Firdapse的适应症和用法

Firdapse®被指示用于成人兰伯特-伊顿肌无力综合征（LEMS）的治疗。

Firdapse剂量和给药

剂量信息

• Firdapse的建议起始剂量为每天15 mg至30 mg，分次口服（每天3至4次）。
• 剂量可以每3或4天每天增加5 mg。
• 建议的最大每日总剂量为80毫克。
• 最大单次剂量为20毫克。
• 如果错过剂量，患者不应服用双倍剂量或额外剂量。

肾功能不全的患者

肾功能不全患者（肌酐清除率15至90 mL / min）的Firdapse推荐起始剂量为每天15 mg，分3次口服。对于患有终末期肾脏疾病的患者，没有建议使用Firdapse的剂量建议[请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3，12.5 ） ]。

肝功能不全患者

在任何程度的肝功能不全患者中，Firdapse的建议起始剂量为每日15 mg，分3剂口服[参见《在特定人群中使用》（8.7）和《临床药理学》（12.3，12.5 ） ]。

已知的N-乙酰基转移酶2（NAT2）代谢不良

在已知的N-乙酰基转移酶2（NAT2）弱代谢者中，Firdapse的建议起始剂量为每日15 mg，分3剂口服[见《特定人群的使用》（8.8）和《临床药理学》（12.3，12.5 ） ]。

管理说明

Firdapse可以不考虑食物而服用。

剂型和优势

Firdapse片剂含有10 mg氨苯吡啶，呈白色至灰白色，呈圆形，并在功能上刻痕。在“未得分”的一面，用“ CATALYST”压片，在得分的一面，用“ CATALYST”压凹，在得分上高出“ 211”，在得分下低出“ 10”。

禁忌症

Firdapse禁用于以下患者：

• 癫痫病史[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 对磷酸氨苯丙啶或另一种氨基吡啶过敏[见警告和注意事项（5.2） ]

警告和注意事项

癫痫发作

Firdapse会引起癫痫发作。在无发作史的患者中观察到癫痫发作，在开始治疗后的不同时间服用推荐剂量的Firdapse，发生率约为2％。许多患者正在服药或患有合并症，可能降低了癫痫发作的阈值[见药物相互作用（7.1） ]。癫痫发作可能是剂量依赖性的。对于在治疗中发作的患者，应考虑停用或降低Firdapse的剂量。有癫痫病史的患者禁忌使用Firdapse。

过敏症

在临床试验中，尚未报告与Firdapse给药相关的超敏反应和过敏反应。据报道服用另一种氨基吡啶的患者出现过敏反应。因此，它可能发生在Firdapse中。如果发生过敏反应，应停止服用Firdapse，并开始适当的治疗。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 过敏[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在LEMS患者的对照和非对照试验（研究1和2）中，有63例患者接受了Firdapse治疗，其中40例接受了6个月以上的治疗，39例接受了12个月以上的治疗。在扩展的访问计划中，使用Firdapse治疗了139例LEMS患者，其中102例接受了6个月以上的治疗，77例接受了12个月以上的治疗，53例接受了18个月以上的治疗。

研究1是一项针对LEMS成人的双盲，安慰剂对照，随机终止研究。在最初的开放标签磨合期（最多90天）之后，将患者随机分组以继续进行Firdapse治疗或过渡至安慰剂，进行14天的双盲治疗。经过最终评估后，允许患者恢复Firdapse治疗长达2年（研究的开放标签长期安全性阶段）。

在研究1的开放标签试行阶段中，有53名患者平均每天接受50.5 mg /天的剂量接受Firdapse平均81天。患者平均年龄为52.1岁，女性为66％。在本研究开始时，有42例患者未曾接触Firdapse。表1显示了在研究的进入阶段，在接受Firdapse治疗后刚开始治疗的42例LEMS患者中，不良反应的发生率为5％或更高。

其他不良反应

在研究1（n = 53）接受治疗的总体人群中，包括双盲期和2年开放标签长期安全期，至少5％的患者发生了其他不良反应，包括：呼吸困难，尿路感染，胃食管反射，失眠，外周水肿，发热，病毒感染，血肌酸磷酸激酶升高，抑郁症，红斑，高胆固醇血症和流行性感冒。这些患者的平均每日剂量为Firdapse 66 mg。

