Evoxac® çAPSULES
（盐酸西维美林）

败家子

西维美林为顺式-2'-甲基螺{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，5'-[1,3]氧杂硫杂环戊烷}盐酸盐，水合物（2：1）。它的经验公式为C 10 H 17 NOS.HCl.1 / 2 H 2 O，其结构式为：

西维美林的分子量为244.79。它是白色至类白色结晶性粉末，熔点范围为201至203 oC 。易溶于醇和氯仿，极易溶于水，几乎不溶于乙醚。 1％溶液的pH值为4.6至5.6。非活性成分包括乳糖一水合物，羟丙基纤维素和硬脂酸镁。

Evoxac-临床药理学

药效学

西维美林是一种与毒蕈碱受体结合的胆碱能激动剂。足够剂量的毒蕈碱激动剂可以增加唾液腺和汗腺等外分泌腺的分泌，并增加胃肠道和泌尿道中平滑肌的张力。

Pharmacokine抽动

吸收：单次30 mg胶囊给药后，西维美林迅速吸收，平均时间达到峰值浓度1.5至2小时。多次给药后未观察到活性药物或其代谢产物的积聚。当与食物一起服用时，吸收率降低，空腹t MAX为1.53小时，进餐后MAX为2.86小时。峰值浓度降低了17.3％。临床剂量范围内的单次口服剂量与剂量成正比。

分布：西维美林的分布量约为6L / kg，与人血浆蛋白的结合<20％。这表明西维美林广泛地与组织结合。但是，具体的结合位点是未知的。

代谢：同工酶CYP2D6和CYP3A3 / 4引起西维美林的代谢。 24小时后，回收了86.7％的剂量（不变的占16.0％，顺式和反亚砜占44.5％，葡糖醛酸结合物占22.3％，西维美林的N-氧化物占4％）。然后大约有8％的反式亚砜代谢物 转化为相应的葡糖醛酸结合物并消除。西维美林不抑制细胞色素P450同工酶1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。

排泄：西维美林的平均半衰期为5+ / -1 小时。 24小时后，尿液中排出了30％剂量的西维美林的84％。 7天后，尿液中回收了97％的剂量，粪便中回收了0.5％的剂量。

特殊人群：尚未研究肾功能不全，肝功能不全或种族对西维美林药代动力学的影响。

临床研究

西维美林已被证明可以改善干燥综合征患者的口干症状。

在75位患者中进行了为期6周的随机双盲安慰剂对照研究
（男10名，女65名），平均年龄为53.6岁（范围33-75）。种族分布是高加索人92％，黑人1％和其他7％。比较了30 mg tid（90 mg /天）和60 mg tid（180 mg /天）的西维美林的作用与安慰剂的作用。通过一项称为“整体改善”的措施对患者进行了评估，该措施的定义是对以下问题的回答“更好”：“与本研究开始治疗之前的感觉相比，现在请评估您口干的总体状况。”患者还可以选择“更差”或“不变”作为答案。 30毫克tid组中有76％的患者报告其口干症状得到了全面改善，而安慰剂组中这一比例为35％。该差异在p = 0.0043处具有统计学意义。没有证据表明60 mg tid组的患者具有比30 mg tid组的患者更好的总体评估得分。

在197例患者中进行了一项为期12周，随机，双盲，安慰剂对照的研究（男10例，女187例），平均年龄54.5岁（范围23-74）。种族分布是高加索人91.4％，黑人3％和其他5.6％。将西维美林在15 mg tid（45 mg /天）和30 mg tid（90 mg /天）下的作用与安慰剂进行了比较。与安慰剂相比，tid 30 mg组的口干症状在统计学上有显着的全球改善（p = 0.0004），而与安慰剂相比，15 mg组的口干症状没有统计学上的显着改善。与安慰剂相比，在研究期间两种剂量的西维美林的唾液流量均显示出统计学上的显着增加。

第二项为期12周，随机，双盲，安慰剂对照的研究在212名平均年龄55.3岁（范围24-75）的患者（11名男性，201名女性）中进行。种族分布是高加索人88.7％，黑人1.9％和其他9.4％。将西维美林在15 mg tid（45 mg /天）和30 mg tid（90 mg /天）下的作用与安慰剂进行了比较。在患者总体评估中未发现统计学上的显着差异。但是，与上述研究相比，该研究中的安慰剂应答率更高。 30 mg tid组从给药前到给药后唾液流量统计上显着增加
给药后与安慰剂相比（p = 0.0017）。

