迪门托

1.指示和用法

双氯芬酸钠局部用溶液是一种非甾体类抗炎药，可用于治疗膝盖骨关节炎的体征和症状。 （1）

2.剂量与用法

2.1一般加药说明

根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（5.2）]为缓解膝盖骨关节炎的体征和症状，建议剂量为每膝40滴，每天4次。

使用双氯芬酸钠局部溶液清洁，干燥皮肤。

为避免溢出，将双氯芬酸钠局部用药液10滴一次或直接滴在膝盖上，或先滴入手然后滴至膝盖。将双氯芬酸钠局部用药液均匀分布在膝盖的前，后和两侧。重复此过程，直到已滴加40滴并且膝盖完全被溶液覆盖。

要治疗另一只膝盖，如果有症状，请重复该过程。

尚未研究过双氯芬酸钠局部溶液的使用量是否超过建议剂量，因此不建议使用。

2.2特殊注意事项

将双氯芬酸钠局部用药液施用于治疗过的膝盖后，至少应避免淋浴/沐浴至少30分钟。

使用后洗手并擦干。

不要将双氯芬酸钠局部溶液用于开放性伤口。

避免双氯芬酸钠局部用溶液接触眼睛和粘膜。

请勿在经过治疗的膝盖上使用外部热量和/或闭塞敷料。

避免在双氯芬酸钠局部溶液治疗的膝盖上穿衣服，直到治疗的膝盖干燥为止。

保护经过治疗的膝盖免受自然或人工阳光照射。

等到治疗部位干燥后，再在刚刚用双氯芬酸钠局部溶液治疗过的同一膝盖上涂防晒霜，驱蚊剂，乳液，保湿剂，化妆品或其他局部用药。

在治疗的膝盖完全干燥之前，请避免其他人与治疗的膝盖之间的皮肤接触。

除非益处大于风险并进行定期实验室评估，否则请勿将双氯芬酸钠和口服NSAID联合使用。

3.剂型和优势

双氯芬酸钠局部溶液1.5％w / w。 （4）

4.禁忌症

双氯芬酸钠在以下患者中禁用：

对双氯芬酸或药物产品的任何成分的已知超敏反应（例如过敏反应和严重的皮肤反应）。 [请参阅警告和注意事项（5.7，5.9）]。

服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘，荨麻疹或其他变态反应的病史。据报道，此类患者对NSAID的严重过敏反应有时是致命的[请参阅警告和注意事项（5.7，5.8）]。

在进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的情况下[请参阅警告和注意事项（5.1）]。

5.警告和注意事项

5.1心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重CV血栓形成事件相对于基线的相对增加似乎相似。但是，由于基线率升高，患有已知心血管疾病或危险因素的患者发生严重严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的第一周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了最大程度地减少接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（例如双氯芬酸）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险[请参阅警告和注意事项（5.2）]。

冠状动脉搭桥术后的状态手术（CABG）

在CABG手术后的前10到14天，有两项针对COX-2选择性NSAID进行疼痛治疗的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加[参见禁忌症（4）]。

MI后患者

在丹麦国家注册局进行的观察性研究表明，在MI后期接受NSAID治疗的患者从治疗的第一周开始出现再梗死，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20次，而未接受NSAID的患者则为每100人年12次。尽管MI后第一年的绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期收益大于复发性CV血栓形成事件的风险，否则避免在患有MI的患者中使用双氯芬酸钠。如果在患有近期心肌梗死的患者中使用双氯芬酸钠，请监测患者的心脏缺血迹象。

5.2胃肠道出血，溃疡和穿孔

NSAID（包括双氯芬酸）会引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和食道，胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都在接受NSAID治疗的患者中发生。在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。由NSAID引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约3％至6个月接受治疗的患者中，约1％的患者接受了一年为2％至4％的患者。但是，即使是短期的NSAID治疗也不是没有风险。

胃肠道出血，溃疡和穿孔的危险因素

与没有这些危险因素的患者相比，曾有消化性溃疡病和/或胃肠道出血史的患者使用NSAIDs与发生这些疾病的患者相比，发生GI出血的风险增加了10倍以上。接受NSAID治疗的患者增加GI出血风险的其他因素包括更长的NSAID治疗时间；并用口服糖皮质激素，阿司匹林，抗凝剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；抽烟;使用酒精；年纪大了以及总体健康状况不佳。致命胃肠道事件的大多数售后报道都发生在老年或虚弱的患者中。另外，患有晚期肝病和/或凝血病的患者发生胃肠道出血的风险增加。