药物相互作用

降低癫痫发作阈值的药物

并用Firdapse和降低癫痫发作阈值的药物可能会增加癫痫发作的风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。鉴于相关风险的严重性，应仔细考虑将Firdapse与降低癫痫发作阈值的药物同时给药的决定。

具有胆碱能作用的药物

Firdapse和具有胆碱能作用的药物（例如，直接或间接胆碱酯酶抑制剂）的同时使用可能会增加Firdapse和那些药物的胆碱能作用，并增加发生不良反应的风险。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有关于孕妇使用Firdapse相关的发育风险的数据。在动物研究中，在孕期和哺乳期给大鼠施用磷酸氨苯丙啶会导致母体血浆药物水平低于治疗药物水平的剂量引起发育毒性（死产和幼仔死亡增加，幼犬体重减少以及性发育延迟）（参见动物数据）。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在交配前和交配期间以及在整个器官发生过程中持续向雌性大鼠口服给予磷酸氨磷丙啶（0、7.5、22.5或75 mg / kg /天）不会对胚胎胎儿发育产生不利影响。在最高的推荐人剂量（MRHD）为80毫克氨苯吡啶/天的情况下，最高测试剂量的血浆氨苯吡啶暴露量（AUC）约为人体的7倍。在整个器官发生过程中，对怀孕的兔子口服给予磷酸氨苯吡啶（0、9、30或57 mg / kg / day）不会对胚胎胎儿发育产生不利影响。以体表面积（mg / m 2 ）为基础，测试的最高剂量约为MRHD（80 mg /天的氨苯吡啶）的7倍。

在整个妊娠和哺乳期给雌性大鼠口服磷酸阿米替丁磷酸酯（0、7.5、22.5或75 mg / kg /天）导致死胎和幼崽死亡增加，幼崽体重减少以及雌性幼崽在性交时延迟发育。中高剂量测试。对不良发育影响的无影响剂量（7.5 mg / kg /天的磷酸氨甲amp啶）与血浆氨甲idine啶暴露（AUC）的相关性低于在MRHD处的人。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中Firdapse的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Firdapse的临床需求以及Firdapse或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

在哺乳期大鼠中，氨磷amp定会从牛奶中排泄，并达到与母体血浆中相似的水平。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Firdapse的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者（研究1和2中的63位患者中的19位），无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率增加[见剂量和剂量]。给药（ 2.2、2.3）和药物相互作用（ 7.2、7.3）] 。

肾功能不全

肾清除率是氨苯吡啶和无活性代谢产物3-N-乙酰基氨苯吡啶的消除途径，并且肾功能不全的患者氨苯吡啶的暴露较高[见临床药理学（12.3） ] 。因此，对于肾功能不全的患者，Firdapse应以推荐的最低起始剂量（15 mg /天）开始，并应密切监测患者的不良反应[见剂量和用法（2.2） ]。根据临床效果和耐受性，根据需要考虑对肾功能不全患者进行剂量调整或停用Firdapse。尚无对终末期肾脏疾病（CLcr <15 mL / min或需要透析的患者）的患者进行氨苯吡啶的安全性，疗效和药代动力学的研究。对于患有晚期肾病的患者，没有建议使用Firdapse的剂量建议。

肝功能不全

Firdapse的作用尚未在肝功能不全患者中进行过研究。 Firdapse被N-乙酰基转移酶2（NAT2）广泛代谢，肝功能损害可能导致暴露增加。因此，在任何程度的肝功能不全的患者中，以最低推荐起始剂量（15 mg /天）开始Firdapse并监测不良反应[见剂量和用法（2.3） ]。根据临床效果和耐受性，根据需要考虑对肝功能不全患者进行剂量调整或停用Firdapse。

NAT2代谢不良

N-乙酰基转移酶2（NAT2）代谢较弱的患者会增加Firdapse的暴露[参见临床药理学（12.5） ] 。因此，在已知的NAT2代谢不良的患者中，以最低推荐起始剂量（15 mg /天）开始Firdapse并监测不良反应[参见剂量和用法（2.4） ]。根据临床效果和耐受性，考虑对已知NAT2代谢不良的患者考虑调整Firdapse的剂量。

