欧唯斯特

Eovist的适应症和用法

指示Eovist可在肝脏的磁共振成像（MRI）中静脉内使用，以检测和表征患有已知或疑似局灶性肝病的患者的病变。

Eovist剂量与用法

推荐剂量

Eovist的推荐剂量为0.1 mL / kg体重（0.025 mmol / kg体重）。

药物处理与管理

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制备和服用Eovist时使用无菌技术

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给药前，目视检查一次性瓶中提供的Eovist是否存在颗粒物和变色。如果溶液变色或有颗粒物，请勿使用

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从小瓶中获取适当剂量后，立即使用Eovist。橡胶塞不得刺破一次以上。丢弃Eovist小瓶中任何未使用的部分

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静脉推注未稀释的Eovist，流速约为2 mL /秒

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请勿将Eovist与其他药物混合使用，也不要与其他药物在同一静脉内同时使用Eovist

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注射Eovist后，用生理盐水冲洗静脉插管

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可以在接受Eovist治疗后立即开始成像

影像学

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通过在动态和肝细胞成像阶段获得的造影剂MRI和Eovist MRI来检测和表征肝脏病变。进行对比前MRI，注射Eovist，并在注射完成后约15–25秒开始动态成像。动态成像包括动脉，门静脉（注射后约60秒）和血液平衡（约120秒）阶段。

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注射后约20分钟开始肝细胞成像阶段。注射后最多120分钟即可进行肝细胞相成像。

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胆红素（> 3 mg / dL）或铁蛋白的内在水平升高会降低Eovist的肝脏造影效果。不迟于以下Eovist给予患有这些实验室异常，包括谁具有升高的铁蛋白水平，由于血液透析患者60分钟执行MR成像[见警告和注意事项（ 5.6 ），并使用在特殊人群（ 8.6 ， 8.7 ）]。

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没有肝细胞功能或肝细胞功能最少的病变（囊肿，转移瘤和大多数肝细胞癌）通常不会积聚Eovist。分化良好的肝细胞癌可能包含功能正常的肝细胞，并且在肝细胞成像阶段可能会表现出某些增强。因此，需要更多的临床信息来支持肝细胞癌的诊断。

剂型和优势

Eovist是一种无菌，透明，无色至浅黄色的注射溶液，每瓶包含181.43 mg的gadoxetate二钠（相当于每mL 0.25 mmol的gadoxetate二钠）。

禁忌症

对Eovist有严重超敏反应病史的患者禁用Eovist。

警告和注意事项

肾源性系统性纤维化（NSF）

基于elimination的造影剂（GBCA）会在药物清除障碍的患者中增加发生肾原性系统性纤维化（NSF）的风险。除非诊断信息是必不可少的，并且不能通过非对比增强MRI或其他方式获得，否则应避免在这些患者中使用GBCA。对于慢性，严重肾脏疾病（GFR <30 mL / min / 1.73m 2 ）的患者以及患有急性肾损伤的患者，与GBCA相关的NSF风险似乎最高。患有慢性中度肾脏疾病（GFR 30至59 mL / min / 1.73m 2 ）的患者的风险似乎较低，而患有慢性，轻度肾脏疾病（GFR 60至89 mL / min / 1.73m的患者）的风险似乎很小2 ）。 NSF可能导致致命的或破坏性的纤维化，影响皮肤，肌肉和内脏器官。向拜耳医药保健公司（1-888-842-2937）或FDA在1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch上报告服用Eovist后对NSF的任何诊断。

筛查患者的急性肾损伤和其他可能降低肾功能的疾病。急性肾损伤的特征包括快速（从数小时到数天）以及通常可逆地降低肾功能，通常在手术，严重感染，损伤或药物引起的肾毒性中。在急性肾损伤的情况下，血清肌酐水平和估计的GFR可能无法可靠地评估肾功能。对于有慢性肾功能衰竭风险的患者（例如，年龄> 60岁，糖尿病或慢性高血压），应通过实验室测试估算GFR。

