登革热的适应症和用法

Dengvaxia®（登革四价疫苗，活）是预防由登革病毒血清型1，2，3登革热病的指示的疫苗，和4 Dengvaxia通过16岁实验室确认批准用于个人使用9以前的登革热感染和生活在流行地区。

使用限制

• Dengvaxia未获准用于以前未感染过任何登革热病毒血清型或对此信息未知的个人。那些以前没有感染过的人在接种疫苗后感染登革热病毒的可能性更高，患有严重登革热疾病的风险更高。 [请参阅警告和注意事项（5.1） 。]可以通过先前实验室确认的登革热感染的医疗记录或在接种疫苗前进行血清学检测来评估先前的登革热感染。
• 登革热的安全性和有效性尚未在居住在登革热非疫区的登革热非疫区的个人中确定。

Dengvaxia剂量与用法

仅用于皮下使用。

剂量

间隔6个月（分别在第0、6和12个月）服用三剂（每次0.5 mL）。

制备

该包装包含一瓶冻干的疫苗抗原和一瓶盐水稀释剂（0.4％NaCl）。

取下“掀开式”盖子后，用合适的杀菌剂清洗冻干的疫苗抗原和稀释液小瓶塞。请勿卸下将其固定到位的样品瓶塞或金属密封垫。

要重建Dengvaxia，请使用无菌针头和注射器从稀释瓶中取出0.6 mL，并将其注射到冻干疫苗抗原的瓶中。轻轻旋转小瓶。

除非针头已损坏或被污染，否则在从小瓶中取出疫苗并将其注射到接受者之间无需更换针头。

图1	图2	图3	图4
将注射器针头穿过稀释剂瓶的塞子，并取出0.6 mL液体。	将注射器针头插入冻干疫苗抗原小瓶的塞子，然后将液体注入小瓶中。	轻轻旋转小瓶。旋转样品瓶时未取下注射器针头。	复溶后，取出0.5 mL。 复原后应立即使用Dengvaxia。

重构后，悬浮液为无色，可能形成痕量的白色至半透明的内源性蛋白质颗粒。 [请参阅说明（11） 。]

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果溶液浑浊或包含的痕量白色至半透明颗粒以外的颗粒，则丢弃小瓶。

如果30分钟内未使用，请丢弃重组疫苗。 [请参阅供应/存储和处理方式（16.2） 。]

Dengvaxia不应与其他非肠道产品在同一注射器中混合使用。

行政

复溶后，取出0.5 mL登革热并立即皮下给药，或在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下冷藏保存，并在30分钟内使用。请勿通过肌肉注射来使用Dengvaxia。

剂型和优势

Dengvaxia是注射用悬浮液（以冻干粉形式提供，将与所提供的稀释剂0.4％NaCl一起复溶）。复溶后的单剂量为0.5 mL。

禁忌症

过敏症

对既往曾服用过Dengvaxia或Dengvaxia的任何成分有严重过敏反应史的人，请勿使用Dengvaxia。 [请参阅说明（11） 。]

免疫受损的个体

不要对由于疾病或治疗而导致严重免疫缺陷或免疫抑制的个体使用Dengvaxia。

警告和注意事项

未曾感染登革热病毒的人患有登革热后发生严重登革热疾病的风险增加

在未接种疫苗的个体中，第一次登革热感染很少引起严重的登革热，而具有不同血清型的第二次登革热感染与严重登革热的风险增加相关。当接种的个体随后被任何登革热病毒血清型感染时，对先前未感染登革热病毒的个体进行登革热治疗与严重登革热疾病的风险增加相关。因此，医疗保健专业人员必须对个人进行过登革热以前的感染评估，以免给以前没有被登革热病毒感染的人接种疫苗。

