Invokamet XR是帮助控制血糖水平的口服糖尿病药物。

Invokamet XR是一种与饮食和运动相结合的药物，可改善成人2 型糖尿病的血糖控制。

Invokamet XR也可用于本用药指南中未列出的目的。

如果您患有严重的肾脏疾病或糖尿病性酮症酸中毒，则不应使用Invokamet XR。

Canagliflozin可能会增加小腿截肢的风险，特别是如果您曾经截肢，足部溃疡，心脏病，血液循环问题或神经损伤，则尤其如此。

Canagliflozin会导致阴茎或阴道严重感染。如果您有生殖器或直肠区域的灼热，瘙痒，异味，分泌物，疼痛，压痛，发红或肿胀，发烧或感觉不适，请立即寻求医疗帮助。

您可能会发展乳酸性酸中毒，这是血液中乳酸的危险堆积。如果您有异常的肌肉疼痛，呼吸困难，胃痛， 头晕 ，感到寒冷或感到非常虚弱或疲倦，请致电医生或获得紧急医疗帮助。

Invokamet XR禁止用于以下患者：

• 中度至重度肾功能不全（eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2 ），终末期肾病（ESRD）或接受透析治疗的患者[请参阅警告和注意事项（5.1）和在特定人群中使用（8.6） ] 。
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒[见警告和注意事项（5.4） ] 。
• 对canagliflozin或metformin发生严重超敏反应的历史，例如过敏反应或血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.10）和不良反应（6.1，6.2 ） ] 。

标签中其他地方还讨论了以下不良反应：

• 乳酸性酸中毒[见盒装警告和警告和注意事项（5.1，5.5 ） ]
• 下肢截肢术[见盒装警告和警告及注意事项（5.2） ]
• 低血压[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 急性肾损伤和肾功能损害[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 高钾血症[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 伴有磺脲类或胰岛素的低血糖症[参见警告和注意事项（5.8） ]
• 生殖器真菌感染[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 骨骨折[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 维生素B 12缺乏症[请参阅警告和注意事项（5.12） ]
• 低密度脂蛋白（LDL-C）的增加[请参阅警告和注意事项（5.13） ]

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率相比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

安慰剂对照试验池

卡那列净

表1中的数据来自四个26周的安慰剂对照试验。在一项试验中，Canagliflozin用作单一疗法，在三项试验中，Canagliflozin用作二甲双胍（有或没有其他药物）的联合治疗[见临床研究（14） ] 。这些数据反映了1667名患者接受canagliflozin的暴露，以及平均暴露于canagliflozin的持续时间为24周，其中1275例患者接受了canagliflozin和metformin的联合暴露。患者每天一次接受100 mg canagliflozin（N = 833），canagliflozin 300 mg（N = 834）或安慰剂（N = 646）。在三项安慰剂对照的二甲双胍补充研究中，对1275名患者，二甲双胍的平均每日剂量为2138 mg（SD 337.3）。人口的平均年龄为56岁，2％的年龄大于75岁。人口的百分之五十（50％）是男性，白人是72％，亚裔是12％，黑人或非裔美国人是5％。基线时，该人群平均患有糖尿病7.3年，平均HbA 1C为8.0％，其中20％患有糖尿病的微血管并发症。基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR 88 mL / min / 1.73 m 2 ）。

表1显示了与卡格列净相关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，在canagliflozin上比在安慰剂上更常见，并且至少有2％的接受canagliflozin 100 mg或canagliflozin 300 mg治疗的患者发生。

服用卡格列净100 mg（1.8％），300 mg（1.7％）的患者比服用安慰剂的患者（0.8％）的腹部疼痛也更常见。

卡那列净和二甲双胍

在三项26周安慰剂对照二甲双胍附加研究中，不良反应的发生率和类型代表了四项26周安慰剂对照试验的大部分数据，与表1中所述的不良反应相似。在这三项安慰剂对照研究（包括二甲双胍）相对于四项安慰剂对照研究中，没有发现其他不良反应。

在一项以canagliflozin作为二甲双胍初始联合治疗的试验中[见临床研究（14.1） ] ，与canagliflozin或metformin单药治疗组（1.7％）相比，canagliflozin和metformin联合治疗组的腹泻发生率增加了（4.2％）。