在可能增加NSF风险的因素中，重复或高于推荐剂量的GBCA和暴露时肾功能损害的程度较高。记录特定的GBCA和给患者的剂量。对于NSF风险最高的患者，不要超过推荐的Eovist剂量，并留出足够的时间以消除药物，然后再重新给药。对于接受血液透析的患者，医生可考虑在给予GBCA后立即开始血液透析，以增强对造影剂的消除作用（请参阅“在特定人群中使用（ 8.6 ）”和“临床药理学”（ 12.3 ））。血液透析在预防NSF中的作用尚不清楚。

过敏反应

在服用Eovist之后，罕见地发生了轻度至重度的包括心血管，呼吸和皮肤表现在内的过敏性和其他超敏反应[见不良反应（ 6 ）] 。

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服用Eovist之前，请评估所有患者是否有任何造影剂，支气管哮喘和过敏性疾病反应史。这些患者对Eovist过敏反应的风险可能增加。

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仅在训练有素的人员和疗法可迅速用于治疗超敏反应的情况下，包括在复苏中受过训练的人员，才应管理Eovist。

对Eovist的大多数超敏反应已在给药后半小时内发生。服用Eovist后最多几天可能会出现反应延迟。在服用Eovist期间和之后观察患者的过敏反应迹象和症状。

急性肾损伤

在患有慢性肾功能不全的患者中，使用某些GBCA可以观察到有时需要透析的急性肾损伤。由于Eovist的双重排泄途径，其急性肾脏损伤的风险可能更低。不要超过推荐剂量；高于建议的剂量可能会增加急性肾损伤的风险。

外渗和注射部位反应

注射Eovist之前，确保导管和静脉通畅。在服用Eovist期间渗入组织可能会导致局部组织反应。严格避免Eovist的肌肉内给药，因为它可能引起心肌细胞坏死和发炎[请参阅非临床毒理学（ 13.2 ）] 。

干扰实验室测试

使用络合计量法（例如，二茂铁络合法）测定血清铁后，由于钙氧磷盐三钠赋形剂的存在，在用Eovist检查后的24小时内可能会导致虚假的高或低值[参见不良反应（ 6.1 ）] 。

干扰肝脏病变的可视化

严重的肾功能衰竭或肝功能衰竭可能会损害Eovist影像学表现。在患有终末期肾衰竭的患者中，肝脏对比明显降低，并且归因于血清铁蛋白水平升高。在血清胆红素异常高（> 3 mg / dL）的患者中，观察到肝对比度降低。如果在这些患者中使用Eovist，则应在Eovist给药后60分钟内完成MRI，并使用配对的非对比和对比MRI进行诊断。

不良反应

标签上其他地方还讨论了以下严重不良反应：

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肾源性系统性纤维化（NSF） [请参阅带框警告和警告和注意事项（ 5.1 ）]

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超敏反应[见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.2 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

本节中描述的不良反应反映了1,989名受试者的Eovist暴露情况，其中大多数（1,581名受试者）接受了推荐剂量。总体而言，有59％的受试者是男性，种族分布是64％的白人，22％的亚裔，3％的西班牙裔，2％的黑人以及0.5％的受试者由其他种族组成。平均年龄为57岁（年龄在19至84岁之间）。

总体而言，有4％的受试者在服用Eovist后报告了一种或多种不良反应。与使用Eovist相关的最常见的不良反应（≥0.5％）是恶心，头痛，发烫，头晕和背痛。不良反应主要为轻度至中度。

表1列出了接受Eovist治疗的受试者中≥0.1％发生的不良反应。

在接受Eovist治疗的受试者中发生的不良反应的发生率<0.1％，包括：震颤，静坐不全，束支传导阻滞，心pa，口腔不适，唾液分泌过多，斑丘疹，多汗症，不适和不适。

据报道，服用Eovist后不到1％的患者血清铁值和血清胆红素实验室值升高。该值不超过基线值的3倍以上，并在1-4天内恢复到基线。

上市后经验

在Eovist上市后使用期间，还报告了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

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过敏反应（过敏性休克，低血压，咽喉水肿，荨麻疹，面部水肿，鼻炎，结膜炎，腹痛，感觉不足，打喷嚏，咳嗽和脸色苍白） [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