可以通过先前实验室确认的登革热感染的医疗记录或在接种疫苗之前进行血清测试来评估登革热病毒的先前感染。

没有FDA批准的可用于确定先前登革热感染的测试。可用的未经FDA批准的测试可能会产生假阳性结果（例如，由于与其他黄病毒的交叉反应）。

急性过敏反应的处理

登革热可能引起过敏反应，包括过敏反应。登格克夏治疗后必须进行适当的医疗和监督。

疫苗有效性的局限性

Dengvaxia的疫苗可能无法保护所有人。建议在接种疫苗后继续采取个人防护措施以防蚊虫叮咬。

昏厥

昏厥（晕厥）可能发生在Dengvaxia疫苗接种之后或之前，这是对注射针头产生的心理反应。应制定程序以防止受伤坠落并控制晕厥反应。

不良反应

临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同的条件下进行的，所以不能将疫苗的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种疫苗的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在9项随机，安慰剂对照，多中心临床试验中评估了Dengvaxia在9至16岁受试者中的安全性。在这些研究中，总共19,102名9至16岁的受试者接受了至少一剂Dengvaxia的治疗，而9,484例接受了安慰剂（0.9％的氯化钠）。总体而言，接受Dengvaxia或安慰剂的试验参与者中有50.9％是女性。据报告，种族群体为18.9％的亚洲人，13％的美洲印第安人或阿拉斯加人，6.4％的白种人，2.6％的黑人和其他人的59.1％。在四个拉丁美洲国家和波多黎各进行的最大规模的研究（研究1，NCT01374516； N = 20,869）中，大多数受试者（99.9％）报告为西班牙裔。所有研究均招募了受试者，无论以前是否有登革热感染的证据。

主动不良反应

在四个拉丁美洲国家和波多黎各进行的多中心，观察者盲，随机（2：1）安慰剂对照试验（研究1，NCT01374516）中，招募了2,000名受试者（共20,869名受试者）在招募的前2个月内，将其包括在反应原性子集中。每次接种疫苗后的14天内每天记录主动不良反应。

表1列出了接受Dengvaxia或安慰剂后7天内报告的注射部位反应的频率和严重程度，以及14天内报告的全身不良反应。

不请自来的非严重不良反应

在研究1中，Dengvaxia组（1.2 / 1,333）中的1.2％的受试者和安慰剂组（5/664）中的0.8％的受试者在任何剂量后28天内报告了至少1例自发性非严重不良反应。

在这项研究中，Dengvaxia组中有0.7％的受试者和安慰剂组中有0.5％的受试者报告了至少一种未经请求的非严重注射部位不良反应。不请自来的非严重不良反应是疫苗组的注射部位疼痛，血肿，瘙痒和麻醉以及对照组的疼痛和硬结。

在这项研究中，Dengvaxia组的0.5％的受试者和安慰剂组的0.3％的受试者报告了至少一种未经请求的非严重全身性不良反应。疫苗组的自发性非严重全身性不良反应为不适，腹痛，呕吐，呼吸困难，全身性红斑，眩晕，哮喘危机和荨麻疹，对照组为瘙痒和淋巴结炎。

大多数不请自来的非严重不良反应在任何注射后3天内开始，并在3天内或更短时间内解决。

Dengvaxia组中共有2名受试者（第一次给药当天发生哮喘危机和荨麻疹，第一次给药后20天出现不适）（0.2％），安慰剂组中没有受试者报告为未经请求非严重的3级（严重；防止日常活动）不良反应。

登革热和随后的登革热疫苗接种后的严重登革热

在2006年进行的三项多中心，观察者盲，随机（2：1）安慰剂对照试验中，从第0天（首次研究疫苗接种的天）到60-72个月（首次研究疫苗接种后）对受试者进行了严重登革热监测。拉丁美洲和波多黎各（研究1，NCT01374516）和亚太地区（研究2，NCT01373281；研究3，NCT00842530）。重新同意参加研究3的3,203名受试者（80.1％）的子集，以参加扩展研究以评估Dengvaxia的安全性72个月（研究4，NCT01983553）。在这些试验中，总共18265名9至16岁的儿童和青少年接受了至少一剂的Dengvaxia。表2列出了登革热或安慰剂疫苗接种后9到16岁的儿童和青少年9至16岁青少年从登革热基线血清状况的严重登革热的发生率和危险比。在未曾感染登革热病毒的人群中接种登革热疫苗并随后感染了任何登革热病毒血清型后，观察到严重登革热发生率增加。 [请参阅警告和注意事项（5.1） 。]

非致命的严重不良事件

在9至16岁的受试者中进行的9项研究中（NCT 01374516，NCT01373281，NCT00842530，NCT00993447，NCT00875524，NCT00788151，NCT00880893，NCT01187433，NCT01254422），在至少6个月后监测受试者的严重不良事件（SAE）最后一剂Dengvaxia。

在任何剂量后28天内报告至少1次非致命SAE的受试者比例，Dengvaxia组为0.6％（123 / 19,102），安慰剂组为0.8％（73 / 9,484）。下列事件被认为与Dengvaxia有关：哮喘发作（剂量1的一天），荨麻疹（剂量2的一天）和惊厥（剂量1的一天）。

两组在28天后至6个月内报告至少1次非致命SAE的受试者比例在两组中相似：Dengvaxia组（534 / 19,102）为2.8％，安慰剂组为3.2％（ 307 / 9,484）。这些SAE没有被认为与疫苗接种有关。