安慰剂和主动对照试验的集合-Canagliflozin

在大量参加安慰剂和活性对照试验的患者中评估了卡格列净不良反应的发生率。

该数据结合了八项临床试验，反映了6177名患者接受canagliflozin暴露。 Canagliflozin的平均暴露时间为38周，其中1832个人暴露于canagliflozin的时间超过50周。患者每天一次接受100 mg canagliflozin（N = 3092），canagliflozin 300 mg（N = 3085）或比较者（N = 3262）。人口的平均年龄为60岁，有5％的年龄大于75岁。人口中有58％（58％）是​​男性，白种人是73％，亚裔是16％，黑人或非裔美国人是4％。基线时，该人群平均患有糖尿病11年，平均HbA 1C为8.0％，而33％患有糖尿病的微血管并发症。基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR 81 mL / min / 1.73 m 2 ）。

在八项临床试验中观察到的常见不良反应的类型和频率与表1中列出的一致。通过研究对百分比进行加权。研究权重与三个处理样本量的谐波平均值成正比。在该组中，canagliflozin还与疲劳的不良反应有关（疲劳度为1.8％，对照者为1.8％，canagliflozin 100 mg为2.2％，canagliflozin 300 mg为2.0％）以及力量或能量的丧失（即乏力）（0.6％比较剂，卡那列净100 mg的0.7％和卡那列净300 mg的1.1％）。

在八项临床试验中，接受比较剂卡那列净100毫克和卡那列净300毫克的胰腺炎（急性或慢性）的发生率分别为0.1％，0.2％和0.1％。

在八项临床试验中，接受比较剂卡那列净100毫克和卡那列净300毫克的患者中，与过敏症相关的不良反应（包括红斑，皮疹，瘙痒，荨麻疹和血管性水肿）发生率分别为3.0％，3.8％和4.2％。 ， 分别。 5例患者对canagliflozin出现了超敏反应的严重不良反应，其中4例荨麻疹患者和1例在接触canagliflozin数小时内出现弥漫性皮疹和荨麻疹的患者。在这些患者中，有2名患者停用canagliflozin。重新启动卡格列净后，一名荨麻疹患者复发。

与光敏性相关的不良反应（包括光敏性反应，多形性光疹和晒伤）分别发生在接受比较剂卡那列净100 mg和卡那列净300 mg的患者的0.1％，0.2％和0.2％中。

卡那列净比其他对照发生的其他不良反应还多：

下肢截肢

在两项大型，随机，安慰剂对照试验中，评估了患有心血管疾病的2型糖尿病患者，这两项大型随机对照试验在CANVAS和CANVAS-R中观察到与Canagliflozin（Invokamet XR的一部分）相关的下肢截肢风险增加了约2倍。疾病或有患心血管疾病的风险。 CANVAS和CANVAS-R患者的平均随访时间分别为5.7年和2.1年。表2和表3分别​​显示了CANVAS和CANVAS-R的截肢数据[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

体积消耗相关的不良反应

Canagliflozin导致渗透性利尿，可能导致血管内容量减少。在临床研究中，使用卡格列净治疗与容量减少相关的不良反应（例如低血压，体位性头晕，体位性低血压，晕厥和脱水）的发生率呈剂量依赖性增加。在300毫克剂量的患者中观察到发病率增加。与体积消耗性不良反应增加最大相关的三个因素是：使用of利尿剂，中度肾功能不全（eGFR 30至60 mL / min / 1.73 m 2以下 ）和75岁及以上的年龄（表4） ） [参见剂量和用法（2.2） ， 警告和注意事项（5.3）和在特定人群中的使用（ 8.5，8.6） ] 。

下降

在9项平均暴露于canagliflozin的持续时间为85周的临床试验中，使用比较剂canagliflozin 100 mg和canagliflozin 300 mg时跌倒的患者比例分别为1.3％，1.5％和2.1％。在治疗的最初几周内，接受卡格列净治疗的患者跌倒的风险较高。