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心动过速

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躁动不安

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚无孕妇中Eovist的研究可告知与药物相关的风险。据报道，基于contrast的造影剂（GBCA）可以穿过胎盘，而有限的公开数据并未报道在宫内暴露于GBCA的新生儿的不良反应。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。但是，在美国一般人群中，主要的先天性缺陷的背景风险是临床公认的妊娠的2％至4％，流产是15％至20％。在器官形成过程中，每天向大鼠反复静脉注射加达西酯二钠至最高建议单人剂量的32倍，未观察到致畸作用。但是，在人单剂量的3.2倍剂量下，植入前损失增加。在妊娠第6至18天每天向兔子重复静脉注射加达西酯二钠，观察到植入后损失，剂量为推荐单人剂量的26倍[见数据] 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

数据

动物资料

在大鼠和兔子中进行了动物生殖和发育毒性研究。妊娠大鼠在器官形成过程中静脉内注射Gadoxetate二钠时不会致畸，剂量最高为推荐的单人剂量的32倍（以mmol / m 2为基础）。然而，注意到植入前损失的增加是人剂量的3.2倍（以mmol / m 2为基础）。与未治疗的对照组相比，当怀孕的兔子以推荐的人单次剂量（mmol / m 2 ）的26倍剂量接受加多西酯二钠时，植入后损失和吸收的速率增加，垫料尺寸减小。发生这种情况没有母体毒性的证据。因为怀孕的动物每天要重复接受剂量的gadoxetate diodium，所以它们的总体暴露量显着高于对人施用标准单次剂量所获得的暴露量。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中加多西酯二钠的存在，该药物在母乳喂养婴儿中的作用或该药物对产奶量的影响的信息。但是，有关其他GBCA的公开泌乳数据报告，母乳中母体g的剂量为0.01至0.04％，而母乳喂养的婴儿的GBCA胃肠道吸收有限。在用[ 153 Gd]盐酸多西酯二钠进行的大鼠泌乳研究中，少于0.5％的总放射活性被转移到了哺乳期。

临床注意事项

哺乳期妇女可以考虑在服用Eovist后长达10小时内中断母乳喂养，泵送和丢弃母乳，以最大程度地减少对母乳喂养婴儿的接触。

数据

动物资料

在给予0.1 mmol / kg [ 153 Gd]的gadoxetate二钠的哺乳期大鼠中，不到0.5％的总放射活性通过母乳转移至新生儿，主要是在2小时内。

儿科用

尚未进行针对儿童患者的Eovist的充分且对照良好的研究。在52名年龄≥2个月且<18岁的患者中进行了Eovist观察性研究，以评估可疑或已知的局灶性肝病灶。与非对比图像相比，大多数患者的Eovist改善了边界轮廓，并增加了原发病变的对比度。没有发现安全问题。

小儿患者无需根据年龄调整剂量。 Eovist的安全性和有效性尚未在早产儿中确立。

NSF风险

在6岁以下的小儿患者中，未发现与Eovist或任何其他GBCA相关的NSF病例。

幼兽数据

新生儿和幼年大鼠的单剂量和重复剂量毒性研究未发现提示在足月新生儿和婴儿等儿科患者中使用的特定风险。

老人用

在Eovist的临床研究中，有674名（34％）患者年龄在65岁以上，而20名（1％）患者在80岁以上。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年和较年轻患者的反应差异。通常，在年老患者中使用Eovist时应谨慎，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的发生频率较高。

在一项临床药理研究中，与非老年性志愿者相比，一组老年性志愿者发现了gadoxetate diodium的药代动力学参数略有中度差异（AUC增加和终末半衰期降低，总清除率降低）。没有发现肝脏造影剂增强的临床相关差异。

