Digibind

Digibind说明

Digibind，地高辛免疫Fab（羊），是一种无菌冻干的抗原结合片段（Fab）的冻干粉末，其源于绵羊体内产生的特定抗地高辛抗体。对地高辛具有特异性的抗体的产生包括将地高辛作为人白蛋白的半抗原缀合。用这种材料免疫绵羊以产生对地高辛分子的抗原决定簇特异的抗体。然后将抗体用木瓜蛋白酶消化，并通过亲和色谱法分离和纯化抗体的地高辛特异性Fab片段。这些抗体片段的分子量约为46,200。

每个小瓶将结合约0.5 mg的地高辛（或洋地黄毒苷），包含38 mg的源自绵羊的地高辛特异性Fab片段，75 mg的山梨糖醇作为稳定剂和28 mg的氯化钠。小瓶不含防腐剂。

用无菌注射用水（每小瓶4 mL）重构后，通过静脉注射方式注射Digibind。

Digibind-临床药理学

在狒狒中静脉注射地高辛免疫Fab（绵羊）后，地高辛特异性Fab片段以大约9至13小时的生物半衰期从尿中排出。 1在肾功能正常的人中，半衰期似乎为15至20小时。 2在动物中进行的实验研究表明，这些抗体片段在细胞外空间中分布较大，这与整个抗体在血浆中的分布只有血浆体积的两倍有关。 1通常，在服用Digibind之后，洋地黄中毒症状和体征的改善会在半小时或更短的时间内开始。 2,3,4,5

Digibind对地高辛的亲和力在10 9至10 11 M -1的范围内，大于地高辛对（钠，钾）ATPase的亲和力，后者是推测其毒性作用的受体。 Digibind对洋地黄毒苷的亲和力约为10 8至10 9 M -1 。

Digibind结合地高辛分子，使其无法作用于体内细胞的位置。 Fab片段-地高辛复合物在血液中积累，并通过肾脏排泄。最终效果是使平衡从地高辛与其体内受体的结合转移开来，从而逆转了其作用。

Digibind的适应症和用法

Digibind，地高辛免疫Fab（绵羊），用于治疗可能威胁生命的地高辛中毒。 3尽管专为治疗威胁生命的地高辛过量而设计，但它也已成功用于治疗威胁生命的洋地黄毒苷过量。 3由于人类经验有限，而且反复接触的后果未知，因此，对于较轻的洋地黄毒性病例，不建议使用Digibind。

危及生命的毒性表现包括严重的室性心律不齐，例如室性心动过速或室颤，或进行性的心律失常，例如重度窦性心动过缓或对阿托品无反应的二级或三级心脏传导阻滞。

在先前健康的成年人中摄入超过10 mg的地高辛或在先前健康的儿童中摄入4 mg的地高辛，或摄入引起稳态血药浓度大于10 ng / mL的摄入，通常会导致心脏骤停。洋地黄引起的血清钾浓度的逐步升高也提示即将发生心脏骤停。如果严重洋地黄中毒时钾浓度超过5 mEq / L，则需要使用Digibind进行治疗。

禁忌症

没有使用Digibind的已知禁忌症。

警告事项

自杀性摄入通常涉及不止一种药物。因此，不应忽视其他药物的毒性。

人们应该考虑过敏，过敏或发烧反应的可能性。如果发生类过敏反应，应停止药物输注，并根据需要使用氨茶碱，氧气，容量增加，苯海拉明，皮质类固醇和气道处理开始适当的治疗。对肾上腺素的需求应与洋地黄毒性的潜在风险进行权衡。

由于抗体的Fab片段缺少Fc片段的抗原决定簇，因此与完整的免疫球蛋白分子相比，它对患者的免疫原性威胁应更少。患有已知过敏症的患者，尤其是那些以前曾在绵羊中接受过抗体或Fab片段的个体，将面临更大的风险。木瓜蛋白酶用于将整个抗体裂解为Fab和Fc片段，在Digibind中可能存在微量的木瓜蛋白酶或失活的木瓜蛋白酶残基。对木瓜蛋白酶，乳糜蛋白酶或其他木瓜提取物过敏的患者也可能特别危险。

在Digibind的临床研究过程中进行了皮肤过敏测试。仅一名患者在皮肤测试部位出现红斑，没有伴随的呼吸道反应。该患者对使用Digibind进行的全身治疗没有不良反应。由于过敏测试可能会延迟急需的治疗，因此在使用Digibind治疗威胁生命的洋地黄毒性之前，通常不需要这样做。

皮肤测试可能适合高风险个体，尤其是已知过敏的患者或以前用地高辛免疫Fab（绵羊）治疗的患者。可以通过以下方式进行皮内皮肤测试：

1. 在9.9 mL无菌等渗盐水（1：100稀释，95 mcg / mL）中稀释0.1 mL重构的Digibind（9.5 mg / mL）。
2. 皮内注射0.1 mL 1：100稀释液（9.5 mcg），观察被红斑区域包围的荨麻疹。该测试应在20分钟后阅读。

