Flexipak

双氯芬酸钠片

描述：

双氯芬酸钠缓释片是苯乙酸衍生物。双氯芬酸钠为白色或微黄色结晶性粉末，在25°C时微溶于水。化学名称是2-[（（2,6-二氯苯基）氨基]苯乙酸单钠盐。分子量为318.14。其分子式为C 14 H 10 Cl 2 NNaO 2 ，具有以下结构式

双氯芬酸钠缓释片中的非活性成分包括：羟丙基甲基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，甲基丙烯酸共聚物，微晶纤维素，聚乙二醇，聚维酮，丙二醇，淀粉羟乙酸钠，滑石粉，二氧化钛，柠檬酸三乙酯。

Flexipak-临床药理学

作用机理
双氯芬酸具有止痛，抗炎和解热的特性。
与其他NSAID一样，双氯芬酸的作用机理尚未完全了解，但涉及抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）。

药效学

双氯芬酸是体外前列腺素合成的有效抑制剂。治疗期间达到的双氯芬酸浓度已产生体内效应。前列腺素能敏化传入神经并增强缓激肽在动物模型中诱发疼痛的作用。前列腺素是炎症的介质。因为双氯芬酸是前列腺素合成的抑制剂，所以其作用方式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。

药代动力学

与通过尿液回收率进行的静脉注射相比，口服口服双氯芬酸的吸收率为100％。但是，由于首过代谢，全身吸收的吸收剂量只有约50％（见表1）。食物对双氯芬酸的吸收程度没有明显影响。但是，吸收开始通常会延迟1到4.5小时，并且血浆峰值水平降低<20％。

双氯芬酸钠的表观分布体积（V / F）为1.4 L / kg。

双氯芬酸与人血清蛋白（主要与白蛋白）的结合超过99％。血清蛋白结合在推荐剂量达到的浓度范围（0.15-105 mcg / ml）中是恒定的。

双氯芬酸扩散进入和滑出滑液。当血浆水平高于滑液中的水平时，会发生向关节的扩散，此后该过程逆转并且滑液水平高于血浆水平。尚不清楚扩散到关节中是否在双氯芬酸的有效性中起作用。

在人体血浆和尿液中已鉴定出五种双氯芬酸代谢物。代谢物包括4'-最大羟基-，5-羟基-，3'-羟基-，4'，5-二羟基-和3'-羟基-4'-甲氧基-二氟甲酸钠。主要的双氯芬酸代谢产物4'-羟基-双氯芬酸具有非常弱的药理活性。 4'-羟基-双氯芬酸的形成主要由CYP2C9介导。

双氯芬酸及其氧化代谢产物均经历葡萄糖醛酸化或硫酸化，然后经胆汁排泄。 UGT2B7介导的酰基葡萄糖醛酸化作用和CYP2C8介导的氧化作用也可能在双氯芬酸代谢中起作用。 CYP3A4负责次要代谢产物5-羟基和3'羟基双氯芬酸的形成。在患有肾功能不全的患者中，单次口服给药后，代谢物4'-羟基-和5-羟基双氯芬酸的峰值浓度约为母体化合物的50％和4％，而正常健康受试者为27％和1％。

通过代谢以及随后的葡萄糖醛酸苷和代谢产物的硫酸盐结合物的尿和胆汁排泄消除了双氯芬酸。尿中几乎没有或几乎没有游离的双氯芬酸排出体外。作为不变的双氯芬酸加代谢物的结合物，大约65％的剂量从尿中排出，大约35％在胆汁中。由于肾脏消除不是消除双氯芬酸不变的重要途径，因此对于轻度至中度肾功能不全患者无需调整剂量。不变的双氯芬酸的终末半衰期约为2小时。

儿童：双氯芬酸的药代动力学尚未在儿童患者进行了研究。

种族：尚未确定种族引起的药代动力学差异。

肝功能不全：肝代谢几乎占双氯芬酸消除的100％，因此与肝功能正常的患者相比，肝病患者可能需要减少双氯芬酸的剂量。

肾功能不全：已经对患有肾功能不全的受试者进行了双氯芬酸药代动力学的研究。在肾功能不全患者的研究中，未发现双氯芬酸的药代动力学差异。在肾功能不全的患者（菊粉清除率60-90、30-60和<30 mL / min；每组N = 6）中，AUC值和消除率与健康受试者相当。

伏立康唑：与伏立康唑（CYP2C9、2C19和3A4酶抑制剂）共同给药时，双氯芬酸的C和AUC分别增加114％和78％（参见注意事项;药物相互作用）。

阿司匹林：将NSAID与阿司匹林一起使用时，尽管游离NSAID的清除率没有改变，但NSAID的蛋白质结合减少了。这种相互作用的临床意义尚不清楚。 NSAIDs与阿司匹林的临床上重要的药物相互作用请参见表2（请参见预防措施；药物相互作用）。

适应症和用途：

在决定使用双氯芬酸之前，请仔细考虑双氯芬酸钠缓释片和其他治疗方案的潜在益处和风险。根据患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量（请参阅警告；胃肠道出血，溃疡和穿孔）。