将NSAID治疗患者的胃肠道风险降至最低的策略：

使用尽可能短的有效剂量。

避免一次管理多个NSAID。

除非预期收益会大于增加的出血风险，否则避免在高风险患者中使用。对于此类患者以及胃肠道活动性出血的患者，考虑使用非NSAID以外的替代疗法。

在NSAID治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。

如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始评估和治疗，并终止双氯芬酸钠，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。

在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，应更密切地监测患者的胃肠道出血证据[见药物相互作用（7）]。

5.3肝毒性

在临床试验中，口服双氯芬酸的产品在双氯芬酸治疗期间的大约5700名患者中约有2％观察到AST（SGOT）的有意义的升高（即ULN的3倍以上）（ALT未在所有研究）。

在一项大型的，开放性，对照试验中，对3700例接受双氯芬酸口服治疗2到6个月的患者，在8周时首先对患者进行监测，在24周时再次对1200例患者进行监测。 3,700例患者中约4％发生了ALT和/或AST的有意义的升高，而3,700例患者中约1％的患者出现了明显的升高（大于ULN的8倍）。在该开放标签研究中，观察到患者的ALT或AST升高（低于ULN的3倍），中度（ULN的3至8倍）和明显（高于ULN的8倍）升高。与其他非甾体抗炎药相比，服用双氯芬酸。与类风湿关节炎患者相比，骨关节炎患者转氨酶升高更为常见。

在患者出现症状之前，几乎可以检测到转氨酶的所有有意义的升高。在所有试验中，显着转氨酶升高的51例患者中有42例在双氯芬酸治疗的前2个月中发生了异常检查。

在上市后的报告中，在治疗的第一个月（在某些情况下，在治疗的前两个月）就报告了药物诱发的肝毒性病例，但在双氯芬酸治疗期间的任何时间都可能发生。售后监测报告了严重的肝反应病例，包括肝坏死，黄疸，有或没有黄疸的暴发性肝炎以及肝功能衰竭。这些报告的病例中有一些导致死亡或肝移植。

在一项基于人群的欧洲回顾性病例对照研究中，与不使用双氯芬酸相比，目前使用双氯芬酸相关药物引起的肝损伤的10例患者与统计上显着的4倍调整肝损伤比值比相关。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关的肝损伤病例，调整的比值比随着女性，剂量150 mg或更多，使用时间超过90天而进一步增加。

对于接受双氯芬酸长期治疗的患者，医师应在基线和定期测量转氨酶，因为可能会出现严重的肝毒性而无明显症状。进行第一次和随后的转氨酶测量的最佳时间未知。根据临床试验数据和上市后的经验，转氨酶应在开始用双氯芬酸治疗后的4至8周内进行监测。但是，双氯芬酸治疗期间的任何时候都可能发生严重的肝反应。

如果异常肝试验持续或恶化，如果出现与肝病相符的临床体征和/或症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹，腹痛，腹泻，尿黑等），则应停用双氯芬酸钠立即。

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），请立即停用双氯芬酸钠，并对患者进行临床评估。

为了将双氯芬酸钠治疗的患者发生与肝脏相关的不良事件的潜在风险降至最低，请在尽可能短的时间内使用最低有效剂量。与已知有潜在肝毒性的伴随药物（如对乙酰氨基酚，抗生素，抗癫痫药）一起处方双氯芬酸钠时，请谨慎行事。

5.4高血压

包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药可导致高血压的新发作或先前存在的高血压的恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用NSAID的患者服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或loop利尿剂可能会对这些疗法产生不良反应[参见药物相互作用（7）]。

在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中，密切监测血压（BP）。

5.5心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。双氯芬酸的使用可能会减弱用于治疗这些疾病的几种治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的CV效果[请参阅药物相互作用（7）]。

除非预期所带来的益处超过使心力衰竭恶化的风险，否则应避免在患有严重心力衰竭的患者中使用双氯芬酸钠。如果严重心力衰竭患者使用双氯芬酸钠，请监测患者心力衰竭的迹象。

5.6肾毒性和高钾血症

肾毒性

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。

在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能会导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，进而导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应最高风险的患者是肾功能受损，脱水，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂或ARB的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

