其他抗糖尿病药物联合使用时，会发生剂量相关的体重增加。体重增加的机制尚不清楚，但可能涉及体液retention留和脂肪堆积的结合。

表10、11和12总结了在16至26周的随机双盲单药治疗和16至24周的联合附加治疗试验，PROactive试验和吡格列酮和安慰剂引起的体重变化。为期24周的Actoplus Met试用期。

浮肿

停用吡格列酮可导致服用吡格列酮引起的水肿可逆。除非同时存在充血性心力衰竭，否则水肿通常不需要住院。

在为期24周的Actoplus Met试验中，Actoplus Met组的患者出现水肿的发生率为3.0％，吡格列酮单药治疗组为4.2％，二甲双胍单药治疗组为1.4％。

表13总结了吡格列酮临床研究中发生的水肿不良事件的频率和类型。

肝功能

迄今为止，在吡格列酮对照临床试验数据库中尚无吡格列酮引起的肝毒性证据。一项随机，双盲，为期三年的试验，将吡格列酮与格列本脲作为二甲双胍和胰岛素治疗的补充剂进行比较，该试验专门用于评估血清ALT升高的发生率是否超过参考范围上限的三倍，每次测量试验的前48周为8周，此后每12周一次。吡格列酮治疗的3/1051（0.3％）患者和格列本脲治疗的9/1046（0.9％）患者的ALT值均大于参考范围上限的三倍。迄今为止，吡格列酮对照临床试验数据库中接受吡格列酮治疗的患者均无血清ALT大于参考范围上限的三倍，而相应的总胆红素大于参考范围上限的两倍，组合预测严重药物性肝损伤的可能性。

低血糖症

在吡格列酮临床试验中，根据研究者的临床判断报告了低血糖的不良事件，不需要通过指尖葡萄糖测试进行确认。

在磺脲类药物治疗的16周附加试验中，吡格列酮30 mg报道的低血糖发生率为3.7％，安慰剂为0.5％。在为期16周的胰岛素试验中，吡格列酮15 mg的低血糖发生率分别为7.9％，吡格列酮30 mg的15.4％和安慰剂4.8％。

在磺脲类药物试验的24周补充试验中（15.7％比13.4％）和胰岛素试验中的24周补充试验中，吡格列酮45 mg所报告的低血糖发生率高于吡格列酮30 mg（17.7％对13.4％）。对比43.5％）。

这四项试验中的三名患者因血糖过低而住院。在胰岛素试验的第24周中，所有三名患者均接受30 mg（0.9％）吡格列酮治疗。另外有14名患者报告了严重的低血糖症（定义为对患者的日常活动造成相当大的干扰），不需要住院治疗。这些患者正在接受45 mg吡格列酮联合磺脲类药物（n = 2）或吡格列酮30 mg或45 mg胰岛素组合（n = 12）。

膀胱膀胱肿瘤

在为期两年的致癌性研究中，在雄性大鼠的膀胱中观察到了肿瘤[参见非临床毒理学（13.1） ] 。在为期三年的PROactive临床试验中，随机分配到吡格列酮的2605名患者中有14例（0.54％），安慰剂使用了2633名患者中的5名（0.19％）被诊断出患有膀胱癌。在排除诊断为膀胱癌时接触研究药物少于一年的患者后，吡格列酮治疗有6例（0.23％），安慰剂治疗有2例（0.08％）。试验结束后，观察到一大批患者长达10年之久，而吡格列酮几乎没有其他暴露。在主动和观察性随访的13年中，随机分配给吡格列酮或安慰剂的患者之间膀胱癌的发生率没有差异（HR = 1.00； 95％CI：0.59-1.72） [请参阅警告和注意事项（5.6） ] 。

盐酸二甲双胍

在二甲双胍对2型糖尿病患者的双盲临床研究中，共有141例患者接受了二甲双胍治疗（每天高达2550 mg），而145例患者接受了安慰剂。表15列出了超过5％的二甲双胍患者的不良反应，并且在二甲双胍中比安慰剂治疗的患者更常见。在该试验中，腹泻导致6％的二甲双胍治疗的患者中止研究药物的使用。二甲双胍。