指示双氯芬酸：

• 缓解骨关节炎的体征和症状

• 减轻类风湿关节炎的体征和症状

• 急性或长期使用可缓解强直性脊柱炎的体征和症状

禁忌症：

双氯芬酸钠缓释片在以下患者中禁用：

• 对双氯芬酸或药物产品任何成分的已知超敏反应（例如过敏反应和严重的皮肤反应）（请参阅警告；过敏反应，严重的皮肤反应）。

• 服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘，荨麻疹或其他变态反应的病史。在此类患者中已报告了对NSAID的严重过敏反应，有时甚至是致命的过敏反应（请参阅警告；过敏反应，与阿司匹林敏感性有关的哮喘加重）。

• 在进行冠状动脉搭桥术（CABG）的情况下（请参阅警告；心血管血栓事件）。

警告：

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重CV血栓形成事件相对于基线的相对增加似乎相似。然而，由于基线率增加，患有已知心血管疾病或危险因素的患者发生严重严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的第一周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了最大程度地减少接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（例如双氯芬酸）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险（请参阅警告；胃肠道出血，溃疡和穿孔）。

冠状动脉搭桥术后的状态手术（CABG）

在CABG手术后的前10到14天，有两项针对COX-2选择性NSAID进行疼痛治疗的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 NSAID在CABG设置中是禁忌的（请参见禁忌症）。

MI后患者

在丹麦国家注册局进行的观察性研究表明，在MI后期接受NSAID治疗的患者从治疗的第一周开始出现再梗死，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20例，而非NSAID暴露的患者每100人年12例。尽管MI后第一年的绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期收益大于复发性CV血栓形成事件的风险，否则应避免在患有近期MI的患者中使用双氯芬酸钠延迟释放。如果近期患有心梗的患者使用双氯芬酸钠延迟释放，请监测患者的心脏缺血征象。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

NSAID（包括双氯芬酸）会引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和食道，胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都在接受NSAID治疗的患者中发生。有五分之一的患者在NSAID治疗中发生严重的上消化道不良事件，是有症状的。由非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约1％的接受3-6个月治疗的患者中，约2％-4％的接受了一年治疗的患者中。但是，即使是短期治疗也并非没有风险。

胃肠道出血，溃疡和穿孔的危险因素
与没有这些危险因素的患者相比，有NSAIDs且有消化性溃疡疾病和/或胃肠道出血先史的患者发生胃肠道出血的风险增加了10倍以上。接受NSAID治疗的患者增加GI出血风险的其他因素包括更长的NSAID治疗持续时间，同时使用口服皮质类固醇，阿司匹林，抗凝剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）：、吸烟，饮酒，年龄较大，以及总体健康状况不佳。致命胃肠道事件的大多数售后报告都发生在老年或虚弱的患者中。另外，患有晚期肝病和/或凝血病的患者发生胃肠道出血的风险增加。

将NSAID治疗患者的胃肠道风险降至最低的策略：

• 使用尽可能短的有效剂量。避免一次管理多个NSAID

• 除非预期收益会大于增加的出血风险，否则避免在高风险患者中使用。对于此类患者以及胃肠道活动性出血的患者，考虑使用非NSAID以外的替代疗法。

• 在NSAID治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。

• 如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始评估和治疗，并停用双氯芬酸钠缓释片，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。

• 在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，应更密切地监测患者的胃肠道出血证据（请参阅预防措施；药物相互作用）。

肝毒性

在含双氯芬酸产品的临床试验中，在双氯芬酸治疗期间的大约5700名患者中，约有2％的患者观察到AST（SGOT）的有意义的升高（即，ULN的3倍以上）（并非所有研究均检测到ALT） ）。

在一项大型，开放性，对照试验中，对3700例接受口服双氯芬酸钠治疗2-6个月的患者，在8周时首先对其进行监测，在24周时再次对1200例患者进行监测。约4％的患者出现了ALT和/或AST的有意义的升高，在3,700名患者中约1％的患者出现了明显的升高（大于ULN的8倍）。在该开放标签研究中，观察到患者的ALT或AST升高（低于ULN的3倍），中度（ULN的3-8倍）和明显（高于ULN的8倍）升高。与其他非甾体抗炎药相比，服用双氯芬酸。与类风湿关节炎患者相比，骨关节炎患者中转氨酶升高更为常见。

在患者出现症状之前，几乎可以检测到转氨酶的所有有意义的升高。在所有试验中，显着的转氨酶升高的51例患者中有42例在双氯芬酸治疗的头2个月中发生了异常检查。

在上市后的报告中，在治疗的第一个月（在某些情况下，在治疗的前两个月）就报告了药物诱导的肝毒性病例，但在双氯芬酸治疗期间的任何时间都可能发生。售后监测报告了严重的肝反应病例，包括肝坏死，黄疸，有或没有黄疸的暴发性肝炎以及肝功能衰竭。这些报告的病例中有一些导致死亡或肝移植。

在一项基于人群的欧洲回顾性病例对照研究中，与不使用双氯芬酸相比，目前使用双氯芬酸相关药物引起的肝损伤的10例患者与统计上显着的4倍调整肝损伤比值比相关。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关的肝损伤病例，调整的比值比随着女性，剂量150 mg或更多，使用时间超过90天而进一步增加。