对照临床研究尚无关于双氯芬酸钠在晚期肾脏疾病患者中使用的信息。双氯芬酸钠的肾脏作用可能会加速已有肾脏疾病患者的肾功能障碍的进展。

在开始使用双氯芬酸钠之前，应纠正脱水或低血容量患者的正确体积状态。在使用双氯芬酸钠期间监测肾或肝功能不全，心力衰竭，脱水或血容量不足的患者的肾功能[参见药物相互作用（7）]。除非预期收益会超过恶化肾功能的风险，否则应避免在患有晚期肾脏疾病的患者中使用双氯芬酸钠。如果患有晚期肾脏疾病的患者使用双氯芬酸钠，请监测患者肾功能恶化的迹象。

高钾血症

据报道，使用NSAIDs可使血清钾浓度增加，包括高血钾症，甚至在某些无肾功能不全的患者中也是如此。在肾功能正常的患者中，这些作用归因于肾功能低下-醛固酮增多症状态。

5.7过敏反应

双氯芬酸对有和没有双氯芬酸超敏反应的患者以及阿司匹林敏感的哮喘患者都有过敏反应（见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.8））。如果发生过敏反应，请寻求紧急帮助。

5.8与阿司匹林敏感性有关的哮喘恶化

哮喘患者的一部分人群可能患有阿司匹林敏感型哮喘，其中可能包括慢性鼻鼻窦炎并发鼻息肉。严重，可能致命的支气管痉挛；和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。由于在这类对阿司匹林敏感的患者中已有阿司匹林与其他非甾体抗炎药发生交叉反应的报道，因此对这种形式的阿司匹林敏感的患者禁用双氯芬酸钠[见禁忌症（4）]。在患有哮喘（无已知阿司匹林敏感性）的患者中使用双氯芬酸钠时，应监测患者的体征和症状变化。

5.9严重的皮肤反应

包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药会引起严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯－约翰逊综合症（SJS）和中毒表皮坏死症（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。告知患者严重的皮肤反应的体征和症状，并在出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用双氯芬酸钠。双氯芬酸钠是以前对NSAIDs有严重皮肤反应的患者的禁忌症[见禁忌症（4）]。

不要将双氯芬酸钠用于开放性皮肤伤口，感染，炎症或剥脱性皮炎，因为它可能会影响药物的吸收和耐受性。

5.10动脉导管未闭

双氯芬酸可能导致胎儿动脉导管过早闭合。从妊娠30周（妊娠晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括双氯芬酸钠[请参见在特定人群中使用（8.1）]。

5.11血液毒性

在接受NSAID治疗的患者中发生了贫血。这可能是由于隐匿性或严重失血，体液retention留或对红细胞生成作用的描述不完整所致。如果用双氯芬酸钠治疗的患者有任何贫血迹象或症状，请监测血红蛋白或血细胞比容。

包括双氯芬酸钠在内的非甾体抗炎药可能会增加出血事件的风险。合并症，例如凝血功能紊乱，华法林，其他抗凝剂，抗血小板药（例如阿司匹林），5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的并用可能增加这种风险。监测这些患者是否有出血迹象[见药物相互作用（7）]。

在10名健康受试者中研究了双氯芬酸钠对血小板功能的影响，该受试者每天四次服用80滴，共7天。治疗一周后血小板凝集没有明显变化[见临床药理学（12）]。

5.12掩盖炎症和发烧

双氯芬酸钠在减少炎症和可能发烧方面的药理活性可能会削弱诊断信号在检测感染中的作用。

5.13实验室监控

由于可能会发生严重的胃肠道大出血，肝毒性和肾损伤，而没有任何警告症状或体征，因此，应考虑通过CBC和化学成分定期监测长期接受NSAID治疗的患者[参见警告和注意事项（5.2、5.3、5.6）]。

5.14阳光照射

指导患者避免在经过治疗的膝盖上暴露于自然或人工阳光下，因为对动物的研究表明，双氯芬酸的局部治疗可导致紫外线诱发的皮肤肿瘤的早期发作。双氯芬酸钠对皮肤对人类紫外线损伤的反应的潜在作用尚不清楚。

5.15眼睛接触

避免双氯芬酸钠与眼睛和粘膜接触。提醒患者，如果发生眼部接触，请立即用水或盐水冲洗眼睛，如果刺激持续超过一个小时，请咨询医生。

5.16口服非甾体类抗炎药

口服NSAIDs与双氯芬酸钠的同时使用会导致更高的直肠出血率，更频繁的肌酐，尿素和血红蛋白异常。因此，除非益处大于风险并进行定期实验室评估，否则不要将双氯芬酸钠和口服NSAID联合使用。