肾功能受损

Canagliflozin与血清肌酐的剂量依赖性增加和估计GFR的下降有关（表5）。基线时有中度肾功能不全的患者平均变化较大。

在四项安慰剂对照试验中，基线肾功能正常或轻度受损的患者中，经历至少一项肾功能显着下降事件（定义为eGFR低于80 mL / min / 1.73 m 2）的患者比例和比基线低30％，安慰剂为2.1％，卡格列净100 mg为2.0％，卡格列净300 mg为4.1％。在治疗结束时，安慰剂0.5％，坎格列净100 mg 0.7％和坎格列净300 mg 1.4％有明显的肾功能下降。

在一项针对基线eGFR为30至小于50 mL / min / 1.73 m 2 （平均基线eGFR为39 mL / min / 1.73 m 2 ）的中度肾功能不全患者进行的试验中，经历至少肾功能显着下降的一个事件（定义为eGFR比基线低30％）为：安慰剂为6.9％，坎格列净100 mg为18％，坎格列净300 mg为22.5％。在治疗结束时，安慰剂组为4.6％，Canagliflozin 100 mg组为3.4％，Canagliflozin 300 mg组为2.2％，其肾功能明显下降。

在基线eGFR为30至小于60 mL / min / 1.73 m 2 （平均基线eGFR 48 mL / min / 1.73 m 2 ）的中度肾功能不全（N = 1085）患者的汇总人群中，这些患者的总发生率该事件的发生率低于专用试验，但与安慰剂相比，肾功能显着下降的事件发作剂量依赖性增加。 Canagliflozin的使用与肾相关不良反应的发生率增加有关（例如，血肌酐增加，肾小球滤过率降低，肾功能不全和急性肾功能衰竭），特别是在中度肾功能不全的患者中。

在对中度肾功能不全患者的汇总分析中，安慰剂组与肾脏相关的不良反应发生率为3.7％，卡格列净100 mg组为8.9％，卡格列净300 mg组为9.3％。安慰剂组为1.0％，坎格列净100 mg为1.2％，肾上腺素300 mg为1.6％ [见警告和注意事项（5.5） ]，由肾相关不良事件引起的停药发生率是1.0％ 。

生殖器真菌感染

在四项安慰剂对照的临床试验中，使用安慰剂，100 mg卡那列净和1.5％的卡那列净治疗的女性生殖器霉菌感染（例如外阴阴道真菌感染，外阴阴道念珠菌病和外阴阴道炎）发生率分别为2.8％，10.6％和11.6％。卡那列净300毫克。有生殖器真菌感染史的患者更可能在canagliflozin上发生生殖器真菌感染。在canagliflozin上发生生殖器真菌感染的女性患者更有可能复发，需要口服或局部使用抗真菌药和抗微生物药进行治疗。在女性中，分别由0％和0.7％的安慰剂和canagliflozin治疗的患者中，由于生殖器真菌感染而中断治疗[见警告和注意事项（5.9） ] 。

在四项安慰剂对照的临床试验中，使用安慰剂，卡那列净100 mg和卡那列净300 mg分别治疗男性生殖器霉菌感染（例如念珠菌性龟头炎，龟头炎）的比例分别为0.7％，4.2％和3.8％。 。男性生殖器霉菌感染更常见于未割包皮的男性和有龟头炎或龟头炎的男性。男性患者在canagliflozin上发生了生殖器真菌感染，较之于比较者，男性患者更容易发生反复感染（canagliflozin占22％，而安慰剂则无），并且需要口服或局部使用抗真菌剂和抗微生物剂治疗。在男性中，分别由0％和0.5％的安慰剂和卡格列净治疗的患者因生殖器真菌感染而中断治疗。在对8项对照试验的汇总分析中，据报道有0.3％的未接受包皮环切术的男性行包皮环切术的包皮过长和0.2％的行包皮环切术来治疗包茎[见警告和注意事项（5.9） ] 。

低血糖症

在canagliflozin临床试验中，低血糖症被定义为任何事件，无论症状如何，都记录了生化性低血糖症（任何葡萄糖值低于或等于70 mg / dL）。严重的低血糖症定义为与低血糖症相一致的事件，在该事件中，患者需要他人的帮助以恢复，失去知觉或发生癫痫发作（无论是否获得了低葡萄糖值的生化证明）。在个别的临床试验中[见临床研究（14.8） ] ，当卡格列净与胰岛素或磺脲类药物合用时，低血糖发作的发生率更高（表6） [见警告和注意事项（5.8） ] 。