肾功能不全

在一组患有中度肾功能不全的患者的临床药理研究中，与具有正常肾功能的健康志愿者相比，观察到了AUC和终末半衰期的适度增加。两组之间的肝对比没有差异。

终末期肾功能衰竭可能会损害Eovist影像学表现[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]。在一项对终末期肾衰竭患者的研究中，终末半衰期延长了约12倍，AUC增加了约6倍。这些患者的肝脏对比明显降低，这归因于血清铁蛋白水平显着升高[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。在开始的3小时一次透析中，通过透析除去了约30％的注射剂量。服用Eovist后一小时。在6天的观察期内，主要是在前3天内，通过透析和胆汁排泄几乎完全消除了Eovist。

肝功能不全

在一项针对轻度或中度肝功能不全患者的临床药理研究中，与正常肝功能正常的健康受试者相比，血浆AUC，半衰期和尿排泄量以及肝胆排泄量均出现了轻微至中度增加。各组之间的肝对比信号无差异。

严重肝功能不全可能会损害Eovist影像学表现[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）] 。在严重肝功能不全的患者中，尤其是血清胆红素水平异常高（> 3 mg / dL）的患者中，AUC升高至60％消除半衰期延长至49％。肝胆汁排泄基本上减少至所施用剂量的约5％，并且观察到肝造影剂信号降低。

肝功能不全患者无需调整剂量。

在临床研究中，有489例患者被诊断为肝硬化（Child-Pugh A类，n = 270； B类，n = 98； C类，n = 24；未知类别，n = 97）。这些患者在诊断性能和安全性上均未见差异。

过量

MR成像中研究的最大剂量为0.4 mL / kg（0.1 mmol / kg）体重，并且以与较低剂量相似的方式耐受。如果肾和/或肝功能严重受损的患者不慎服用过量，可以通过血液透析部分切除Eovist [请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）]。

Eovist说明

Eovist（加多西酯二钠）是用于MRI的顺磁性造影剂。 Eovist提供为无菌，透明，无色至浅黄色水溶液，用于静脉注射。

Eovist包含活性药物成分，加多西酯二钠（Gd‑EOB‑DTPA）。 ado酸二钠的化学名称为（4S）-4-（4-乙氧基苄基）-3,6,9-三（羧甲基）-3,6,9-三氮杂十一碳二酸，ado络合物，二钠盐。加多西酯二钠的分子量为725.72，经验式为GdC 23 H 28 N 3 O 11 Na 2 。盐酸加多西酯二钠的结构式为：

每毫升Eovist含有181.43 mg的gadoxetate二钠（相当于0.25 mmol / mL的gadoxetate二钠）和赋形剂caloxetate三钠，丁苯三酚，盐酸和/或氢氧化钠（用于pH调节）和注射用水。 Eovist不含抗菌防腐剂。

表2提供了Eovist的相关理化特性。

Eovist-临床药理学

作用机理

加达西酯二钠是一种顺磁性化合物，当置于磁场中时会产生磁矩。加达西酯二钠产生的相对较大的磁矩会导致局部磁场，从而使顺磁性剂附近的水质子的弛豫速率提高（弛豫时间缩短），从而导致血液信号强度增加（增亮）和组织。

在MRI中，正常组织和病理组织的可视化部分取决于1）质子密度差异引起的射频信号强度变化。 2）自旋晶格或纵向弛豫时间的差异（T 1 ）； 3）自旋或横向弛豫时间（T 2 ）的差异。当放置在磁场中时，gadoxetate的二钠会减少目标组织中的T 1和T 2弛豫时间。在推荐剂量下，在T 1加权MR序列中观察到的效果最大。

药效学

EOB-DTPA与顺磁性g离子形成稳定的络合物，热力学稳定性为log KGdL = -23.46。加度西酯二钠是一种高度水溶性的亲水性化合物，具有亲脂性部分乙氧基苄基（EOB）。加达西酯二钠显示弱（<10％）的瞬时蛋白结合，在pH 7、39°C和0.47 T下血浆中的弛豫度约为8.7 L / mmol / sec。