过量

临床研究期间未报告服用Firdapse的药物过量。

在一个病例报告中，一名65岁的LEMS患者无意中接受了每日360 mg /天的氨苯吡啶总剂量（超过建议的每日最大总剂量的4倍），并因全身无力，感觉异常，恶心，呕吐而住院和心。患者出现惊厥和阵发性室上性心动过速，入院后四天出现心脏骤停。停用氨苯吡啶后，该患者得以复苏并最终康复。

应当监测疑似过量服用Firdapse的患者的症状或症状，以防出现Firdapse不良反应或不良反应，并立即采取适当的对症治疗。

Firdapse说明

Firdapse的活性成分是磷酸氨苯丙啶，它是一种电压门控性钾通道阻滞剂。磷酸氨苯丙啶在化学上被称为3,4-二氨基吡啶磷酸酯，分子量为207.1，分子式为C 5 H 7 N 3 ∙H 3 PO 4 。结构式为：

磷酸氨苯丙啶为白色结晶性粉末，易溶于水，微溶于溶剂乙醇，甲醇和乙酸。在环境条件下，1％的磷酸氨苯丙啶水溶液的pH值为4.4。

每个Firdapse片剂均含10 mg氨苯吡啶（相当于18.98 mg磷酸氨苯吡啶）。片剂配方包含以下非活性成分：硬脂酸钙，胶体二氧化硅和微晶纤维素。

Firdapse片剂仅用于口服。

Firdapse-临床药理学

作用机理

尚不完全清楚氨苯哌啶在LEMS患者中发挥治疗作用的机制。氨苯吡啶是一种广谱钾通道阻滞剂。

药效学

在一项双盲，随机，安慰剂和阳性对照研究中，在52个慢乙酰化者中研究了Firdapse对QTc间隔延长的影响。 Firdapse的暴露量是氨苯吡啶的预期最大治疗暴露量的2倍，并未将QTc延长至任何临床相关程度。

药代动力学

在健康个体和LEMS患者之间，氨苯吡啶的药代动力学相似。在单次和多次给药后，个体之间的AUC，C max和C min高度不同。 Firdapse暴露与单次口服剂量范围在20 mg至80 mg之间成比例增加。

吸收性

给药后20分钟至1小时达到阿米帕啶峰值血浆浓度。食物对氨甲amp啶的暴露没有临床显着影响。

消除

主要通过代谢为3-N-乙酰基-氨基f啶而在较小程度上通过肾脏消除氨磷if啶。健康受试者的终末半衰期为1.8到2.5小时。

代谢

Amifampridine被N-乙酰基转移酶2（NAT2）广泛代谢为3-N-乙酰基-amifampridine，被认为是无活性的代谢产物。

排泄

在向健康受试者施用Firdapse后，在24小时内尿液中的氨甲amp啶或3-N-乙酰基氨甲amp啶的给药剂量的93％至100％被消除。

特定人群

肾功能不全的患者

药代动力学数据可从对24名其他肾功能受损的健康受试者进行的研究中获得，这些受试者接受了10毫克剂量的Firdapse。中度（CLcr 30-59 mL / min）或严重（CLcr 15-29 mL / min）肾功能不全的受试者的氨甲if啶暴露量（以AUC衡量）比正常肾功能的受试者高2至3倍（CLcr大于或等于90 mL / min） 。与肾功能正常的受试者相比，轻度肾功能不全（CLcr 60-89 mL / min）的受试者的暴露量增加了36％。因此，对于肾功能不全的患者，Firdapse应以最低推荐起始剂量（15 mg /天）开始使用，并应严密监测此类患者的不良反应[参见剂量和用法（2.2）和特定人群的使用（8.6））。 ] 。 C max受肾脏损害的影响很小。

