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弗拉明
- 缺血性心脏病
- 心脏病发作
- 心脏病
Fragmin禁忌症：
- 活动性大出血患者。
- 有肝素诱发的血小板减少症或肝素诱发的血小板减少症伴血栓形成病史的患者。
- 事先对达肝素钠过敏的患者（例如，瘙痒，皮疹，过敏反应） [见不良反应（6.1） ] 。
- 接受硬膜外/神经硬膜外麻醉的患者不施用Fragmin [请参阅带框警告和警告和注意事项（5.1） ] ；
- 作为不稳定型心绞痛和非Q波心梗的治疗方法。
- 用于长时间的VTE预防。
- 事先对肝素或猪肉产品过敏的患者。
在处方信息的其他部分中详细介绍了以下临床上显着的不良反应。
- 包括脊髓/硬膜外血肿在内的出血风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
- 血小板减少症[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
- 苄醇对早产婴儿的防腐风险[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法准确反映实际中观察到的不良反应率。
出血
最常见的不良反应是注射部位的血肿和出血并发症。出血的风险因适应症而异，并随着剂量的增加而增加。
不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗塞
表7总结了不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死的临床试验中，用Fragmin，肝素和安慰剂发生的主要出血反应。
| 适应症 | 给药方案 | ||
|---|---|---|---|
| 不稳定型心绞痛和非Q波MI | 弗拉明 皮下120 IU / kg / 12 hr * n（％） | 肝素† 静脉和皮下† n（％） | 安慰剂 皮下每12小时 n（％） |
| |||
| 主要出血反应‡ ， § | 15/1497（1.0） | 7/731（1.0） | 4/760（0.5） |
髋关节置换手术
表8总结了：1）在两项髋关节置换手术的临床试验中，所有主要出血反应，和2）其他可能或可能与Fragmin（术前给药方案），华法林钠或肝素治疗有关的其他出血反应。
| 适应症 | Fragmin vs华法林钠 | Fragmin vs肝素 | ||
|---|---|---|---|---|
| 给药方案 | 给药方案 | |||
| 髋关节置换手术 | Fragmin * 每天皮下注射5,000 IU | 华法林 钠†口服 | Fragmin ‡ 每天皮下注射5,000 IU | 肝素 5,000 U，每天三次 |
| n（％） | n（％） | n（％） | n（％） | |
| ||||
| 主要出血反应§ | 7/274（2.6） | 1/279（0.4） | 0 | 3/69（4.3） |
| 其他出血反应¶ 血尿 | 8/274（2.9） | 5/279（1.8） | 0 | 0 |
| 伤口血肿 | 6/274（2.2） | 0 | 0 | 0 |
| 注射部位血肿 | 3/274（1.1） | 不适用 | 2/69（2.9） | 7/69（10.1） |
用Fragmin治疗的患者中有6名经历了7次主要的出血反应。其中两种反应是伤口血肿（一种需要再次手术），三种是手术部位出血，一种是由于血管损伤引起的术中出血，一种是胃肠道出血。
在第三次髋关节置换手术临床试验中，所有三个治疗组的主要出血反应发生率均相似：手术前开始Fragmin的患者为3.6％（18/496）；手术后开始Fragmin的患者为2.5％（12/487）；华法林钠治疗的患者为3.1％（15/489）。
腹部手术
表9总结了在临床试验中发生的出血反应，该试验研究了每天向腹部手术患者施用的Fragmin 2,500和5,000 IU。
| 适应症 | Fragmin vs安慰剂 | Fragmin和Fragmin | ||
|---|---|---|---|---|
| 给药方案 | 给药方案 | |||
| 腹部手术 | 弗拉明 2,500 IU 每天一次皮下 n（％） | 安慰剂 每天一次皮下 n（％） | 弗拉明 2,500 IU 每天一次皮下 n（％） | 弗拉明 5,000 IU 每天一次皮下 n（％） |
| 术后输血 | 14/182 （7.7） | 13/182 （7.1） | 89 / 1,025 （8.7） | 125 / 1,033 （12.1） |
| 伤口血肿 | 2/79 （2.5） | 2/77 （2.6） | 1 / 1,030 （0.1） | 4/1039 （0.4） |
| 因出血而再次手术 | 1/79 （1.3） | 1/78 （1.3） | 2 / 1,030 （0.2） | 13/1038 （1.3） |
| 注射部位血肿 | 8/172 （4.7） | 2/174 （1.1） | 36/1026 （3.5） | 57 / 1,035 （5.5） |
| 适应症 | Fragmin vs肝素 | |||
|---|---|---|---|---|
| 给药方案 | ||||
| 腹部手术 | 弗拉明 2,500 IU 每天一次皮下 n（％） | 肝素 5,000 U 每天两次皮下 n（％） | 弗拉明 5,000 IU 每天一次皮下 n（％） | 肝素 5,000 U 每天两次皮下 n（％） |
| 术后输血 | 26/459 （5.7） | 36/454 （7.9） | 81/508 （15.9） | 63/498 （12.7） |