对于接受双氯芬酸长期治疗的患者，医师应在基线和定期测量转氨酶，因为可能会出现严重的肝毒性而无明显症状。进行第一次和随后的转氨酶测量的最佳时间未知。根据临床试验数据和上市后的经验，转氨酶应在开始使用双氯芬酸治疗后的4至8周内进行监测。但是，双氯芬酸治疗期间的任何时候都可能发生严重的肝反应。

如果异常肝试验持续或恶化，如果出现与肝病相符的临床体征和/或症状，或出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹，腹痛，腹泻，尿色深等），应立即停用双氯芬酸。

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），请立即停用双氯芬酸，并对患者进行临床评估。

为了使双氯芬酸治疗的患者出现与肝脏相关的不良事件的潜在风险降至最低，请使用尽可能短的最低有效剂量。在用已知有潜在肝毒性的concontantan处方双氯芬酸时（例如对乙酰氨基酚，抗生素，抗癫痫药），请谨慎行事。

高血压

包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药可导致高血压的新发作或原有高血压的恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或loop利尿剂的患者在服用NSAID时对这些疗法的反应可能受损。 （参见预防措施；药物相互作用）。

在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。双氯芬酸的使用可能会钝化用于治疗这些医学病症的几种治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB））的CV作用（请参阅预防措施；药物相互作用）。

除非严重的心力衰竭患者的获益超过心力衰竭的风险，否则应避免使用双氯芬酸。如果在患有严重心力衰竭的患者中使用双氯芬酸，请监测患者是否出现心力衰竭的迹象。

肾毒性

长期服用非甾体抗炎药已导致肾乳头坏死和其他肾损伤。

在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能导致前列腺素形成以及其次是肾血流量的剂量依赖性降低，这可能导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应风险最大的患者是那些
肾功能，脱水，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全，服用利尿剂和ACE抑制剂或ARB的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

对照临床研究尚无有关双氯芬酸在晚期肾病患者中使用的信息。双氯芬酸的肾脏作用可能会加速已有肾脏疾病患者的肾功能不全的进展。

在开始使用双氯芬酸之前，要纠正脱水或低血容量患者的正确体积状态。在使用双氯芬酸期间监测患有肾或肝功能不全，心力衰竭，脱水或血容量不足的患者的肾功能（请参见预防措施；药物相互作用）。除非预期收益会超过恶化肾功能的风险，否则应避免在患有晚期肾脏疾病的患者中使用双氯芬酸。如果患有晚期肾脏疾病的患者使用双氯芬酸，请监测患者肾功能恶化的迹象。

据报道，使用NSAIDs可使血清钾浓度增加，包括高血钾症，甚至在某些无肾功能不全的患者中也是如此。在肾功能正常的患者中，这些作用归因于肾功能低下-醛固酮增多症状态。

双氯芬酸在患有和不存在对双氯芬酸超敏反应的患者以及阿司匹林敏感性哮喘患者中均与过敏反应相关（参见禁忌症，警告；与阿司匹林敏感性有关的哮喘加重）。

阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化
哮喘患者的一部分人群可能患有阿司匹林敏感型哮喘，其中可能包括慢性鼻鼻窦炎并发鼻息肉。严重，可能致命的支气管痉挛；和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。由于在此类对阿司匹林敏感的患者中已有阿司匹林与其他NSAID之间发生交叉反应的报道，因此双氯芬酸在具有这种阿司匹林敏感性的患者中禁忌使用（请参见禁忌症）。在患有哮喘（无已知阿司匹林敏感性）的患者中使用双氯芬酸时，应监测患者的体征和症状变化。

包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药会引起严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯－约翰逊综合症（SJS）和中毒表皮坏死症（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。告知患者严重的皮肤反应的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用双氯芬酸。双氯芬酸是以前对NSAIDs有严重皮肤反应的患者的禁忌症（见禁忌症）。

双氯芬酸可能导致胎儿动脉导管过早闭合。从妊娠30周（妊娠中期）开始，避免在孕妇中使用NSAID（包括双氯芬酸）（请参阅注意事项；怀孕）。

在接受NSAID治疗的患者中发生了贫血。这可能是由于隐匿性或严重失血，体液retention留或对红细胞生成作用的描述不完整所致。如果用双氯芬酸治疗的患者有任何贫血迹象或症状，请监测血红蛋白或血细胞比容。

NSAID（包括双氯芬酸）可能会增加出血事件的风险。合并症，例如凝血功能紊乱，华法林，其他抗凝剂，抗血小板药（例如阿司匹林），5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的并用可能增加这种风险。监视这些患者是否有出血迹象（请参阅预防措施；药物相互作用）。

预防措施

一般

双氯芬酸钠缓释片不能预期替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇不足。皮质类固醇激素的突然停用可能导致疾病恶化。如果决定停用皮质类固醇，接受长期皮质类固醇治疗的患者应使其治疗逐渐缓慢，并且应严密观察患者的不良反应，包括肾上腺功能不全和关节炎症状加重。

双氯芬酸在减少发烧和炎症中的药理活性可能会削弱这些诊断指标在检测假定的非感染性，疼痛性疾病并发症中的效用。

给患者的信息

劝告患者阅读随配药的每个处方附带的FDA批准的患者标签（药物指南）。在开始使用双氯芬酸治疗之前以及在进行中的治疗过程中定期向患者，家属或他们的护理人员告知以下信息。