药物基因组学

N-乙酰基转移酶基因2（NAT2）中的遗传变异影响Firdapse代谢的速率和程度。较弱的代谢物，也称为“慢乙酰化剂”（即，两个功能降低的等位基因的携带者），其C max比普通代谢物高3.5至4.5倍，AUC高5.6至9倍。 “快速/快速乙酰化剂”（即，两个正常功能等位基因的携带者）。因此，在已知的NAT2弱代谢者中，Firdapse应该以最低的推荐起始剂量（15 mg /天）开始，并且应严密监测此类患者的不良反应[参见剂量和给药方法（2.4）和在特定人群中的使用（8.8）。 ] 。在普通人群中，NAT2不良代谢者表型患病率在白人和非裔美国人人群中为40-60％，在亚洲种族人群中为10-30％（日本，中国或韩国血统的人）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌性

在一项104周的致癌性研究中，口服磷酸氨苯丙啶（0、15、48或105 mg / kg /天）导致子宫肿瘤（子宫内膜癌和合并子宫内膜腺瘤/子宫内膜癌/鳞状细胞癌）增加在中高剂量下进行测试。低剂量（与肿瘤增加无关）与人体表面积（mg / m 2 ）上的最大推荐人类剂量（80 mg /天氨甲if啶）相似。

诱变

在体外细菌反向突变和体内大鼠微核试验中，磷酸氨苯吡啶为阴性。在没有代谢激活的情况下，在体外小鼠淋巴瘤tk分析中，磷酸氨苯丙啶的杀乳能力为阳性。

生育能力受损

在交配之前和交配过程中，对雄性和雌性大鼠口服给予磷酸氨磷铵（0、7.5、22.5或75 mg / kg /天），并在雌性大鼠整个器官发生过程中持续对其进行口服，对生育能力没有不利影响。在最高的推荐人剂量（MRHD）为80毫克氨苯吡啶/天的情况下，最高测试剂量的血浆氨苯吡啶暴露量（AUC）约为人体的7倍。

临床研究

在两项随机，双盲，安慰剂对照停药研究中证明了Firdapse治疗LEMS的功效。共有64位LEMS成人（21至88岁）入组（研究1和研究2）。这些研究根据神经生理学研究或抗P / Q型电压门控钙通道抗体阳性试验招募了确诊LEMS的患者。在进入两项研究的随机停药阶段之前，要求患者服用足够量和稳定剂量的磷酸氨苯丙啶（每天30至80毫克）。

在两项研究中，两项共同的主要疗效指标是从定量重症肌无力（QMG）评分和受试者总体印象（SGI）评分从基线到停药期结束的变化。

QMG是一项13项医师评估的分类量表，用于评估肌肉无力。每个项目均以4分制进行评估，得分为0表示没有弱点，得分为3表示严重弱点（总得分为0-39）。分数越高表示损害越大。

SGI是一个7分制的量表，在该量表上，患者对他们对研究治疗对其身体健康的影响的总体印象进行了评分。 SGI的较低分数代表研究治疗的较低感知收益。

关键的次要疗效终点是临床总体印象改善（CGI-1）评分，这是一个7分制，治疗医师对临床症状变化的总体印象进行了评分。较高的CGI-I分数表明临床症状有所恶化。

研究1（NCT01377922）

在最初的开放标签试验阶段之后，以双盲方式将38例患者随机分组，以继续使用Firdapse（n = 16）进行治疗或在7天内降到安慰剂（n = 22）。向下滴定期后，患者继续使用盲肠Firdapse或安慰剂治疗7天。在双盲期的第14天评估功效。允许患者使用稳定剂量的外周作用胆碱酯酶抑制剂或口服免疫抑制剂。随机分配给Firdapse的患者中有26％接受了胆碱酯酶抑制剂，而安慰剂组为36％，随机分配给Firdapse的患者中有28％接受了口服免疫抑制剂治疗，而安慰剂组为34％。

患者的中位年龄为54岁（范围：21至88岁），女性为61％，白人为90％。 84％的患者诊断为自身免疫性LEMS，16％的患者诊断为副肿瘤LEMS。

在双盲期间（从基线到第14天），两个治疗组的QMG评分趋于恶化，但安慰剂组的恶化较Firdapse组明显更大（ p = 0.045）。同样，在双盲期间，两个治疗组的SGI评分都有恶化的趋势，但安慰剂组的恶化明显大于Firdapse组（ p = 0.003），如表2所示。这些结果表明，在研究1中，与在双盲期间继续服用Firdapse的患者相比，被随机分配到安慰剂的患者的肌肉无力恶化和研究治疗对其身体健康的总体印象明显更大。