6.不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

心血管血栓事件[请参阅警告和注意事项（5.1）]

胃肠道出血，溃疡和穿孔[请参阅警告和注意事项（5.2）]

肝毒性[见警告和注意事项（5.3）]

高血压[请参阅警告和注意事项（5.4）]

心力衰竭和水肿[请参阅警告和注意事项（5.5）]

肾毒性和高钾血症[见警告和注意事项（5.6）]

过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.7）]

严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.9）]

血液毒性[见警告和注意事项（5.11）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了7项3期对照试验中治疗4至12周（平均疗程49天）的911例患者接受双氯芬酸钠局部用药的暴露，以及一项开放标签研究中治疗的793例患者的接触463位患者接受了至少6个月的治疗，而144位患者接受了至少12个月的治疗。人群的平均年龄约为60岁，89％的患者为白种人，64％为女性，所有患者均患有原发性骨关节炎。双氯芬酸钠局部用药溶液最常见的不良反应是应用部位皮肤反应。这些事件是退出研究的最常见原因。

应用现场反应

在对照试验中，接受双氯芬酸钠局部溶液治疗的患者中最常见的与治疗相关的不良事件是应用部位的皮肤反应。应用部位反应的特征是以下一种或多种：干燥，红斑，硬结，囊泡，感觉异常，瘙痒，血管扩张，痤疮和荨麻疹。这些反应中最常见的是皮肤干燥（32％），以皮肤红斑和硬结为特征的接触性皮炎（9％），囊泡（2％）和瘙痒（4％）接触性皮炎。在一项对照试验中，双氯芬酸钠外用溶液和口服双氯芬酸联合治疗152名受试者后，观察到囊泡接触性皮炎的发生率更高（4％）。在开放标签的不受控制的长期安全性研究中，接触皮肤炎的发生率为13％，患有囊泡的接触性皮肤炎的发生率为10％，通常在接触后的最初6个月内，导致应用部位事件的停药率达到14％ 。

NSAID类共有的不良事件

在对照试验中，与使用安慰剂的受试者相比，用双氯芬酸钠局部溶液治疗的受试者更容易发生一些与NSAID类相关的不良事件（便秘，腹泻，消化不良，恶心，肠胃气胀，腹痛，水肿；见表1）。与单独口服双氯芬酸相比，双氯芬酸钠局部用药溶液和口服双氯芬酸的组合导致较高的直肠出血发生率（3％比小于1％）和更频繁的肌酐异常（12％比7％），尿素（20％vs. 12％）和血红蛋白（13％vs. 9％），但肝转氨酶升高无差异。

表1列出了对骨关节炎患者进行的七项对照研究，其中1％的患者接受双氯芬酸钠外用溶液治疗时发生的所有不良反应，双氯芬酸钠外用溶液组的发生率超过安慰剂。由于这些试验的持续时间不同，因此这些百分比未涵盖累积发生率。

6.2上市后经验

在非美国市场售后监视中，已报告在批准使用双氯芬酸钠局部用药溶液后出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

整个身体：腹痛，意外伤害，过敏反应，乏力，背部疼痛，体臭，胸痛，浮肿，面部浮肿，口臭，头痛，缺乏药物作用，颈部僵硬，疼痛

心血管疾病：心lp，心血管疾病

消化系统：腹泻，口干，消化不良，肠胃炎，食欲下降，口腔溃疡，恶心，直肠出血，溃疡性口腔炎

代谢和营养：肌酐增加

肌肉骨骼：腿抽筋，肌痛

神经：应用部位的抑郁，头晕，嗜睡，嗜睡，感觉异常，感觉异常

呼吸道：哮喘，呼吸困难，喉炎，喉炎，咽炎

皮肤和附属物：在应用地点：接触性皮炎，带囊泡的接触性皮炎，皮肤干燥，瘙痒，皮疹；其他皮肤和附属物

不良反应：湿疹，皮疹，瘙痒，皮肤变色，荨麻疹

特殊感觉：视力异常，视力模糊，白内障，耳痛，眼疾，眼痛，味觉变态

7.药物相互作用

与双氯芬酸具有临床意义的药物相互作用，请参见表2。

8.在特定人群中的使用

8.1怀孕

怀孕30周之前的C类妊娠； D类从妊娠30周开始。

风险摘要

在妊娠晚期，使用包括双氯芬酸钠在内的非甾体抗炎药会增加动脉导管早闭的风险。从妊娠30周（妊娠晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括双氯芬酸钠。