骨折

在9项临床试验中评估了骨折的发生，平均暴露于canagliflozin的持续时间为85周。在比较器中，canagliflozin 100 mg和canagliflozin 300 mg组的经判定的骨折发生率分别为每100病人年1.1、1.4和1.5。早在治疗开始后的12周就观察到骨折，并且很可能是低创伤的（例如，从不超过站立的高度跌落），并且会影响上肢[见警告和注意事项（5.11） ] 。

二甲双胍

因服用二甲双胍引起的最常见不良反应（发生率5％或更高）是腹泻，恶心，呕吐，肠胃气胀，乏力，消化不良，腹部不适和头痛。

二甲双胍的长期治疗与维生素B 12的减少有关，维生素B 12的减少很少会导致临床上明显的维生素B 12缺乏症（例如，巨幼细胞性贫血） [请参阅警告和注意事项（5.12） ] 。

实验室和影像学检查

血清钾增加

在一群患有中度肾功能不全（eGFR 45至小于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者（N = 723）中，血清钾增加至5.4 mEq / L以上，且比基线高出15％（5.3）分别以安慰剂，100 mg卡格列净和300 mg卡格列净治疗的患者分别占％，5.0％和8.8％。接受安慰剂治疗的患者中有0.4％出现严重升高（大于或等于6.5 mEq / L），接受100mg canagliflozin治疗的患者未发生严重升高，而接受300 mg canagliflozin治疗的患者发生了1.3％的严重升高。

在这些患者中，在基线时钾水平升高的患者中钾的增加更为常见。在中度肾功能不全的患者中，约84％的患者正在服用会干扰钾排泄的药物，例如保钾利尿剂，血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂[请参阅警告和注意事项（ 5.3、5.6）和使用在特定人群中（8.6） ]。

血清镁增加

在开始注射卡格列净后（6周内）观察到血清镁的剂量相关增加，并且在整个治疗过程中保持升高。在四项安慰剂对照试验的集合中，canagliflozin 100 mg和canagliflozin 300 mg的血清镁水平平均变化百分比分别为8.1％和9.3％，而安慰剂为-0.6％。在一项患有中度肾功能不全患者的试验中，安慰剂，canagliflozin 100 mg和canagliflozin 300 mg的血清镁水平分别提高了0.2％，9.2％和14.8％。

血清磷酸盐增加

坎格列净观察到剂量相关的血清磷酸盐水平增加。在四项安慰剂对照试验的集合中，canagliflozin 100 mg和canagliflozin 300 mg的血清磷酸盐水平的平均百分比变化分别为3.6％和5.1％，而安慰剂为1.5％。在一项患有中度肾功能不全患者的试验中，安慰剂，卡格列净100 mg和卡格列净300 mg的平均血清磷酸盐水平分别提高了1.2％，5.0％和9.3％。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）的增加

在四项安慰剂对照试验的集合中，观察到与卡格列净合用的LDL-C剂量相关增加。相对于安慰剂，LDL-C相对于基线的平均变化（百分比变化）为4.4 mg / dL（4.5％）和8.2 mg / dL（8.0％），其中canagliflozin 100 mg和canagliflozin 300 mg。各治疗组的平均基线LDL-C水平为104至110 mg / dL [见警告和注意事项（5.13） ] 。

观察到与canagliflozin在非HDL-C中剂量相关的增加。相对于安慰剂，非HDL-C相对于基线的平均变化（百分比变化）为2.1 mg / dL（1.5％）和5.1 mg / dL（3.6％）。各治疗组的平均非HDL-C基线水平为140至147 mg / dL。