通过将一滴Digibind的1：100稀释液滴在皮肤上，然后用无菌针头从滴中划出1/4英寸的划痕来执行划痕测试程序。在20分钟时检查刮擦部位是否有被红斑包围的荨麻疹。

如果皮肤测试引起全身反应，应在测试部位上方使用止血带，并应采取措施治疗过敏反应。除非绝对必须使用Digibind，否则应避免进一步给药，在这种情况下，应先用皮质类固醇和苯海拉明对患者进行预处理。医师应做好治疗过敏反应的准备。

预防措施

一般

洋地黄中毒的标准疗法包括停药和纠正可能导致毒性的因素，例如电解质紊乱，缺氧，酸碱紊乱和诸如儿茶酚胺的药物。另外，心律不齐的治疗可能包括明智的钾补充剂，利多卡因，苯妥英钠，普鲁卡因酰胺和/或普萘洛尔；窦性心动过缓或房室传导阻滞的治疗可能涉及阿托品或起搏器的插入。大量的洋地黄中毒会引起高钾血症；在大量中毒的情况下服用钾补充剂可能很危险（请参阅实验室测试）。用Digibind治疗后，血清钾浓度可能会迅速下降2 ，必须经常进行监测，尤其是在给予Digibind后的最初几个小时内（请参阅实验室测试）。

肾衰竭的消除半衰期尚未明确定义。肾功能不全的患者已成功用Digibind治疗。 4没有证据表明这些患者的疗效随时间的变化与肾功能正常的患者有所不同，但是Fab片段-地高辛复合物从体内的排泄可能会延迟。在功能性性肾病患者中，可以预期无法通过肾小球滤过和肾脏排泄从血液中清除Fab片段-地高辛复合物。在新的未结合的地高辛释放入血液后，在严重的肾功能衰竭中未能消除Fab片段-地高辛复合物是否会导致中毒。应长期监测此类患者的洋地黄毒性反应的可能性。

心脏功能本质上较差的患者可能会因地高辛的正性肌力收缩作用而恶化。动物研究表明，正性肌力作用的逆转是相对逐渐的，持续数小时。需要时，可以通过使用静脉内的正性肌力药（例如多巴胺或多巴酚丁胺）或血管扩张药来提供其他支持。必须注意使用儿茶酚胺，以免加重洋地黄的毒性节律紊乱。显然，在这种情况下不应使用其他类型的洋地黄苷。

如果可能的话，应该推迟重新数字化，直到从体内消除Fab片段为止，这可能需要几天的时间。肾功能受损的患者可能需要一周或更长时间。

实验室测试

Digibind会干扰洋地黄免疫测定结果。 6因此，标准的血清地高辛浓度测量可能会在临床上产生误导，直到Fab片段从体内清除。

如有可能，应在使用Digibind之前获得血清地高辛或洋地黄毒素的浓度。如果在最后一次洋地黄剂量之后不久进行这些测量，可能难以解释，因为在血清和组织之间地高辛的平衡至少需要6至8个小时。在使用Digibind期间和之后，应密切监测患者，包括温度，血压，心电图和钾浓度。施用Digibind后，血清总地高辛浓度可能会急剧上升，但这将几乎完全与Fab片段结合，因此无法与体内受体发生反应。

钾的浓度应注意。严重的洋地黄中毒会通过将钾从细胞内转移到细胞外而导致威胁生命的血清钾浓度升高。血清钾浓度升高可导致肾脏钾排泄增加。因此，这些患者可能患有高钾血症，体内总钾缺乏。当洋地黄的作用被Digibind逆转时，钾会向细胞内移位，从而导致血清钾浓度下降。 4低钾血症可能因此而迅速发展。由于这些原因，应重复监测血清钾浓度，尤其是在给予Digibind后的最初几个小时内，并在必要时进行谨慎处理。

致癌，诱变，生育力受损

在动物中没有进行长期评估致癌潜力的研究。

怀孕

怀孕类别C。Digibind尚未进行动物繁殖研究。还不知道Digibind对孕妇给药是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。仅在明确需要时，才应将Digibind用于孕妇。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此，对护理女性使用Digibind时应格外小心。

儿科用

Digibind已成功用于没有明显不良后遗症的婴儿。像在所有其他情况下一样，在婴儿中使用这种药物应基于仔细考虑药物的益处与潜在风险之间的平衡。

老人用

在Digibind的开放标签研究中的150位受试者中，有42％的年龄在65岁以上，而21％的年龄在75岁以上。在一项针对717名成年人的售后监测研究中，有84％的人年龄在60岁以上，有60％的年龄在70岁以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾脏会排泄Fab片段-地高辛复合物，当肾衰竭减慢复合物的排泄速度时，可能会增加地高辛释放并复发毒性的风险。然而，在监测研究中，仅2.8％的患者报告了毒性复发，并且与毒性复发相关的唯一因素是初始剂量不足而不是肾功能。所有年龄段的患者以及肾功能正常和受损的患者的剂量计算均相同。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此监测肾功能和观察毒性复发可能是有用的。