心血管血栓事件：
建议患者注意心血管血栓形成事件的症状，包括胸痛，呼吸急促，无力或言语不清，并立即向医护人员报告任何这些症状（请参阅警告；心血管血栓形成事件）。

胃肠道出血，溃疡和穿孔：
建议患者向其医疗保健人员报告溃疡和出血的症状，包括上腹痛，消化不良，黑便和呕血。在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，告知患者出现体征的风险增加
消化道出血的症状和体征（请参阅警告；胃肠道出血，溃疡和穿孔）。

肝毒性：
告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，瘙痒，腹泻，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果发生这些情况，请指示患者停止使用双氯芬酸并立即就医（请参阅
警告；肝毒性）。

心力衰竭和水肿：
建议患者注意充血性心力衰竭的症状，包括呼吸急促，无法解释的体重增加或水肿，如果出现此类症状，请与医疗人员联系（请参阅警告；心力衰竭和水肿）。

过敏反应：
告知患者过敏反应的征兆（例如，呼吸困难，面部或喉咙肿胀）。如果发生这些情况，指导患者立即寻求紧急帮助（请参阅警告；过敏反应）。

严重的皮肤反应：
如果患者出现任何类型的皮疹，建议他们立即停止使用双氯芬酸，并尽快与医疗人员联系（请参阅警告；严重的皮肤反应）。

女性生育率：
建议有怀孕潜能的女性，包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药可能与可逆的排卵延迟有关（见预防措施；致癌作用，诱变作用，生育能力障碍）。

胎儿毒性：
告知孕妇避免在妊娠30周开始使用双氯芬酸和其他NSAID，因为这可能会导致胎管早闭的危险（请参阅警告；胎管早闭）。

避免同时使用NSAID：
告知患者，不建议将双氯芬酸与其他非甾体抗炎药或水杨酸酯（例如，双氟尿酸，水杨酸盐）同时使用，因为其增加了胃肠道毒性的风险，并且疗效很少或没有提高（请参阅警告；胃肠道出血，溃疡和穿孔）和药物相互作用）。提醒患者NSAIDs可能存在于“非处方”药物中，用于治疗感冒，发烧或失眠。

NSAIDS和小剂量阿司匹林的使用：
告知患者在与医疗服务提供者交谈之前，请勿与双氯芬酸同时使用小剂量阿司匹林（请参阅预防措施；药物相互作用）。

双氯芬酸在减轻炎症和可能发烧方面的药理活性可能会削弱诊断信号在检测感染中的作用。

由于可能会发生严重的GI出血，肝毒性和肾损伤而没有任何警告症状或体征，因此应考虑通过CBC和化学成分定期监测长期接受NSAID治疗的患者（请参阅警告;胃肠道出血，溃疡和穿孔以及肝毒性）。

干扰止血的药物：

临床影响：

• 双氯芬酸和抗凝剂如华法林对出血具有协同作用。与单独使用两种药物相比，双氯芬酸和抗凝剂的同时使用会增加严重出血的风险。
• 血小板释放的血清素在止血中起重要作用。病例对照和队列流行病学研究表明，与单独使用NSAID相比，同时使用干扰5-羟色胺再摄取和NSAID的药物可能会增加出血风险。

介入：

监测同时使用双氯芬酸和抗凝剂（例如华法林），抗血小板药物（例如阿司匹林），选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的患者是否有出血迹象（请参见预防措施；血液毒性） 。

阿司匹林：

临床影响：

对照的临床研究表明，与单独使用NSAID相比，同时使用NSAID和止痛剂量的阿司匹林不会产生更大的治疗效果。在一项临床研究中，与单独使用NSAID相比，同时使用NSAID和阿司匹林与胃肠道不良反应的发生率显着相关（请参阅警告；胃肠道出血，溃疡和穿孔）。

介入：

一般不建议同时使用双氯芬酸和止痛剂量的阿司匹林，因为这样会增加出血的风险（参见
注意事项：血液毒性。
双氯芬酸不能替代低剂量的阿司匹林来保护心血管。

ACE抑制剂，受体阻滞剂中的血管紧张素和β受体阻滞剂：

临床影响：

• NSAID可能会降低血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂（ARB）或β受体阻滞剂（包括普萘洛尔）的抗高血压作用。
• 对于年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能不全的患者，将NSAID与ACE抑制剂或ARB并用可能会导致肾功能恶化，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。

介入：

• 在同时使用双氯芬酸和
• ACE抑制剂，ARB或β受体阻滞剂可监测血压，以确保获得所需的血压。
• 在年老，体量减少或肾功能受损的患者中同时使用双氯芬酸和ACE抑制剂或ARB时，监测肾功能恶化的迹象（请参阅警告；肾毒性和高钾血症）。
• 当同时使用这些药物时，应为患者补充水分。在伴随治疗开始时评估肾功能，此后定期评估。