肝细胞有选择地吸收加多西酯二钠[见临床药理学（ 12.3 ）]，导致肝组织中信号强度增加[见剂量和给药方法（ 2.3 ）] 。

Eovist表现出一种双相作用模式：首先，在推注后分布在细胞外空间中，然后由于亲脂性（EOB）部分被肝细胞选择性摄取（和胆汁排泄）。

药代动力学

分配

静脉内给药后，gadoxetate diodium的血浆浓度时间曲线以双指数下降为特征。稳定状态下的gadoxetate二钠的总分布量约为0.21 L / kg（细胞外空间）；血浆蛋白结合率小于10％。加度西酯二钠不穿透完整的血脑屏障，而是通过胎盘屏障扩散[见非临床毒理学（ 13.2 ）] 。

消除

均通过肾脏和肝胆途径消除了加多西酯二钠。在22-39岁的健康志愿者中观察到了gadoxetate钠的平均终末消除半衰期（0.01至0.1 mmol / kg）为0.91至0.95小时。清除率似乎随着年龄的增长而略有下降。药代动力学剂量线性高达剂量为0.4毫升/千克（0.1毫摩尔/千克），它是推荐的剂量为4次[见特殊人群中使用（ 8.4 ， 8.5 ， 8.6 ，以及8.7 ）]。

总血清清除率（Cl tot ）为250 mL / min，而肾脏清除率（Cl r ）约为120 mL / min，该值类似于健康受试者的肾小球滤过率。

代谢

加度西酯二钠不被代谢。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行Eovist致癌性研究。

在细菌的体外反向突变试验中或人外周血淋巴细胞的染色体畸变试验中，加多西汀二钠均无致突变性，在静脉内注射剂量高达4 mmol / kg的小鼠体内微核试验中，加多西汀二钠没有致突变性。

加达西酯二钠的剂量是人体剂量的6.5倍（基于体表面积）时，对雄性和雌性大鼠的生育能力和一般生殖性能没有影响。

动物毒理学和/或药理学

当给犬单剂量的Eovist时，观察到剂量相关的QTc升高，在给药后30分钟即可解决。当剂量等于或大于0.1 mmol / kg（人类剂量的2.2倍）时，注意到增加。在最高0.5 mmol / kg剂量（人类剂量的11倍）下，QTcF的最大增加等于或小于20 ms。

给Eovist剂量约1.1 mmol / kg（人类剂量的3.6倍）时，在3只小鼠中有1只观察到步态障碍。干扰发生在给药后30分钟，并在给药后4小时消除。

肌肉注射Eovist后观察到局部不耐受反应，包括中度间质性出血，水肿和局灶性肌纤维坏死[见警告和注意事项（ 5.4 ）]。

临床研究

将具有可疑或已知局灶性肝病灶的患者纳入四个非随机，患者内部对照研究中的两项，这些研究主要评估肝病灶的检测（研究1和2）或形态学特征（研究3和4）。研究1和2（“检测”研究）招募了计划进行肝脏手术的患者。将MRI结果与参考标准进行比较，该参考标准包括手术组织病理学和术中肝脏超声检查结果。当将每组图像与参考图像进行比较时，研究评估了造影剂MRI和Eovist造影剂MRI对肝脏病变检测的敏感性。

研究3和4（“特征化研究”）招募了患有已知或疑似局灶性肝损害的患者，包括未计划进行肝脏手术的患者。将MRI结果与由手术组织病理学和其他前瞻性定义的标准组成的参考标准进行比较。当将每组图像与参考图像进行比较时，研究通过造影前MRI和Eovist造影MRI评估了肝病变特征的正确性。病变的特征是以下选择之一：肝细胞癌，胆管癌，转移灶，局灶性淋巴瘤，腺瘤，局灶性结节性增生，血管瘤，脓肿，局灶性肝纤维化，再生结节，局灶性脂肪，包虫囊肿，肝囊肿，“无法评估” ，正常，无病变或“其他”。