Evoxac的适应症和用法

西维美林适用于治疗干燥综合征的口干症状。

禁忌症

在未控制的哮喘，已知的西维美林超敏反应以及不希望有瞳孔缩小的患者中，例如在急性虹膜炎和窄角（闭角型）青光眼患者中，禁忌使用西维美林。

警告事项

心血管疾病：

西维美林可能会改变心脏传导和/或心率。患者显著心血管疾病潜在地可能无法弥补血流动力学或节律Evoxac®引起瞬时变化。 Evoxac®应谨慎和患者密切的医疗监督与心绞痛或心肌梗死证明心血管疾病史下使用。

肺病：

西维美林可能会增加气道阻力，支气管平滑肌张力和支气管分泌物。对患有受控哮喘，慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病的患者，应谨慎服用西维美林，并在密切的医学监督下进行治疗。

目镜

据报道，毒蕈碱激动剂的眼科制剂引起视力模糊，这可能导致视力下降，尤其是在夜间和中央晶状体改变的患者中，并导致深度知觉受损。在夜间驾驶或在光线不足的情况下进行危险活动时，应提请注意。

预防措施

一般：

西维美林的毒性以其拟副交感神经作用的夸大为特征。这些可能包括：头痛，视力障碍，流泪，出汗，呼吸窘迫，胃肠道痉挛，恶心，呕吐，腹泻，房室传导阻滞，心动过速，心动过缓，低血压，高血压，休克，精神错乱，心律不齐和震颤。

对于有肾结石病或胆石症病史的患者，应谨慎服用西维美林。胆囊或胆道平滑肌的收缩可能引起诸如胆囊炎，胆管炎和胆道阻塞等并发症。理论上，肾结石症患者输尿管平滑肌张力的增加可能促使肾绞痛或输尿管反流。

给患者的信息：

应告知患者，西维美林可能会引起视觉障碍，尤其是在晚上，可能会损害他们的安全驾驶能力。

如果患者在服用西维美林时出汗过多，可能会出现脱水。病人应多喝水，并咨询保健人员。

药物相互作用：

服用β-肾上腺素拮抗剂的患者应谨慎服用西维美林，因为它可能导致传导障碍。与西维美林同时给药的具有拟副交感神经作用的药物可望具有加和作用。西维美林可能会干扰同时使用的药物的理想抗毒蕈碱作用。

抑制CYP2D6和CYP3A3 / 4的药物也抑制西维美林的代谢。根据先前的经验，在已知或怀疑CYP2D6活性不足的个体中应谨慎使用Cevimeline，因为他们可能有较高的不良事件风险。在体外 研究表明，暴露于西维美林不会抑制细胞色素P450同工酶1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。

致癌，诱变和生育能力受损：

在CD-1小鼠和F-344大鼠中进行了终生致癌性研究。在接受以100 mg / kg /天的剂量服用Cevimeline的雌性大鼠中，观察到子宫腺癌的发生率具有统计学上的显着增加（基于AUC数据的比较，约为人类最大暴露量的8倍）。在小鼠或大鼠中均未观察到肿瘤发生率的其他显着差异。

在一系列试验中，包括Ames试验，在哺乳动物细胞中进行的体外染色体畸变研究，在L5178Y细胞中进行的小鼠淋巴瘤研究或在体内进行的微核试验，西维美林未显示出诱变或致死性证据。 在ICR小鼠中。

在交配前63天以及在整个交配期间以最高45 mg / kg /天的剂量（大约5倍最大建议剂量的5倍剂量）给药时，西维美林对雄性Sprague-Dawley大鼠的生殖性能或生育能力没有不利影响。 60公斤以下的人，根据身体表面积估算值对数据进行归一化处理）。从交配前14天到妊娠的第7天，以西维美林剂量最高45 mg / kg /天治疗的雌性与对照动物相比，在统计学上显着减少了植入次数。

怀孕：

从交配前的14天到妊娠的第七天，以45 mg / kg /天的剂量（大约是最大推荐剂量的5倍）给予怀孕的Sprague-Dawley大鼠，使Cevimeline的平均植入次数减少。根据体表面积估算值比较时为60公斤的人）。这种作用可能是继母体毒性之后的。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用西维美林。

哺乳母亲：

尚不清楚该药物是否在人乳中分泌。因为许多药物在人乳，并且由于在从Evoxac哺乳婴儿严重不良反应的可能性®排出体外，一应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑到药物的重要性母亲。

儿科用途：

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老年用途：

尽管塞维美林的临床研究包括65岁以上的受试者，但这些数字不足以确定其对年轻受试者的反应是否不同。考虑到老年人肝，肾或心脏功能下降的频率更高，以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高，老年患者开始西维美林治疗时应格外小心。