利尿剂：

临床影响：

临床研究以及上市后的观察结果表明，非甾体抗炎药降低了loop利尿剂（例如速尿）的利钠作用
某些患者使用噻嗪类利尿剂。该作用归因于NSAID抑制肾前列腺素合成。

介入：

在双氯芬酸与利尿剂同时使用期间，除确保利尿功效（包括降压作用）外，还应观察患者肾功能恶化的迹象（请参阅警告；肾毒性和高钾血症）。

地高辛

临床影响：

据报道双氯芬酸与地高辛同时使用可增加血清浓度并延长地高辛的半衰期。

介入：

在与双氯芬酸和地高辛同时使用期间，监测血清地高辛水平。

锂：

临床影响：

非甾体抗炎药使血浆锂水平升高，肾锂清除率降低。平均最低锂浓度提高了15％，肾脏清除率降低了约20％。该作用归因于NSAID抑制肾前列腺素合成。

介入：

在同时使用双氯芬酸和锂时，应监测患者的锂中毒迹象。

甲氨蝶呤：

临床影响：

合并使用非甾体抗炎药和甲氨蝶呤可能会增加甲氨蝶呤毒性（例如中性粒细胞减少，血小板减少，肾
功能障碍）。

介入：

在同时使用双氯芬酸和甲氨蝶呤期间，监测患者的甲氨蝶呤毒性。

环孢霉素：

临床影响：

双氯芬酸和环孢霉素的同时使用可能会增加环孢霉素的肾毒性。

介入：

在同时使用双氯芬酸和环孢霉素时，应监测患者肾功能恶化的迹象。

非甾体抗炎药和水杨酸酯：

临床影响：

双氯芬酸与其他非甾体抗炎药或水杨酸酯（例如，双氟尼醛，水杨酸酯）的并用会增加胃肠道毒性的风险，几乎没有或没有
增加功效（请参阅警告；胃肠道出血，溃疡和穿孔）。

介入：

不建议将双氯芬酸与其他NSAID或水杨酸盐同时使用。

培美曲塞：

临床影响：

双氯芬酸和培美曲塞同时使用可能会增加培美曲塞相关的骨髓抑制，肾脏和胃肠道毒性的风险（请参阅
培美曲塞的处方信息）。

介入：

在双氯芬酸和培美曲塞同时使用期间，对于肌酐清除率范围为45至79 mL / min的肾功能不全患者，应监测其骨髓抑制，肾和胃肠道毒性。

服用培美曲塞的前两天，第二天和第二天应避免半衰期短的NSAID（例如双氯芬酸，消炎痛）。

在没有有关培美曲塞和半衰期较长的非甾体抗炎药之间可能存在相互作用的数据（例如美洛昔康，萘丁美酮）的情况下，服用这些非甾体抗炎药的患者应在培美曲塞给药前，给药日和给药后至少五天中断给药。

CYP2C9抑制剂或诱导剂：

临床影响：

双氯芬酸通过细胞色素P450酶代谢，主要是通过CYP2C9代谢。双氯芬酸与CYP2C9抑制剂的共同给药
伏立康唑）可能会增加双氯芬酸的暴露和毒性，而与CYP2C9诱导剂（例如利福平）合用可能导致
双氯芬酸的药效下降。

介入：

当双氯芬酸与CYP2C9抑制剂或诱导剂一起给药时，可能需要调整剂量（见临床药理学;
药代动力学）。

致癌作用
给予双氯芬酸钠至2 mg / kg /天的大鼠进行长期致癌性研究（基于体表面积（BSA）比较，约为双氯芬酸最大推荐人剂量（MRHD）200 mg /天的0.1倍））没有发现肿瘤发生率显着增加。一项为期两年的致癌性研究在雄性小鼠中使用双氯芬酸钠的剂量最高为0.3 mg / kg /天（基于BSA比较，约为MRHD的0.007倍），对雄性小鼠的剂量为1 mg / kg /天（约为MRHD的0.02倍）女性的牛血清白蛋白（BSA）比较未显示任何致癌潜力。

诱变
双氯芬酸钠在哺乳动物（小鼠淋巴瘤）和微生物（酵母，Ames）测试系统的体外点突变测定中均未显示诱变活性，并且在一些哺乳动物的体外和体内试验（包括主要的致死性和雄性生殖上皮染色体研究）中均无致突变性。在小鼠中进行，以及在中国仓鼠中进行核异常和染色体畸变研究。

生育能力受损
以4 mg / kg /天（基于BSA比较，约为MRHD的0.2倍）对雄性和雌性大鼠施用双氯芬酸钠并不影响生育能力。

根据作用机理，使用前列腺素介导的非甾体抗炎药（包括双氯芬酸）可延迟或预防卵巢卵泡破裂，这与某些女性的可逆性不孕症有关。已发表的动物研究表明，服用前列腺素合成抑制剂可能会破坏前列腺素介导的排卵所需的卵泡破裂。对接受NSAID治疗的女性进行的小型研究也显示了可逆的排卵延迟。考虑在受孕困难或正在研究不孕症的妇女中停用包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药。

风险摘要

在妊娠晚期，使用包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险。从妊娠30周（妊娠晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID（包括双氯芬酸）（请参阅警告；胎管动脉过早关闭）。