死亡人数

从首次给药至第72个月，在9岁至16岁的受试者中进行的9项研究中，报告了接受Dengvaxia的受试者死亡51例（0.3％），接受安慰剂的受试者26例死亡（0.3％）。没有死亡病例被认为与疫苗接种有关。受试者中的死亡原因与儿童和青少年人群中普遍报道的原因一致。

上市后经验数据

除了临床试验中有关Dengvaxia的事件外，在批准后使用期间自发报告了以下不良事件。由于这些事件是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与疫苗的因果关系。

基于以下一个或多个因素，包括了以下不良事件：严重程度，报告的频率或与登革热有因果关系的证据强度。

免疫系统疾病

过敏反应，包括过敏反应。

感染和侵扰

在未知的人群中，其疫苗接种前的登革热感染状况未知，并且随后在接种疫苗后感染了登革热，其中包括严重的登革热感染，包括住院和死亡。

药物相互作用

与其他疫苗同时给药

尚无数据来确定与推荐的青春期疫苗同时使用Dengvaxia的安全性和免疫原性。

免疫抑制治疗

免疫抑制疗法，包括放射，抗代谢物，烷化剂，细胞毒性药物和皮质类固醇（使用剂量大于生理剂量），可能会降低对登革热的免疫反应。

药物/实验室测试的相互作用

登革热可能会导致结核菌素纯化的蛋白衍生物（PPD）测试敏感性暂时下降，从而导致假阴性结果。进行登革花治疗前或接种登革花疫苗后至少1个月，应进行结核菌素检测。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露登记系统，可以监测怀孕期间接触过Dengvaxia的妇女的妊娠结局。鼓励在怀孕期间接受Dengvaxia的妇女直接联系，或致电1-800-822-2463（1-800-VACCINE）与他们的医疗保健专业人士Sanofi Pasteur Inc.联络，以注册或获取有关注册表的信息。

风险摘要

所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

尚未对孕妇进行Dengvaxia的具体研究。临床研究期间报告了数量有限的怀孕期间意外接触的病例。对于这些暴露的怀孕，已观察到单独的不良妊娠结局（例如死产，子宫内死亡，自然流产，卵子枯萎），与对照组相比，接种疫苗的个体的发生频率和性质相似，并且已确定所有病例的危险因素。孕妇的可用数据不足以确定邓瓦夏对怀孕，胚胎-胎儿发育，分娩和产后发育的影响。

在两项发育毒性研究中，在怀孕的兔子和小鼠中评估了Dengvaxia对胚胎-胎儿和出生后发育的影响。雌性兔子进行了发育毒性研究，在交配前和交配期间通过静脉注射给予了5 log 10 50％的Dengvaxia细胞培养感染剂量（CCID 50 ）（全人剂量范围从4.5 log 10到6.0 log 10 CCID 50 ）。妊娠。这项研究没有发现因邓瓦克夏对胎儿造成伤害的证据。在另一项研究中，雌性小鼠施用由Dengvaxia的5日志10 CCID 50，6.5日志10 CCID 50（约3的人类最高剂量倍）或8日志10 CCID 50（约100的最高人剂量倍）的单剂量妊娠期静脉注射。以母体毒性剂量观察到胎儿毒性。 [参见动物数据（8.1） 。 ]

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

与非孕妇相比，孕妇患登革热感染的并发症风险更高。登革热孕妇可能会增加不良妊娠结局的风险，包括早产和分娩。据报道，有病毒血症的母亲在分娩时会垂直传播登革热病毒。

胎儿/新生儿不良反应

疫苗接种后7至14天可发生疫苗病毒血症，持续时间<7天[见药代动力学（12.3） ] 。疫苗病毒从母亲传播到婴儿的可能性尚不清楚。

动物资料

在两项发育毒性研究中，在怀孕的兔子和小鼠中评估了Dengvaxia对胚胎-胎儿和出生后发育的影响。

在交配前30天和10天以及在妊娠期间的第6、12和27天，通过静脉注射对兔进行人全剂量[0.5 mL（5 log 10 CCID 50 /动物/场合）]登革热。在这项研究中没有报道疫苗相关的胎儿畸形或变异以及对女性生育能力或断奶前发育的不利影响。对怀孕的小鼠进行单剂量5 log 10 CCID 50 （全人类剂量范围从4.5 log 10到6.0 log 10 CCID 50 ），6.5 log 10 CCID 50 （约为人类最高剂量的3倍）或8 log 10 CCID在妊娠的第6、9或12天静脉注射50份（约为人类最高剂量的Dengvaxia）。在Dengvaxia的剂量为6.5 log 10 CCID 50或8 log 10 CCID 50时，观察到母体毒性与植入后损失增加有关，在剂量为8 log 10 CCID 50时胎儿毒性降低。尚不清楚该观察结果对人的意义，特别是考虑到不同的给药途径（人的给药途径是皮下）和剂量水平超过了预期的人剂量。在这项研究中没有发现与疫苗有关的胎儿畸形或其他致畸迹象。