血红蛋白增加

在四项安慰剂对照试验的集合中，使用安慰剂的血红蛋白相对于基线的平均变化（变化百分比）为-0.18 g / dL（-1.1％），使用canagliflozin 100 mg的平均变化为0.47 g / dL（3.5％）和0.51 g / dL（3.8％）与canagliflozin 300 mg。各治疗组的平均血红蛋白基线值约为14.1 g / dL。在治疗结束时，分别用安慰剂，100 mg卡格列净和300 mg canagliflozin治疗的患者的血红蛋白水平高于正常上限，分别为0.8％，4.0％和2.7％。

骨矿物质密度降低

在714名老年人（平均年龄64岁）的临床试验中，通过双能X射线吸收法测量了骨矿物质密度（BMD）。在2年时，随机接受100 mg canagliflozin和300 mg canagliflozin的患者，经安慰剂校正的BMD下降分别在全髋关节处分别为0.9％和1.2％，在腰椎中分别为0.3％和0.7％。此外，对于接受卡格列净治疗的患者，两种剂量的卡格列净在安慰剂调整后的BMD下降率在股骨颈均为0.1％，而在前臂末梢则为0.4％。随机分配至100 mg canagliflozin的患者在前臂远端进行了安慰剂调整后的变化为0％。

上市后经验

在批准后使用canagliflozin期间发现了以下不良反应。由于这些反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

卡那列净

酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

急性肾损伤和肾功能损害[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

过敏反应，血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

盐酸二甲双胍

胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤

与二甲双胍的药物相互作用

碳酸酐酶抑制剂

托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂（例如zonisamide，acetazolamide或dichlorphenamide）通常会导致血清碳酸氢盐减少并引起非阴离子间隙，高氯性代谢性酸中毒。这些药物与Invokamet XR并用可能会增加乳酸性酸中毒的风险。考虑对这些患者进行更频繁的监测。

降低二甲双胍清除率的药物

伴随使用会干扰涉及肾脏消除二甲双胍的常见肾小管转运系统的药物（例如，有机阳离子转运蛋白2 [OCT2] /多药和毒素挤出[MATE]抑制剂，如雷诺嗪，vandetanib，dolutegravir和cimetidine）可能会增加二甲双胍的全身暴露，并可能增加乳酸性酸中毒的风险[见临床药理学（12.3） ]。考虑同时使用的好处和风险。

醇

已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。警告患者在接受Invokamet XR时不要过量饮酒。

影响血糖控制的药物

某些药物倾向于产生高血糖症，并可能导致血糖控制丧失。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺产品，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻滞剂和异烟肼。将此类药物施用于接受Invokamet XR的患者时，请监测血糖控制的丧失。从接受Invokamet XR的患者中撤出此类药物后，请监测低血糖情况。

与Canagliflozin的药物相互作用

UGT酶诱导剂

利福平：利福平降低了canagliflozin的暴露量，这可能会降低Invokamet XR的功效。如果必须将UGTs的诱导剂（例如利福平，苯妥英钠，苯巴比妥，利托那韦）与Invokamet XR共同使用，如果患者目前耐受的Invokamet XR为100，则考虑将canagliflozin的剂量增加至每日一次，每日总剂量为300 mg每天一次mg canagliflozin，eGFR大于60 mL / min / 1.73 m 2 ，需要额外的血糖控制。对于eGFR为45至小于60 mL / min / 1.73 m 2的患者，在接受UGT诱导剂同时治疗的同时，还需要其他血糖控制措施， 请考虑采用其他降糖治疗[见剂量和给药方法（2.3）和临床药理学（12.3） ] 。

地高辛

Canagliflozin增加地高辛暴露。地高辛作为一种阳离子药物，也有可能与二甲双胍竞争常见的肾小管转运系统[见药物相互作用（7.1） ] 。监测同时服用地高辛和Invokamet XR的患者是否需要调整任何一种药物的剂量。

药物/实验室测试干扰

尿葡萄糖试验阳性

服用SGLT2抑制剂的患者不建议用尿葡萄糖测试监测血糖控制，因为SGLT2抑制剂会增加尿葡萄糖排泄并会导致尿葡萄糖测试阳性。使用其他方法来监测血糖控制。

干扰1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）分析

不建议使用1,5-AG测定监测血糖控制，因为1,5-AG的测定在评估服用SGLT2抑制剂的患者的血糖控制中并不可靠。使用其他方法来监测血糖控制。