在所有四项研究中，患者均接受了基线造影剂MRI，然后以0.025 mmol / kg的剂量给予Eovist，并在给予Eovist后立即（“动态”阶段）和10至20分钟进行MRI检查（“动态”阶段）（ （“肝细胞”阶段）。患者还接受了计算机断层扫描，并进行了肝脏对比检查。由三位不了解临床信息的放射科医生以系统，随机，成对和不成对的方式评估了对比前MRI和Eovist对比的MR图像。放射科医生还在单独的阅读环节中评估了CT图像。

在621例患者中确定了诊断功效。平均年龄为57岁（19至84岁），男性占54％。种族代表是90％的白人，4％的黑人，3％的西班牙裔，2％的亚裔和1％的其他种族。

与未对比的MR图像相比，非对比的和Eovist对比的MR图像相结合具有更高的检测和表征肝脏病变的敏感性（表3和表4）。病变检测灵敏度的提高主要与在对比前MR图像上有多个病变的患者中检测其他病变有关。对于未造影的MR图像和经Eovist造影的MR图像，检测病变的假阳性率相似（分别为32％和34％）。在CT与预对比和Eovist对比的MR图像之间，肝病变的检测和表征结果相似。

*具有统计意义的显着改善

*具有统计意义的显着改善

**相对于参考正确表征的病变比例

供应/存储和处理方式

供应方式

Eovist装在单剂量的带橡胶塞子的小瓶中，该小瓶包含181.43 mg / mL的gadoxetate二钠（相当于0.25 mmol / mL的gadoxetate二钠），尺寸如下：

10毫升装满10毫升的单剂量小瓶，每盒5瓶（NDC 50419-320-05）

15毫升单剂量小瓶，装满15毫升，每盒5瓶（NDC 50419-320-15）

储存和处理

存放在20至25°C（68至77°F）之间的温度下；允许在15至30°C的温度范围内偏移（请参阅USP控制的室温） 。

Eovist是仅一次性使用的即用型解决方案。服用前目视检查Eovist是否存在颗粒物和变色。如果溶液变色或有颗粒物，请勿使用。橡胶塞不得刺破一次以上。打开后立即使用Eovist。未使用的部分应丢弃。

病人咨询信息

肾源性全身纤维化

指导患者是否告知医生：

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有肾脏疾病和/或肝脏疾病的病史

•

最近收到了GBCA

GBCA会增加药物清除障碍患者的NSF风险。向有NSF风险的患者提供咨询：

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描述NSF的临床表现

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描述筛查肾脏损害的程序

指导患者在服用Eovist后出现NSF的症状或体征，如烧伤，发痒，肿胀，脱屑，变硬和收紧，请联系医生；皮肤上有红色或深色斑点；关节僵硬，无法移动，弯曲或拉直手臂，手，腿或脚；髋骨或肋骨疼痛；或肌肉无力。

常见不良反应

告知患者他们可能会遇到：

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沿静脉注射部位的反应，例如轻度和短暂的灼痛或疼痛，或注射部位的温暖或寒冷感

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头痛，恶心，味觉异常和发烫的副作用

一般注意事项

指导接受Eovist的患者告知他们的医生是否：

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怀孕或母乳喂养

•

有对造影剂，支气管哮喘或过敏性呼吸系统疾病的过敏反应史

©2015，拜耳医药保健股份有限公司，保留所有权利。

制造用于：

拜耳医药保健制药公司
惠平尼，新泽西州07981

德国制造

纸箱5 x 10毫升

NDC 50419-320-05
5瓶10毫升
无菌溶液
Eovist®10毫升
（葡萄糖酸二钠）
注射
0.25摩尔/升
仅Rx
每毫升包含181.43的gadoxetate二钠和赋形剂caloxetate三钠，丁苯三酚，盐酸和/或氢氧化钠（用于pH调节）和注射用水。 Eovist®不包含抗菌防腐剂。
单剂量容器。
丢弃未使用的部分。
储存在20-25°C（68-77°F）;允许在15-30°C之间进行偏移[请参阅USP控制的室温。]
用于静脉内给药。
用量：见包装说明书。
Mfd。对于：
拜耳医药保健制药公司
韦恩，新泽​​西州07470
Mfd。在德国