哺乳期

风险摘要

尚无人类数据来评估登革热对产奶量的影响，母乳中是否存在登革热或其对母乳喂养的孩子的影响。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Dengvaxia的临床需求以及Dengvaxia或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。对于预防性疫苗，基本条件是对疫苗预防的疾病的易感性。哺乳期研究（在哺乳期第14天给雌性小鼠单剂量服用Dengvaxia）未显示母乳中存在Dengvaxia。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

登革热病毒的垂直传播，包括可能通过母乳传播。

胎儿/新生儿不良反应

疫苗接种后7至14天可发生疫苗病毒血症，持续时间少于7天。 [参见药代动力学（12.3） 。]疫苗病毒通过母乳从母亲传播给婴儿的潜力尚不清楚。

动物资料

一项发育毒性研究，其中雌性小鼠单次注射Dengvaxia的5 log 10 CCID 50 （人类剂量为4.5 log 10至6.0 log 10 CCID 50 ），6.5 log 10 CCID 50或8 log 10 CCID 50接种疫苗后24小时测量，哺乳第14天静脉注射未显示小鼠母乳中存在Dengvaxia。

儿科用

尚未确定Dengvaxia对9岁以下儿童的安全性和有效性。

老人用

尚未确定Dengvaxia在65岁及以上成年人中的安全性和有效性。

邓瓦夏说明

Dengvaxia（登革热四价疫苗，Live）是用于皮下注射的无菌混悬液。 Dengvaxia是作为冻干疫苗抗原小瓶提供的，使用时必须用随附的稀释剂小瓶（0.4％氯化钠）中的0.6 mL进行重组。复溶后，Dengvaxia是透明无色的悬浮液（可能存在痕量的白色至半透明的蛋白质颗粒）。 [参见剂量和用法（2.3） 。]

重建后，每0.5毫升剂量的Dengvaxia含有4.5 – 6.0 log 10 CCID 50的每种嵌合黄热登革热（CYD）病毒血清型1、2、3和4。每0.5毫升剂量配制为包含2毫克钠氯化物和以下成分作为稳定剂：0.56毫克必需氨基酸（包括L-苯丙氨酸），0.2毫克非必需氨基酸，2.5毫克L-精氨酸盐酸盐，18.75毫克蔗糖，13.75毫克D-海藻糖二水合物，9.38毫克D-山梨糖醇，0.18 mg苯丁三醇和0.63 mg尿素。

使用重组DNA技术通过替换编码前膜（prM）和包膜（E）蛋白质的序列，在登瓦克夏（Dengvaxia）中构建四种CYD病毒（CYD-1，CYD-2，CYD-3和CYD-4）中的每一种在黄热病（YF）17D204疫苗病毒基因组中分别编码登革热病毒血清型1、2、3和4的同源序列。将每种CYD病毒在无血清条件下分别在Vero细胞（非洲绿猴肾）中培养，从Vero细胞的上清液中收获，并通过膜色谱和超滤纯化。然后将每种CYD病毒的纯化和浓缩收获物在稳定剂溶液中稀释以产生四种单价药物。最终的散装产品是在稳定剂溶液中稀释的四种单价药物的混合物。通过过滤将最终的散装产品以0.22 µm灭菌，装入小瓶中并冷冻干燥。

Dengvaxia不包含防腐剂。

Dengvaxia冻干疫苗抗原和稀释瓶的瓶塞不是用天然橡胶胶乳制成的。

Dengvaxia-临床药理学

作用机理

施用后，登革热引发针对四种登革热病毒血清型的登革热特异性免疫反应。确切的保护机制尚未确定。

药代动力学

病毒血症

在预先指定的时间点系统评估疫苗病毒血症发生率的研究中，在5.6％的受试者中接种Dengvaxia疫苗后观察到疫苗病毒血症（通过基因组扩增方法测量），其中90％的发生率在首次注射后记录。登革热疫苗接种后7到14天观察到疫苗病毒血症，持续时间<7天。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未评估Dengvaxia的致癌或致突变性或男性生育能力受损。雌性兔在妊娠之前和妊娠期间暴露于Dengvaxia不会损害生育能力。 [请参阅在特定人群中使用（8.1） 。]