尚无对孕妇双氯芬酸的充分且对照良好的研究。来自观察性研究的数据尚无定论，这些数据涉及在妊娠的前三个或三个月中使用NSAID的潜在胚胎胎儿风险。在美国一般人群中，所有临床认可的妊娠，无论是否接触药物，对于主要畸形的背景发生率均为2-4％，对于妊娠丢失的背景发生率为15-20％。在动物生殖研究中，在器官生成期间给予双氯芬酸的小鼠，大鼠或兔子中，未观察到致畸性的证据，分别高达双氯芬酸的最大推荐人用剂量（MRHD）约0.5、0.5和1倍剂量为200毫克/天，尽管在这些剂量下存在母体和胎儿毒性[参见数据]。根据动物数据，已证明前列腺素在子宫内膜血管通透性，囊胚着床和脱垂方面具有重要作用。在动物研究中，前列腺素合成抑制剂（如双氯芬酸）的使用导致植入前和植入后损失增加。

数据

动物资料

在动物中进行的生殖和发育研究表明，尽管口服剂量高达20 mg / kg /天的小鼠会产生母体毒性和胎儿毒性（大约是人体最大推荐剂量的0.5倍，但在小鼠体内会产生母体毒性和胎儿毒性），但在器官发生过程中给予双氯芬酸钠不会产生致畸性。的双氯芬酸，200毫克/天，基于体表面积（BSA）比较），在大鼠和兔子中口服剂量最高10毫克/千克/天（分别是基于BSA的MRHD的0.5倍和1倍）比较）。在一项研究中，从怀孕第15天到哺乳期21天，口服给怀孕的大鼠口服2或4 mg / kg双氯芬酸（基于BSA的MRHD的0.1和0.2倍），发现母体有明显的毒性（腹膜炎，死亡率）。这些对母体有毒的剂量与难产，妊娠延长，胎儿体重和生长减少以及胎儿存活率降低有关。已显示双氯芬酸可在小鼠，大鼠和人类中穿越胎盘屏障。

尚未有关于双氯芬酸在分娩或分娩过程中作用的研究。在动物研究中，NSAIDS（包括双氯芬酸）抑制前列腺素的合成，导致分娩延迟，并增加死产的发生率。

风险摘要

根据现有数据，双氯芬酸可能存在于人乳中。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对双氯芬酸的临床需求以及双氯芬酸或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

一名口服双氯芬酸盐（每天150毫克）治疗的妇女的牛奶双氯芬酸水平为100 mcg / L，相当于婴儿剂量约为0.03 mg / kg /天。在使用双氯芬酸的12名妇女的母乳中，未检测到双氯芬酸（在口服100 mg /天连续7天或在产后立即施用单次50 mg肌肉内剂量之后）。

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

与年轻患者相比，老年患者发生NSAID相关的严重心血管，胃肠道和/或肾脏不良反应的风险更高。如果老年患者的预期收益超过了这些潜在风险，请在给药范围的低端开始给药，并监测患者的不良反应（请参阅警告；心血管血栓事件，胃肠道出血，溃疡和穿孔，肝毒性，肾毒性）和高钾血症，预防措施；实验室监控（）。

已知双氯芬酸基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾功能可能有用（请参阅临床药理学，不良反应）。

不良反应：

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 心血管血栓事件（请参阅警告）
• 胃肠道出血，溃疡和穿孔（请参阅警告）
• 肝毒性（请参阅警告）
• 高血压（请参阅警告）
• 心力衰竭和水肿（请参阅警告）
• 肾毒性和高钾血症（请参阅警告）
• 过敏反应（请参阅警告）
• 严重的皮肤反应（请参阅警告）
• 血液毒性（请参阅警告）

在服用双氯芬酸钠缓释片，USP或其他NSAID的患者中，大约1％至10％的患者中最常报告的不良经历是：

胃肠道经验包括：腹痛，便秘，腹泻，消化不良，肠胃气胀，大出血/穿孔，胃灼热，恶心，胃肠道溃疡（胃/十二指肠）和呕吐。

肾功能异常，贫血，头晕，水肿，肝酶升高，头痛，出血时间增加，瘙痒，皮疹和耳鸣。

偶尔报告的其他不良经历包括：

身体整体：发烧，感染，败血症

心血管系统：充血性心力衰竭，高血压，心动过速，晕厥

消化系统：口干，食道炎，胃/消化性溃疡，胃炎，胃肠道出血，舌炎，呕血，肝炎，黄疸

血淋巴系统：瘀斑，嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少症，黑便，紫癜，直肠出血，口腔炎，血小板减少

代谢和营养：体重变化

神经系统：焦虑，乏力，神志不清，沮丧，梦想异常，嗜睡，失眠，不适，神经质，感觉异常，嗜睡，震颤，眩晕

呼吸系统：哮喘，呼吸困难

皮肤和附属物：脱发，光敏性，出汗增加

特殊感官：视力模糊

泌尿生殖系统：膀胱炎，排尿困难，血尿，间质性肾炎，少尿/多尿，蛋白尿，肾衰竭

其他不良反应很少发生：

整个身体：过敏反应，食欲变化，死亡

心血管系统：心律不齐，低血压，心肌梗塞，心，血管炎

消化系统：结肠炎，勃起，有或没有黄疸的暴发性肝炎，肝衰竭，肝坏死，胰腺炎

血淋巴系统：粒细胞缺乏症，溶血性贫血，再生障碍性贫血，淋巴结病，全血细胞减少症

代谢与营养：高血糖

神经系统：惊厥，昏迷，幻觉，脑膜炎

呼吸系统：呼吸抑制，肺炎

皮肤和附属物：血管性水肿，毒性表皮坏死溶解，多形性红斑，剥脱性皮炎，史蒂文斯约翰逊综合征，荨麻疹

特殊感觉：结膜炎，听力障碍

过量：

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常限于嗜睡，嗜睡，恶心，呕吐和上腹痛，通常在支持治疗下可逆。发生胃肠道出血。发生了高血压，急性肾功能衰竭，呼吸抑制和昏迷，但很少见。 （参见警告；心血管血栓事件，胃肠道出血，溃疡和穿孔，高血压，肾毒性和高钾血症）。