没有对孕妇双氯芬酸钠的充分且对照良好的研究。来自观察性研究的数据尚无定论，这些数据涉及在妊娠的前三个或三个月中使用NSAID的潜在胚胎胎儿风险。在美国普通人群中，所有临床认可的怀孕，无论是否接触药物，对于严重畸形的背景发生率为2％至4％，对于妊娠丢失的背景发生率为15％至20％。已发表的有关二甲基亚砜（DMSO，双氯芬酸钠中使用的溶剂）的生殖和发育研究对潜在的致畸性尚不明确。在动物生殖研究中，没有观察到在器官发生期间每天给予双氯芬酸的小鼠，大鼠或兔子的致畸性证据，分别高达最大推荐人剂量（MRHD）的0.6、0.6和1.3倍。双氯芬酸钠，尽管在这些剂量下均具有母体和胎儿毒性[见数据]。根据动物数据，前列腺素已显示在子宫内膜血管通透性，囊胚着床和蜕膜化中起重要作用。在动物研究中，前列腺素合成抑制剂（如双氯芬酸）的使用导致植入前和植入后损失增加。

临床注意事项

人工或分娩

没有关于双氯芬酸钠在分娩或分娩过程中的作用的研究。在动物研究中，包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药抑制前列腺素的合成，导致延迟分娩并增加死产的发生率。

数据

动物资料

在动物中进行的生殖和发育研究表明，尽管口服剂量高达20 mg / kg / day的小鼠产生母体毒性和胎儿毒性（约为最大推荐人类剂量的0.6倍），但在器官发生过程中给予双氯芬酸钠并不产生致畸性。的双氯芬酸钠154毫克/天，基于体表面积（BSA）比较），在大鼠和兔子中口服剂量最高10毫克/千克/天（分别为MRHD的0.6倍和1.3倍） BSA比较）。已发表的有关二甲基亚砜（DMSO，双氯芬酸钠中使用的溶剂）的生殖和发育研究对潜在的致畸性尚不明确。

在大鼠中，双氯芬酸的母体毒性剂量与难产，延长妊娠，降低胎儿体重和生长以及降低胎儿存活率有关。

8.2哺乳

风险摘要

根据现有数据，双氯芬酸可能存在于人乳中。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对CATAFLAM的临床需求以及CATAFLAM或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

一名口服双氯芬酸盐（每天150毫克）治疗的妇女的牛奶双氯芬酸水平为100 mcg / L，相当于婴儿剂量约为0.03 mg / kg /天。在使用双氯芬酸的12名妇女的母乳中，未检测到双氯芬酸（在口服100 mg /天连续7天或在产后立即施用单次50 mg肌肉内剂量之后）。

8.3生殖潜力的男性和女性

不孕症

女性

根据作用机理，使用前列腺素介导的非甾体抗炎药（包括双氯芬酸钠）可能会延迟或预防卵巢卵泡破裂，这与某些女性的可逆性不育症有关。已发表的动物研究表明，服用前列腺素合成抑制剂可能会破坏前列腺素介导的排卵所需的卵泡破裂。对接受NSAID治疗的女性进行的小型研究也显示了可逆的排卵延迟。考虑在受孕困难或正在研究不孕症的妇女中停用包括双氯芬酸钠在内的非甾体抗炎药。

8.4小儿使用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年用途

与年轻患者相比，老年患者发生NSAID相关的严重心血管，胃肠道和/或肾脏不良反应的风险更高。如果老年患者的预期收益超过了这些潜在风险，请在给药范围的低端开始给药，并监测患者的不良反应[见警告和注意事项（5.1、5.2、5.3、5.6、5.13）]。

在7项对照的3期临床试验中，用双氯芬酸钠治疗的911名患者中，有444名年龄在65岁以上的受试者。不良事件的发生率与年龄无关。在一项公开标记的安全性试验中，使用双氯芬酸钠治疗的793名患者中，有334名年龄在65岁以上的受试者，其中包括107名年龄在75岁及以上的受试者。对于这个老年人群，长期接触双氯芬酸钠对不良事件的发生率没有差异。

9.过量

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常限于嗜睡，嗜睡，恶心，呕吐和上腹痛，通常在支持治疗下可逆。发生胃肠道出血。发生了高血压，急性肾功能衰竭，呼吸抑制和昏迷，但很少见。 [请参阅警告和注意事项（5.1、5.2。5.4、5.6）]。