临床研究

功效

在两项随机，观察者盲，安慰剂对照，多中心研究中评估了Dengvaxia的疗效。研究1（N = 20,869）在四个拉丁美洲国家和波多黎各的9至16岁的人群中进行；研究2（N = 10,275）在五个亚太国家的2至14岁的人群中进行。在入组时和随后的时间点评估了每个研究中的一部分受试者（研究1中为10％；研究2中为20％）。两项研究均招募了受试者，与先前登革热感染的证据无关。从第0天开始，将受试者2：1随机接受Dengvaxia或生理盐水安慰剂，并进行有症状的病毒学证实的登革热（VCD）监测。按照方案，在第三次疫苗接种后28天开始评估疫苗效力，持续12个月。 VCD定义为通过登革热RT-PCR和/或登革热非结构蛋白1（NS1）ELISA抗原测试在病毒学上确认的急性发热疾病（至少连续2天温度≥38°C）。对于每项研究，在预定的疫苗功效分析（包括入组受试者的整个年龄范围）中，均满足了证明登革热对任何登革热病毒血清型和不论先前是否感染过登革热的VCD的功效的预定标准（下限疫苗效力> 25％时，CI限制为95％CI）。这些研究并非旨在证明Dengvaxia对个体登革热血清型的功效。

鉴于已经鉴定出在未感染登革热病毒的人群中接种登革热和随后感染登革热病毒后会增加发生严重登革热的风险[见不良反应（6.1） ] ，表3列出了由于登革热引起的针对VCD的疫苗效力分析病毒血清型，仅限于已评估基线血清且在基线时登革热阳性的受试者。这些分析包括研究1的受试者9至16岁和研究2的受试者9至14岁。

供应/存储和处理方式

供应方式

1剂量的外包装（NDC 49281-605-01）包含1个单剂量的冻干疫苗抗原（NDC 49281-606-58）和1个单剂量的盐水稀释剂（NDC 49281-549-58）。

Dengvaxia的冻干疫苗抗原小瓶和盐水稀释小瓶的小瓶塞不是用天然橡胶胶乳制成的。

储存和处理

将冻干疫苗抗原和生理盐水稀释剂储存在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中。不要冻结。避光。

请勿在冻干疫苗抗原和盐水稀释剂的样品瓶标签上显示的失效日期后使用。

重新配制后，立即施用Dengvaxia或将其冷藏保存在2°C至8°C（36°F至46°F）的环境中，并在30分钟内使用。如果30分钟内未使用，请丢弃重组疫苗。

病人咨询信息

对疫苗接种者进行有关接种Dengvaxia后14天内发生的最常见不良反应（头痛，注射部位疼痛，不适，乏力和肌痛）的教育。

如果发现登革热的体征和症状，并特别注意严重的登革热警告体征（例如，高烧，严重的腹痛或压痛，持续呕吐，粘膜出血，嗜睡和多动症），请告知患者就医。

致电1-800-822-2463（1-800-VACCINE），在怀孕登记处为怀孕期间患有Dengvaxia的妇女进行登记。 [请参阅怀孕（8.1） 。 ]

指导疫苗接种者向其医疗保健提供者报告不良反应。

制造和分销：
赛诺菲巴斯德公司
美国Swiftwater PA 18370

Dengvaxia®是赛诺菲，其联属公司及附属公司的注册商标。

主要显示面板-套件纸箱

NDC 49281-605-01

注意：一小瓶
冻干疫苗抗原和
从盐水稀释瓶中取0.6 mL
使用前必须组合使用。

登革热四价
活疫苗
Dengvaxia®

仅Rx

9至16岁

内容（Dengvaxia®的单剂量）：
1小瓶，含有冻干疫苗抗原，
1瓶含盐水稀释剂（0.4％钠
氯化物）。重建后，单剂量
Dengvaxia®是0.5毫升。

萨诺菲·帕斯图尔

主要显示板-0.5 mL样品瓶标签

冻干疫苗抗原-
用盐水复溶
稀释剂（0.4％NaCl）形成
Dengvaxia®
仅Rx

重构后0.5毫升单剂量
皮下使用
制造商：Sanofi Pasteur Inc.

主显示屏-0.6 mL样品瓶标签

盐水稀释剂
（0.4％氯化钠）
请勿单独使用

仅Rx

加入1瓶
冻干疫苗
抗原
形成Dengvaxia®