不良反应

在全球范围内的临床试验中，西维美林共治疗1777例患者，其中包括约格伦患者和其他状况的患者。在美国安慰剂对照的Sjögren的研究中，有320名患者接受了西维美林的剂量范围为15 mg tid至60 mg tid，其中93％为女性，7％为男性。人口分布是90％的白种人，5％的西班牙裔，3％的黑人和2％的其他来源。在这些研究中，有14.6％的患者由于不良事件而停止了西维美林治疗。

西维美林在干燥综合征患者中的临床试验中观察到与毒蕈碱激动有关的以下不良事件：

* n是研究期间任何时间暴露于该剂量的患者总数。

此外，赛格伦的临床试验还报告了以下不良事件（≥3％的发生率）：

* n是研究期间任何时间暴露于该剂量的患者总数。

干燥患者中发生以下事件的发生率分别为<3％和≥1％：便秘，震颤，视力异常，高渗，周围性水肿，胸痛，肌痛，发烧，厌食，眼痛，耳痛，口干，眩晕，唾液腺疼痛，瘙痒，类似流感的症状，眼部感染，术后疼痛，阴道炎，皮肤疾病，抑郁症，打ic，反射不足，感染，真菌感染，唾液腺炎，中耳炎，红斑疹，肺炎，水肿，唾液腺肿大，变态反应，胃食管反流，眼睛异常，偏头痛，牙齿疾病，鼻出血，肠胃气胀，牙痛，溃疡性口腔炎，贫血，感觉减退，膀胱炎，腿抽筋，脓肿，腐蚀性，念珠菌病，心lp，淀粉酶增加，干眼症，过敏反应。

在已治疗的Sjögren患者中很少报道以下事件（<1％）：因果关系未知：

身体整体疾病： 过敏，前胸痛，异常哭闹，血肿，腿痛，水肿，眶​​周水肿，活化性疼痛创伤，面色苍白，感觉温度改变，体重减轻，体重增加，窒息，口水肿，晕厥，不适，面部浮肿，胸骨后胸膜疼痛

心血管疾病：心电图异常，心脏疾病，心脏杂音，加重的高血压，低血压，心律不齐，收缩期前，t波倒置，心动过速，室上性心动过速，心绞痛，心肌梗塞，心包炎，肺栓塞，周围缺血，浅部紫癜血栓性静脉炎，血管疾病，血管炎，高血压

消化系统疾病：阑尾炎，食欲增加，溃疡性结肠炎，憩室炎，十二指肠炎，吞咽困难，小肠结肠炎，胃溃疡，胃炎，胃肠炎，胃肠道出血，牙龈炎，舌炎，直肠出血，痔疮，肠梗阻，肠易激惹，易激惹症，食管炎，口腔出血，消化性溃疡，牙周破坏，直肠疾病，口腔炎，里急后重，舌头变色，舌头疾病，地理舌头，舌头溃疡，龋齿

内分泌失调：糖皮质激素升高，甲状腺肿，甲状腺功能减退

血液系统疾病：血小板减少性紫癜，血小板增多症，血小板减少，低色素性贫血，嗜酸性粒细胞增多，粒细胞减少，白细胞减少，白细胞增多，宫颈淋巴结肿大，淋巴结病

肝和胆道系统疾病：胆石症，γ-谷氨酰转移酶增加，肝酶增加，肝功能异常，病毒性肝炎，血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶（SGOT）增加（也称为AST-天冬氨酸氨基转移酶），血清谷氨酸丙酮酸转氨酶（SGPT）增加（也称为ALT-丙氨酸转氨酶）

代谢和营养失调： 脱水，糖尿病，高钙血症，高胆固醇血症，高血糖症，高脂血症，高甘油三酯血症，高尿酸血症，低血糖症，低钾血症，低钠血症，口渴

肌肉骨骼疾病：关节炎，加重性关节炎，关节病，股骨头缺血性坏死，骨骼疾病，滑囊炎，肋软骨炎，足底筋膜炎，肌肉无力，骨髓炎，骨质疏松症，滑膜炎，肌腱炎，腱鞘炎

肿瘤： 基底细胞癌，鳞状癌

神经疾病：腕管综合症，昏迷，协调异常，感觉异常，运动障碍，多发性硬化症，非自愿性肌肉收缩，神经痛，神经病，感觉异常，语言障碍，躁动，意识错乱，人格解体，情绪低落，做梦异常，情绪低落，躁狂反应，轻狂，嗜睡，思维异常，运动亢进，幻觉