NSAID用药过量后，对症治疗并给予支持治疗。没有具体的解毒剂。不推荐使用呕吐药，因为双氯芬酸钠中含有DMSO可能引起误吸和随后的呼吸道刺激。在摄入后四小时内或有大剂量过量（5至10倍）的有症状患者中，考虑使用活性炭（成人为60至100克，小儿患者为每千克体重1至2克）和/或渗透性泄泻剂推荐剂量）。由于高蛋白结合，强制利尿，尿液碱化，血液透析或血液灌流可能没有用。

有关过量治疗的其他信息，请联系毒物控制中心（1-800-222-1222）。

10.说明

1.5％双氯芬酸钠局部用溶液是一种非甾体类抗炎药，可作为透明，无色至淡橙色的溶液用于局部应用。

双氯芬酸钠局部用药溶液含有1.5％w / w双氯芬酸钠，一种非甾体抗炎药（NSAID）的苯乙酸衍生物，化学名称为2-[（（2,6-二氯苯基）氨基]-苯乙酸）单钠盐。分子量为318.14。其分子式为C 14 H 10 Cl 2 NNaO 2 ，具有以下结构式：

每1 mL溶液含16.05 mg双氯芬酸钠。此外，双氯芬酸钠局部用溶液含有以下非活性成分：二甲亚砜USP（DMSO，45.5％w / w），乙醇，甘油，丙二醇和纯净水。

11.临床药理学

11.1行动机制

双氯芬酸具有止痛，抗炎和解热的特性。与其他NSAID一样，双氯芬酸钠的作用机理尚未完全了解，但涉及抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）。

双氯芬酸是体外前列腺素合成的有效抑制剂。治疗期间达到的双氯芬酸浓度已产生体内效应。前列腺素能敏化传入神经并增强缓激肽在动物模型中诱发疼痛的作用。前列腺素是炎症的介质。由于双氯芬酸是前列腺素合成的抑制剂，其作用方式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。

11.2药代动力学

向健康人类志愿者局部施用单次或多次最大剂量的双氯芬酸钠局部用药溶液后，向每只膝盖40滴（约1.2毫升）滴加（总剂量80滴），获得以下双氯芬酸药代动力学参数：（见表3）。

吸收性

来自双氯芬酸钠局部溶液应用的双氯芬酸全身暴露（每天4次，共1周）约为双氯芬酸局部凝胶应用的双氯芬酸全身暴露（每天两次，共4周）的1/3。

分配

双氯芬酸与人血清蛋白（主要与白蛋白）的结合超过99％。

双氯芬酸扩散进入和滑出滑液。当血浆水平高于滑液中的水平时，会发生向关节的扩散，此后该过程逆转并且滑液水平高于血浆水平。尚不清楚扩散到关节中是否在双氯芬酸的有效性中起作用。

消除

代谢

在人体血浆和尿液中已鉴定出五种双氯芬酸代谢物。代谢物包括4-羟基-，5-羟基-，3-羟基-，4，5-二羟基-和3-羟基-4-甲氧基双氯芬酸。主要的双氯芬酸代谢产物4-羟基-双氯芬酸具有非常弱的药理活性。 4-羟基双氯芬酸的形成主要由CPY2C9介导。双氯芬酸及其氧化代谢产物均经历葡萄糖醛酸化或硫酸化，然后经胆汁排泄。 UGT2B7介导的酰基葡萄糖醛酸化作用和CPY2C8介导的氧化作用也可能在双氯芬酸代谢中起作用。 CYP3A4负责形成次要代谢物5-羟基和3-羟基-双氯芬酸。

排泄

通过代谢以及随后的葡萄糖醛酸苷和代谢产物的硫酸盐结合物的尿和胆汁排泄，可以消除双氯芬酸。

尿中几乎没有或几乎没有游离的双氯芬酸排出体外。

特殊人群

儿科：尚未在儿科患者中研究双氯芬酸钠局部用药的药代动力学。

种族：尚未研究由于种族引起的药代动力学差异。

药物相互作用研究

阿司匹林：将NSAID与阿司匹林一起使用时，尽管游离NSAID的清除率没有改变，但NSAID的蛋白质结合减少了。这种相互作用的临床意义尚不清楚。 NSAIDs与阿司匹林的临床上显着的药物相互作用请参见表1 [参见药物相互作用（7）]。