随机接受安慰剂治疗的患者的CGI-I评分显着高于继续接受Firdapse治疗的患者，Firdapse和安慰剂之间的平均差为-1.1（ p = 0.02），表明临床医生认为临床症状在更严重的情况下恶化。与在双盲期继续服用Firdapse的患者相比，随机分组接受安慰剂并终止Firdapse治疗的患者。

研究2 （NCT02970162）

接受Firdapse稳定治疗的患者以双盲方式1：1随机分配以Firdapse（n = 13）继续治疗或换用安慰剂（n = 13）4天。在为期4天的双盲停药期结束时评估疗效。允许患者使用稳定剂量的外周作用胆碱酯酶抑制剂或皮质类固醇。随机分配给Firdapse的患者中有61％接受了胆碱酯酶抑制剂，而随机分配给安慰剂的患者中有54％。 Firdapse和安慰剂之间的皮质类固醇使用率相似（8％）。该研究排除了最近使用免疫调节疗法（例如硫唑嘌呤，霉酚酸酯，环孢菌素），利妥昔单抗，静脉内免疫球蛋白G和血浆置换的患者。患者的中位年龄为55.5岁（范围：31至75岁），女性为62％，白人为88％。

从基线到第4天，安慰剂组的QMG评分显着大于Firdapse组（ p = 0.0004），安慰剂组的SGI评分也显着大于Firdapse组（ p = 0.0003），如表3所示。这些结果表明，与安慰剂相比，与安慰剂相比，随机分组接受安慰剂治疗的患者的肌肉无力恶化和对治疗效果的总体印象明显更高双盲期继续使用Firdapse的患者。

随机接受安慰剂的患者的临床总体印象改善（CGI-I）评分显着高于继续接受Firdapse治疗的患者，Firdapse和安慰剂之间的平均差异为-2.7（ p = 0.002），表明临床医生认为与在双盲期继续使用Firdapse的患者相比，随机分组接受安慰剂并终止Firdapse治疗的患者的临床症状恶化更大。

供应/存储和处理方式

供应方式

Firdapse 10 mg片剂为白色至类白色，呈圆形，并在功能上评分。在“未得分”的一面，用“ CATALYST”压片，在得分的一面，用“ CATALYST”压凹，在得分上高出“ 211”，在得分下低出“ 10”。平板电脑可分为一半。 Firdapse提供如下：

储存和处理

将Firdapse片剂存放在20°C至25°C（68°F至77°F）的温度范围内，允许的偏移范围是15°C至30°C（59°F至86°F）[请参阅USP室温控制]。

病人咨询信息

建议患者和/或护理人员阅读FDA批准的患者标签（药物指南）。

癫痫发作的风险

告知患者Firdapse会引起癫痫发作，并在发生癫痫发作时通知其医疗服务提供者[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

过敏症

指示患者是否有过敏反应的迹象或症状，并告知其医疗保健提供者；如果发生过敏反应的症状，则寻求紧急帮助[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

Firdapse剂量

指导患者严格按照规定服用Firdapse。患者应仔细遵循其医疗保健提供者提供的剂量递增时间表，以安全地达到治疗剂量[参见剂量和用法（2） ] 。告知患者，如果需要，片剂可按分数分成两半。指导患者不要服用双倍剂量来弥补错过的剂量。

药物相互作用

指导患者在开始任何新药物（包括非处方药）之前通知其医疗保健提供者[请参阅药物相互作用（7） ]。

存储

建议患者将Firdapse储存在68°F至77°F（20°C至25°C）下。

由Catalyst Pharmaceuticals，Inc.（Coral Gables，FL 33134）发行。
Firdapse是Catalyst Pharmaceuticals，Inc.的商标。
Catalyst和Catalyst徽标是Catalyst Pharmaceuticals，Inc.的商标。

©2018 Catalyst Pharmaceuticals，Inc. –保留所有权利。

主要显示面板-10毫克片剂泡罩包装纸盒

仅接收
NDC 69616-211-06

总计120片
提供12张防儿童吸卡
每片10片

Firdapse®
（阿氨amp啶）片剂
每片10毫克

制造用于：
催化剂制药公司
珊瑚山墙，FL 33134