不良反应

对Digibind的过敏反应鲜有报道。有过敏史（尤其是对抗生素过敏史）的患者似乎处于特定风险中（请参阅警告）。在少数情况下，洋地黄的收缩力下降可能会加剧低心输出量状态和充血性心力衰竭。低血钾症可能是由（钠，钾）ATPase的重新激活引起的（请参阅实验室测试）。房颤患者可能因撤消洋地黄对房室结的影响而导致快速的心室反应。 4

Digibind剂量和给药

一般准则

Digibind的剂量根据要中和的地高辛（或洋地黄毒苷）的量而异。临床测试期间使用的平均剂量为10小瓶。

急性摄入量未知剂量

Digibind的二十（20）瓶（760 mg）足以治疗成人和儿童中大多数威胁生命的摄入。但是，对于儿童，重要的是要监测容量超负荷。通常，大剂量的Digibind起效较快，但可能会增加发热反应的可能性。医生可能会考虑管理10个药瓶，观察患者的反应，如果临床上有适应症，则再考虑再加10个药瓶。

慢性治疗中的毒性剂量

对于成年人来说，通常有六个小瓶（228毫克）足以逆转大多数毒性反应。此剂量可用于患有急性窘迫或无法获得血清地高辛或洋地黄毒苷浓度的患者。在婴儿和小孩（≤20 kg）中，通常一个小瓶就足够了。

下面给出了计算中和人体内已知或估计的地高辛或洋地黄毒剂量所需的洋地黄剂量的方法（见剂量计算部分）。

在确定Digibind的剂量时，应考虑以下准则：

• 错误的计算可能是由于摄入或吸收的洋地黄数量估计不准确或血清洋地黄浓度不稳定所致。血清洋地黄浓度测量不准确可能是错误的来源。大多数血清地高辛测定试剂盒的设计值均低于5 ng / mL。需要稀释样品才能获得高于5 ng / mL的准确测量值。
• 剂量的计算基于地高辛约5 L / kg（洋地黄毒为0.5 L / kg）的稳态分布体积，以将血清洋地黄浓度转换为体内的洋地黄量。该转换基于以下原理：身体​​负荷等于药物稳态血清浓度乘以分布体积。这些数量是人口平均数，在个体之间差异很大。许多患者可能需要更高的剂量才能完全中和。通常应将剂量四舍五入到下一个完整的小瓶。
• 如果数小时后毒性没有充分逆转或似乎复发，则可能需要按照临床判断指导的剂量重新施用Digibind。
• 对Digibind无效的反应增加了临床问题并非由洋地黄中毒引起的可能性。如果对足够剂量的Digibind没有反应，应质疑洋地黄毒性的诊断。

剂量计算

急性摄入已知量

每个小瓶的Digibind含有38 mg的纯化的地高辛特异性Fab片段，该片段将结合约0.5 mg的地高辛（或洋地黄毒苷）。因此，可以通过将总洋地黄的身体负荷（毫克）除以0.5 mg /小瓶来计算所需的小瓶总数（请参见公式1）。

对于急性摄入的毒性，以地高辛胶囊和洋地黄毒苷的总摄入量（毫克）约等于毫克，或以地高辛片剂的摄入量乘以毫克乘以0.80（以说明吸收不完全）。

表1给出了摄入单次大剂量地高辛的成人和儿童的瓶中剂量的估计值，已知该剂量的成年人或儿童的片剂或胶囊的大致数量。表1所示的Digibind剂量（以药瓶数量计）可使用以下公式估算：

* 0.25毫克片剂，用80％的生物利用度或0.2毫克LANOXICAPS®胶囊用100％生物利用度。

基于稳态血清地高辛浓度的计算

表2给出了已知稳态血清地高辛浓度的成年患者的小瓶剂量估计值。表2中表示的Digibind剂量（以小瓶数表示）可以使用以下公式估算：

V =小瓶

表3给出了基于稳态血清地高辛浓度的婴幼儿剂量估计值（毫克）。表3中所示的Digibind剂量可以通过将根据公式2计算出的剂量（以药瓶数计）乘以药瓶中所含的Digibind量（38 mg /小瓶）来估算（参见公式3）。由于婴幼儿的剂量要求要小得多，因此建议按照指导重新配制38 mg小瓶，并用结核菌素注射器给药。对于非常小的剂量，可以用34 mL无菌等渗盐水稀释重组小瓶，以达到1 mg / mL的浓度。