NSAID用药过量后，对症治疗并给予支持治疗。没有具体的解毒剂。考虑呕吐和/或活性炭（成人为60至100克，小儿患者为每公斤体重1至2克）和/或在摄入后四小时内或有大剂量过量的患者中渗透性导泻剂（建议剂量的5至10倍）。由于高蛋白结合，强制利尿，尿碱化，血液透析或血液灌流可能没有用。

有关过量处理的更多信息，请联系毒物控制中心（1-800-222-1222）。

剂量和给药：

在决定使用双氯芬酸之前，请仔细考虑双氯芬酸钠缓释片和其他治疗方案的潜在益处和风险。根据患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量（请参阅警告；
胃肠道出血，溃疡和穿孔）。

观察到对双氯芬酸初始治疗的反应后，应调整剂量和频率以适应个别患者的需要。

为了减轻骨关节炎，建议的剂量为100-150毫克/天，分次服用（每天两次或每天3次，每次50毫克，每天两次，每次75毫克）。

为了缓解类风湿关节炎，建议的剂量为分次剂量150-200 mg /天（每天3次或每天4次或每天两次75 mg，每天50 mg）。

为了缓解强直性脊柱炎，推荐剂量为100-125 mg /天，每天25次，每次四次，每次25 mg，必要时在睡前额外服用25 mg。

供应方式：

双氯芬酸钠缓释片
25 mg –白色至灰白色，双凸，圆形，未刻痕（印有在侧面），以60、100和1000瓶的形式提供。
50 mg –白色至灰白色，双凸，圆形，未刻痕（印有一侧），以60、100和1000瓶的形式提供。

75 mg-白色至灰白色，双凸，圆形，未刻痕（印有一侧），以60、100、500和1000瓶的形式提供。
一瓶60 ..... NDC 61442-102-60
一瓶100 ..... NDC 61442-102-01
瓶1000 ..... NDC 61442-102-10
60瓶..... NDC 61442-103-60
一瓶100 ..... NDC 61442-103-01
瓶500 ..... NDC 61442-103-05
瓶1000 ..... NDC 61442-103-10
室温下储存20°C至25°C（68°F至77°F）; 15°C至30°C之间允许的偏移
（59°F至86°F）[请参阅USP控制的室温]。
防潮。
分配在密闭容器（USP）中。
制造和分销：
卡尔斯巴德科技
卡尔斯巴德，加利福尼亚州92008美国
修订日期：05/2016
CTI-11版本H
美国印刷

非甾体类抗炎药（NSAID）的药物指南

关于非甾体抗炎药（NSAID），我应该了解的最重要信息是什么？

NSAID可能导致严重的副作用，包括：

• 心脏病发作或中风可能导致死亡的风险增加。这种风险可能在治疗早期发生，并可能增加：

o随着非甾体抗炎药剂量的增加

o长期使用NSAID

请勿在称为“冠状动脉搭桥术（CABG）”的心脏手术之前或之后立即服用NSAID。

除非您的医疗保健提供者告诉您，否则应避免在最近的心脏病发作后服用NSAID。如果在最近的心脏病发作后服用NSAID，可能会增加再次心脏病发作的风险。

• 食道（从嘴到胃的导管），胃和肠出血，溃疡和眼泪（穿孔）的风险增加：

o在使用期间的任何时间

o没有警告症状

o可能导致死亡
溃疡或出血的风险随着以下因素而增加：

o过去有胃溃疡史或使用NSAID引起胃或肠道出血

o服用称为“皮质类固醇”，“抗凝剂”，“ SSRIs”或“ SNRIs”的药物

仅应使用NSAID：

• 完全按照规定
• 以可能的最低剂量进行治疗
• 在最短的时间内

什么是NSAID？

非甾体抗炎药可用于治疗各种疾病（例如不同类型的关节炎，月经来潮和其他类型的短期疼痛）引起的疼痛和发红，肿胀和发热（炎症）。

谁不应该服用NSAID？

不要服用NSAID：

• 如果您与阿司匹林或任何其他NSAID发生哮喘发作，荨麻疹或其他过敏反应。
• 在心脏搭桥手术之前或之后进行。

Before taking NSAIDs, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you:

• 有肝脏或肾脏问题
• 有高血压
• 患有哮喘
• 正在怀孕或打算怀孕。 Talk to your healthcare provider if you are considering taking NSAIDs during pregnancy.

怀孕29周后不应该服用NSAID。

• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。

告诉您的医疗保健提供者您服用的所有药物，包括处方药或非处方药，维生素或草药补品。非甾体抗炎药和其他药物可能相互作用，并引起严重的副作用。在未先与您的医疗服务提供者交谈之前，请勿开始服用任何新药。

NSAID可能产生哪些副作用？

NSAID可能导致严重的副作用，包括：

See “What is the most important information I should know about medicines called Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs)?