12.非临床毒理学

12.1致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在小鼠和大鼠中以双氯芬酸钠作为饮食成分进行了2年的致癌性研究，发现在最高2 mg / kg /天的剂量下，肿瘤的发生率没有显着增加，分别相当于小鼠的约0.35倍和0.7倍（分别为小鼠和大鼠）双氯芬酸钠局部用药的最大建议人类局部用药剂量（MRHD）（基于表观生物利用度和体表面积比较）。

在一项针对白化病小鼠的皮肤致癌性研究中，双氯芬酸钠的局部局部应用长达两年，其浓度高达0.035％双氯芬酸钠（双氯芬酸钠的浓度比双氯芬酸钠局部用药液的浓度低43倍）不会增加肿瘤的发生率。

在对无毛小鼠进行的光致癌性研究中，局部使用双氯芬酸钠的剂量最高为0.035％双氯芬酸钠（双氯芬酸钠浓度比双氯芬酸钠局部用药液的浓度低43倍），导致肿瘤发作的中位时间更早。

诱变

双氯芬酸在一系列遗传毒性测试中没有致突变性或致死性，包括细菌反向突变测定，体外小鼠淋巴瘤点突变测定，中国仓鼠卵巢细胞的体外染色体畸变研究以及体内骨髓细胞的大鼠染色体畸变测定。

生育能力受损

尚未使用双氯芬酸钠局部用药溶液进行生育力研究。以最高4 mg / kg /天的剂量（根据表观生物利用度和体表面积比较，双氯芬酸钠局部溶液MRHD的1.4倍）对雄性和雌性大鼠施用双氯芬酸钠不会影响生育能力。尚未进行研究以确定DMSO对生育力的安全性。

12.2动物毒理学和/或药理学

视觉效果

每天多次对大鼠进行DM皮肤给药后，使用间接检眼镜观察到的不良反应为双氯芬酸钠局部溶液中浓度两倍的DMSO，持续26周，小型猪持续52周。已发表的对兔子，狗和猪经皮或口服DMSO的研究表明，使用裂隙灯生物显微镜检查评估晶状体和皮质纤维的屈光度变化可指示近视变化和/或晶状体混浊或变色的发生，尽管没有眼部异常在每日口服或经DMSO皮肤处理9到18个月期间，在恒河猴中观察到这种现象。

13.临床研究

13.1膝关节骨关节炎的研究

在美国和加拿大进行的两项双盲对照试验中，评估了双氯芬酸钠局部用药液治疗膝盖骨关节炎的体征和症状的情况，该试验涉及以40滴剂量双氯芬酸钠局部用药液治疗的患者每天四次，共12周。将双氯芬酸钠局部用药溶液与局部安慰剂（2.3％DMSO与其他赋形剂）和/或局部媒介物溶液（45.5％w / w DMSO与其他赋形剂）进行比较，直接应用于研究膝关节。在两项试验中，双氯芬酸钠局部溶液治疗与安慰剂和/或赋形剂相比，在所有三个主要功效变量（疼痛，身体机能（西安大略和麦克马斯特大学LK3.1 OA指数（WOMAC）疼痛和生理）方面）均具有统计学上显着的临床改善。功能维度）和患者总体健康评估（POHA）/患者总体评估（PGA）。数值结果总结在表4和表5中。

14.供应方式

1.5％w / w的双氯芬酸钠局部溶液为带白色滴管盖的白色瓶中的透明，无色至粉红色橙色溶液，每毫升溶液含16.05 mg双氯芬酸钠。

NDC编号和大小

DiMentho-NDC：71905-300-01

双氯芬酸钠瓶150 mL-NDC：71085-002-05

15.患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（《药物指南》）和随配的每份处方一起使用的说明。在开始使用双氯芬酸钠治疗之前以及在进行中的治疗过程中定期向患者，家属或他们的看护人告知以下信息。

心血管血栓事件

劝告患者警惕心血管血栓事件的症状，包括胸痛，呼吸急促，无力或言语不清，并立即向医护人员报告任何这些症状[见警告和注意事项（5.1）]。 。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

建议患者向其医疗保健人员报告溃疡和出血的症状，包括上腹痛，消化不良，黑便和呕血。在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，应告知患者胃肠道出血的风险增加以及体征和症状[参见警告和注意事项（5.2）]。

肝毒性

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，瘙痒，腹泻，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果发生这些情况，请指示患者停止使用双氯芬酸钠并立即就医[请参阅警告和注意事项（5.3）]。