杂项疾病：跌倒，食物中毒，中暑，关节脱位，术后出血

抵抗机制疾病： 蜂窝织炎，单纯疱疹，带状疱疹，细菌感染，病毒感染，生殖器念珠病，败血症

呼吸系统疾病：哮喘，支气管痉挛，慢性阻塞性气道疾病，呼吸困难，咯血，喉炎，鼻溃疡，胸腔积液，胸膜炎，肺充血，肺纤维化，呼吸系统疾病

风湿病：类风湿性关节炎加重，红斑狼疮皮疹，红斑狼疮综合征

皮肤和附件疾病：痤疮，脱发，烧伤，皮炎，接触性皮炎，苔藓样皮炎，湿疹，糠fur病，角化过度，扁平苔藓，指甲变色，指甲病，甲癣，甲癣，甲沟炎，光敏反应，酒渣鼻，巩膜皮病变色，皮肤干燥，皮肤剥落，皮肤肥大，皮肤溃疡，荨麻疹，疣状，大疱性喷发，皮肤感冒

特殊感觉障碍： 耳聋，听力下降，晕车，妄想症，味觉变态，睑缘炎，白内障，角膜混浊，角膜溃疡，复视，青光眼，前房眼出血，角膜炎，角膜结膜炎，瞳孔散大，近视，眼角膜炎，视网膜沉积，视网膜疾病，玻璃体脱离，耳鸣

泌尿生殖系统疾病： 附睾炎，前列腺疾病，性功能异常，闭经，女性乳腺肿瘤，恶性女性乳腺肿瘤，女性乳腺疼痛，宫颈涂片检查阳性，痛经，子宫内膜疾病，月经间出血，白带，月经过多，月经失调，卵巢囊肿，卵巢疾病，生殖器瘙痒，子宫出血，阴道出血，萎缩性阴道炎，蛋白尿，膀胱不适，尿素氮增加，排尿困难，血尿，排尿障碍，肾病，夜尿症，非蛋白氮增加，肾盂肾炎，肾结石，肾功能异常，肾痛，绞痛，尿道疾病，尿液异常，尿失禁，尿流减少，脓尿

在患有红斑狼疮的一名受试者同时接受多种药物治疗的情况下，在凯维美林治疗的第四个星期后发现ALT水平高度升高。在临床试验中接受西维美林治疗的另外两名受试者中，发现AST水平很高。这些发现的意义尚不清楚。

在其他临床研究中发生的其他不良事件（关系未知）（患者群体与干燥的患者不同）如下：

胆碱能综合症，血压波动，心脏肥大，体位性低血压，失语，抽搐，步态异常，感觉异常，麻痹，性功能异常，腹部扩大，大便习惯改变，牙龈增生，肠梗阻，束支传导阻滞，肌酸磷酸激酶升高，电解质异常，糖尿，痛风，高钾血症，高蛋白血症，乳酸脱氢酶（LDH）增加，碱性磷酸酶增加，ive壮衰竭，血小板异常，攻击性反应，健忘症，冷漠，del妄，妄想，痴呆，痴呆，幻觉，阳ot，神经症，偏执狂反应，人格障碍，高血红蛋白血症，呼吸暂停，肺不张，打哈欠，少尿，尿retention留，静脉扩张，淋巴细胞增多。

以下不良反应已批准后使用Evoxac®的过程中被发现。由于上市后的不良反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

上市后不良事件：肝和胆系统疾病：胆囊炎

过量管理

急性过量用药的体征和症状的处理应与其他毒蕈碱激动剂所指示的相一致：应采取一般的支持措施。如果有医学上的适应症，阿托品（一种抗胆碱药）可能是过量服用西维美林的患者急诊用的解毒剂。如果有医学指征，肾上腺素在出现严重的心血管抑制或支气管收缩时也可能有价值。不知道西维美林是否可透析。

Evoxac剂量和给药

盐酸西维美林胶囊的建议剂量为30毫克，每天3次。没有足够的安全信息来支持大于30 mg tid的剂量。也没有足够的证据证明盐酸西维美林的剂量大于
30毫克TID。

如何提供Evoxac

Evoxac®可作为含有30mg盐酸西维美林的白色硬明胶胶囊中。 Evoxac®胶囊具有白色不透明帽和白色不透明身体。胶囊的瓶盖上印有“ Evoxac”，身体上印有“ 30 mg”，黑条在“ 30 mg”以上。它采用防儿童摔倒的瓶子提供：

100胶囊（NDC 63395-201-13）。

允许在25°C（77°F）的偏移范围内存储到15°-30°C（59°-86°F）

仅Rx

制造用于：
第一三共公司
巴斯克金里奇（NJ 07920）

修订04/2018美国印刷

USPI-EVO-0418-r100

主要显示面板

NDC 63395-201-13
依考克
（盐酸Cevimeline）
30毫克
胶囊
100粒
仅接收