• 新高血压或高血压
• 心脏衰竭
• 肝脏问题，包括肝衰竭
• 肾脏问题，包括肾衰竭
• low red blood cells (anemia)
• life-threatening skin reactions
• life threatening allergic reactions
• Other side effects of NSAIDs include: stomach pain, constipation, diarrhea, gas, heartburn, nausea, vomiting, and dizziness.

Get emergency help right away if you get any of the following symptoms:

Stop taking your NSAID and call your healthcare provider right away if you get any of the
following s ymptoms :

If you take too much of your NSAID, call your healthcare provider or get medical help right away.

These are not all the possible side effects of NSAIDs. For more information, ask your healthcare provider or pharmacist about NSAIDs.

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

Other information about NSAIDs

• Aspirin is an NSAID but it does not increase the chance of a heart attack. Aspirin can cause bleeding in the brain, stomach, and intestines. Aspirin can also cause ulcers in the stomach and intestines.
• Some NSAIDs are sold in lower doses without a prescription (over-the-counter). Talk to your healthcare provider before using over-the-counter NSAIDs for more than 10 days.

General information about the safe and effective use of NSAIDs

除《药物指南》中列出的药物外，有时还会开出其他药物。 Do not use NSAIDs for a condition for which it was not prescribed. Do not give NSAIDs to other people, even if they have the same symptoms that you have.可能会伤害他们。

If you would like more information about NSAIDs, talk with your healthcare provider. You can ask your pharmacist or healthcare provider for information about NSAIDs that is written for health professionals.

Manufactured and Distributed by :
Carlsbad Tech
Carlsbad, CA 92008 USA
For more information, go to www.carlsbadtech. com or call 1-855-397-9777
This Medication Guide has been approved by the US Food and Drug Administration
CTI-1 MG Rev. G 05/2016

PHARMACIST: PLEASE DISPENSE WITH MEDICATION GUIDE

制造用于：
Rugby Laboratories , Inc
Duluth, Georgia 30097

Drug Facts

有效成分

Capsaicin 0.025%

Purpose

External analgesic

Uses

temporarily relieves minor aches and pains of muscles and joints due to:

• simple backache
• arthritis
• strains
• sprains

警告事项

For external use only

Read all warnings and directions before use. Test first on small area of skin.

Do not use

• on wounds or damaged skin
• if you are allergic to capsicum or chili peppers

When using this product

• you may experience a burning sensation. The intensity of this reaction varies among individuals and may be severe. With regular use, this sensation generally disappears after several days.
• avoid contact with the eyes, lips, nose and mucous membranes
• do not tightly wrap or bandage the treated area
• do not apply heat to the treated area immediately before or after use

Stop use and ask a doctor if

• condition worsens or does not improve after regular use
• severe burning persists or blistering occurs

Keep out of reach of children. If swallowed, get medical help or contact a Poison Control Center immediately.

Directions

Adults and children 18 years of age and older:

• apply a thin film of cream to affected area and gently rub in until fully absorbed
• unless treating hands, wash hands thoroughly with soap and water immediately after application
• for best results, apply 3 to 4 times daily.

Children under 18 years: ask a doctor

其他资讯

store at room temperature 15° - 30°C (59° - 86°F)

非活性成分

acrylates/C10-30 alkyl acrylate crosspolymer, cetyl acetate, methylparaben, PPG-20 methyl glucose ether distearate, propylene glycol, propylparaben, stearate-100, stearic acid, stearyl alcohol, triethanolamine, water

制造用于：
Rugby Laboratories , Inc.
Duluth, Georgia 30097

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 60 g Tube Carton

NDC 0536-2525-25

Rugby®

SATISFACTION GUARANTEED
Rugby
OR YOUR MONEY BACK

Capsaicin Cream, 0.025%

External Analgesic
Penetrating Pain Relief

Net Wt 2.1 oz (60 g)

Flexipak Box

NDC: 69336-202-01

Distributed By: Sterling-Knight Pharmaceuticals, LLC
Ripley, MS 38663

Flexipak diclofenac sodium, capsaicin kit

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC:69336-202

打包 ＃ 项目代码 包装说明 1个 NDC:69336-202-01 1箱装1箱

药物状态 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 渡邊剛 经验：21年以上 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 临床试验 Avatrombopag 用于终末期肝病和血小板减少症患者 AMG531（Romiplostim）临床试验对未治疗性障碍性贫血患者的临床试验后的长期随访研究 一项针对预防固体化疗的儿童和年轻人的romiplostim的研究 儿童的TPO-MIMITET用于血压衰竭 与标准抗菌方案相比，REZAFUNGIN的研究用于预防接受同种异体血液和骨髓移植的成年人中侵入性真菌疾病（尊重） 评估PF-06462700在日本参与者的疗效和安全性的研究 评价ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗在3-5月龄婴幼儿中安全性和免疫原性的Ⅲ期临床试验 利福平胶囊在健康受试者中的生物等效性正式试验 13价肺炎球菌多糖结合疫苗Ⅰ期临床试验 A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗在3-5月龄婴儿中的免疫原性和安全性研究 零件数量 零件编号 包装数量 产品总数量 第1部分 1瓶 60 第2部分 1 TUBE