公式3：剂量（以毫克计）=（剂量[以小瓶数]）（38毫克/小瓶）

*可能需要将重构的样品瓶稀释至1 mg / mL。

稳态数字毒素浓度的计算

可以使用以下公式估算Digibind的洋地黄毒素毒性剂量：

如果基于摄入量的剂量与根据血清地高辛或洋地黄毒素浓度计算的剂量大不相同，则可能更宜使用较高剂量。

行政

通过轻轻混合，将要使用的每个小瓶中的内容物溶于4 mL无菌注射用水中，以得到蛋白浓度为9.5 mg / mL的澄清，无色，近似等渗的溶液。复原后的产品应立即使用。如果不立即使用它，则可在2°至8°C（36°至46°F）的冷藏条件下最多保存4小时。可以用无菌等渗盐水将重构的产品稀释至合适的体积。只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

Digibind，地高辛免疫Fab（绵羊），在30分钟内通过静脉途径给药。建议通过0.22微米的膜滤器进行注入，以确保不施用未溶解的颗粒物。如果即将发生心脏骤停，可以通过推注方式给予。

Digibind如何提供

含有38 mg纯化的冻干的地高辛特异性Fab片段的样品瓶。 1盒（NDC 0173-0230-44）。

存储

在2°至8°C（36°至46°F）的温度下冷藏。未复原的样品瓶可以在最高30°C（86°F）的温度下保存30天。

参考资料

1. Smith TW，Lloyd BL，Spicer N，Haber E.兔和狒狒中羊地高辛特异性IgG和Fab片段的分布和消除的免疫原性和动力学。临床实验免疫。 1979年； 36：384-396。
2. Smith TW，Haber E，Yeatman L，Butler VP Jr.用地高辛特异性抗体的Fab片段逆转晚期地高辛中毒。 N Engl J Med。 1976年； 294：797-800。
3. Smith TW，Butler VP Jr，Haber E，Fozzard H，Marcus FI，Bremner WF，Schulman IC，PhillipsA。用地高辛特异性Fab抗体片段治疗威胁生命的洋地黄中毒：26例经验。 N Engl J Med。 1982年； 307：1357-1362。
4. 温格TL，巴特勒副总裁，哈伯E，史密斯TW。用地高辛特异性抗体片段治疗63例严重洋地黄中毒患者。 J Am Coll Cardiol 。 1985年； 5：118A-123A。
5. Spiegel A，Marchlinski FE。用地高辛特异性抗体片段逆转地高辛毒性的时间过程。 Am Heart J.1985 ； 109：1397-1399。
6. Gibb I，Adams PC，Parnham AJ，Jennings K.血浆地高辛：Fab治疗患者的测定异常。 Br J临床Pharmacol。 1983年； 16：445-447。

由制造

葛兰素史克公司

意大利帕尔马

美国牌照编号129

分发者

葛兰素史克

北卡罗来纳州研究三角公园27709

2003年9月RL-2025

主显示面板

NDC 0173-0230-44

Digibind®

地高辛免疫纤维（卵）

中和500μg地高辛

静脉注射用无菌冻干粉

仅R x

38毫克

每个小瓶包含38 mg地高辛免疫Fab（绵羊），75 mg山梨糖醇和28 mg氯化钠。没有防腐剂。有关适应症，​​剂量，注意事项等，请参阅随附的包装插页。冷藏温度为2 o至8 o C（36至46 o F）。

由制造

葛兰素史克公司

意大利帕尔马

美国牌照编号129

分发者

葛兰素史克

北卡罗来纳州研究三角公园27709

意大利制造

注意：本文档包含有关地高辛免疫芯片的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Digibind。

对于消费者

适用于地高辛免疫工厂：注射用肠胃外粉

副作用包括：

心力衰竭，低血钾症，心房颤动恶化。

对于医疗保健专业人员

适用于地高辛免疫药房：注射粉剂，注射液，静脉注射粉剂

一般

最常见的不良事件是充血性心力衰竭，低血钾和房颤恶化。 ^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更多）：充血性心力衰竭加重（13％）

常见（1％至10％）：房颤，短暂性体位性高血压^[参考]

新陈代谢

很常见（10％或更多）：低钾血症（13％） ^[参考]

本地

常见（1％至10％）：输液部位静脉炎^[参考]

肾的

常见（1％至10％）：肾衰竭^[参考]

肾衰竭发生在一名患者中，并被确定为可能是由于地高辛正性肌力支持的丧失与基础疾病患者的结合。 ^[参考]

呼吸道

一名患者发生了肺水肿和双侧胸腔积液，并被确定可能是由于失去了地高辛的正性肌力支持与基础疾病的患者相结合。 ^[参考]

常见（1％至10％）：肺水肿，双侧胸腔积液^[Ref]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。