心力衰竭和水肿

劝告患者注意充血性心力衰竭的症状，包括呼吸急促，无法解释的体重增加或浮肿，如果出现此类症状，请与医疗人员联系[见警告和注意事项（5.5）]。

过敏反应

告知患者过敏反应的征兆（例如，呼吸困难，面部或喉咙肿胀）。指导患者在发生紧急情况时立即寻求紧急帮助[请参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.7）]。

严重的皮肤反应

如果患者出现任何类型的全身性皮疹，建议他们立即停止使用双氯芬酸钠，并尽快与医生联系。

女性生育

建议有怀孕潜力的有生育能力的女性注意，包括双氯芬酸钠在内的非甾体抗炎药可能与可逆的排卵延迟有关[见特殊人群的使用（8.3）]。

胎儿毒性

通知孕妇避免从妊娠30周开始使用双氯芬酸钠和其他NSAID，因为这可能会导致胎儿动脉导管过早闭合[请参阅警告和注意事项（5.10）和在特定人群中使用（8.1）]。

避免同时使用NSAID

告知患者，不建议将双氯芬酸钠与其他非甾体抗炎药或水杨酸盐（例如，双氟苯磺酸，水杨酸盐）同时使用，因为这会增加胃肠道毒性的风险，并且功效很少或没有增加[见警告和注意事项（5.2）和药物互动（7）]。提醒患者NSAIDs可能存在于“非处方”药物中，用于治疗感冒，发烧或失眠。

非甾体抗炎药和小剂量阿司匹林的使用

告知患者在与医疗服务提供者交谈之前，请勿将低剂量阿司匹林与双氯芬酸钠同时使用[见药物相互作用（7）]。

眼睛接触

指导患者避免双氯芬酸钠与眼睛和粘膜接触。提醒患者，如果发生眼部接触，请立即用水或盐水冲洗眼睛，如果刺激持续超过一个小时，请咨询医生。

预防二次接触

指导患者避免其他人与使用双氯芬酸钠的膝盖之间的皮肤接触，直到膝盖完全干燥。

应用现场反应

双氯芬酸钠可以在应用部位引起局部皮肤反应。如果患者出现任何类型的局部应用皮疹，建议患者尽快联系他们的医生。

特殊应用说明

指示患者不要在开放性皮肤伤口，感染，炎症或剥脱性皮炎中使用双氯芬酸钠，因为它可能会影响药物的吸收并降低药物的耐受性。

指导患者等到用双氯芬酸钠治疗的区域完全干燥后再使用防晒霜，驱虫剂，乳液，保湿剂，化妆品或其他局部用药。

指导患者尽量减少或避免将经过治疗的膝盖暴露在自然或人造阳光下。

非甾体类抗炎药（NSAID）的药物指南

本药物指南已获得美国食品和药物管理局的批准。

发行于01/2017

关于非甾体抗炎药（NSAID），我应该了解的最重要信息是什么？
NSAID可能导致严重的副作用，包括：

心脏病发作或中风可能导致死亡的风险增加。这种风险可能在治疗早期发生，并可能增加：

-随着非甾体抗炎药剂量的增加

-长期使用NSAID

请勿在称为“冠状动脉搭桥术（CABG）”的心脏手术前后立即服用NSAID。
除非您的医疗保健提供者告诉您，否则应避免在最近的心脏病发作后服用NSAID。如果在最近的心脏病发作后服用NSAID，可能会增加再次心脏病发作的风险。

食道（从嘴到胃的导管），胃和肠出血，溃疡和眼泪（穿孔）的风险增加：

-使用期间随时

-无警告症状

-可能导致死亡

溃疡或出血的风险随着以下因素而增加：

使用非甾体抗炎药治疗胃溃疡或胃或肠道出血的既往史

服用称为“皮质类固醇”，“抗凝剂”，“ SSRIs”或“ SNRIs”的药物

-增加非甾体抗炎药的剂量

-长期使用NSAID

- 抽烟

- 饮酒

-年龄较大

- 健康状况不佳

-晚期肝病

-出血问题

仅应使用NSAID：

-完全按照规定

-以可能的最低剂量进行治疗

-在最短的时间内

什么是NSAID？
非甾体抗炎药可用于治疗各种疾病（例如不同类型的关节炎，月经来潮和其他类型的短期疼痛）引起的疼痛和发红，肿胀和发热（炎症）。

谁不应该服用NSAID？
不要服用NSAID：

-如果您与阿司匹林或其他任何人有哮喘发作，荨麻疹或其他过敏反应