| 伤口血肿 | 16/467 （3.4） | 18/467 （3.9） | 12/508 （2.4） | 6/498 （1.2） |
| 因出血而再次手术 | 2/392 （0.5） | 3/392 （0.8） | 4/508 （0.8） | 2/498 （0.4） |
| 注射部位血肿 | 1/466 （0.2） | 5/464 （1.1） | 36/506 （7.1） | 47/493 （9.5） |
在一项针对恶性肿瘤手术患者每天进行一次Fragmin 5,000 IU与每日一次Fragmin 2500 IU进行比较的试验中，出血反应的发生率分别为4.6％和3.6％（ns）。在一项比较Fragmin每天一次5,000 IU和肝素5,000 U每天两次的试验中，在恶性亚组中，Fragmin和肝素的出血反应发生率分别为3.2％和2.7％（ns）。
急性疾病期间活动严重受限的内科患者
表10总结了急性疾病期间活动严重受限的医学患者的临床试验中发生的主要出血反应。
| 适应症 | 给药方案 | |
|---|---|---|
| 行动不便的内科病人 | 弗拉明 每天皮下注射5,000 IU n（％） | 安慰剂 每天一次皮下 n（％） |
| ||
| 第14天的主要出血反应* | 8/1848（0.4） | 0 / 1,833（0） |
| 第21天的主要出血反应* | 9 / 1,848（0.5） | 3/1833（0.2） |
在第21天发生的三例主要出血反应是致命的，均归因于胃肠道出血（用Fragmin治疗的组中有2例患者，接受安慰剂的组中有1例）。
成人癌症和急性症状性VTE患者
表11总结了成年癌症和急性症状性VTE患者的临床试验中发生的出血反应患者数量。如果出血事件被认为是严重的，则可能是：1）与临床症状相关的血红蛋白降低≥2g / dL； 2）发生在关键部位（眼内，脊髓/硬膜外，颅内，腹膜后或心包出血）； 3）需要输血≥2单位的血液制品；或4）导致死亡。轻微出血被分类为不符合严重出血标准的临床明显出血。
在为期六个月的研究结束时，Fragmin组中共有46（13.6％）名患者，OAC组中有62（18.5％）名患者经历了任何出血事件。一次出血事件（在第71天的Fragmin手臂患者中发生咯血）是致命的。
| 学习时段 | 弗拉明 每天一次皮下200 IU / kg（最大18,000 IU）×1个月，然后每天一次皮下150 IU / kg（最大18,000 IU）×5个月 | OAC 每天皮下注射Fragmin 200 IU / kg（最大18,000 IU）×5–7天，OAC进行6个月（目标INR 2–3） | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 风险数字 | 大出血患者 n（％） | 有任何出血的患者 n（％） | 风险数字 | 大出血患者 n（％） | 有任何出血的患者 n（％） | |
| ||||||
| 学习期间总计 | 338 | 19（5.6） | 46（13.6） | 335 | 12（3.6） | 62（18.5） |
| 第一周 | 338 | 4（1.2） | 15（4.4） | 335 | 4（1.2） | 12（3.6） |
| 第2-4周 | 332 | 9（2.7） | 17（5.1） | 321 | 1（0.3） | 12（3.7） |
| 5–28周 | 297 | 9（3.0） | 26（8.8） | 267 | 8（3.0） | 40（15.0） |
血清转氨酶升高
在支持非癌症适应症的Fragmin临床试验中，测量了肝转氨酶，转氨酶水平（SGOT / AST和SGPT / ALT）的无症状增加大于实验室参考范围正常上限上限的三倍，分别为4.7％和Fragmin治疗期间分别有4.2％的患者。
在Fragmin的癌症患者中进行Fragmin治疗长达6个月的急性症状性静脉血栓栓塞的临床试验中，转氨酶水平，AST和ALT的无症状增加均超过实验室参考范围正常上限上限的三倍。分别为8.9％和9.5％的患者。根据美国国家癌症研究所常见毒性标准（NCI-CTC）评分系统分类，AST和ALT升高3级和4级的频率分别为3％和3.8％。据报道，分别有12％和14％的患者合并2、3和4级。
其他
过敏反应：发生了过敏反应（即瘙痒，皮疹，发烧，注射部位反应，大疱性喷发）。已有类过敏反应的报道。
局部反应：在腹部手术试验中，每天一次用Fragmin 5,000 IU治疗的患者中有4.5％发生注射部位疼痛，而每天两次用5,000 U肝素治疗的患者中有11.8％发生注射部位疼痛。在髋关节置换试验中，据报道，每天一次使用Fragmin 5,000 IU的患者中有12％的患者注射部位出现疼痛，而每天三次使用5,000 U肝素的患者中有13％的患者发生注射部位疼痛。
小儿有症状的VTE患者
以下数据反映了两项研究的新生儿，未满18岁，有无癌症和有症状VTE的小儿患者对Fragmin的暴露（n = 50）。每天两次通过皮下注射使用年龄和体重为基础的剂量，开始使用Fragmin治疗患者。抗Xa水平进行了检测的4之前个剂量，然后定期以确定是否需要调整剂量，使用25 IU / kg的增量，以达到0.5的目标抗Xa水平- 1.0 IU /毫升。 Fragmin治疗的中位时间为86天（范围2至170天）。
在有症状VTE的儿科患者中，最常见的不良反应（大于10％）是注射部位瘀伤（30％），挫伤（12％）和鼻epi（10％）。
严重出血定义为任何致命性出血，临床明显出血，24小时内血红蛋白减少≥2gm/ dl，主治医生认为明显出血与受试者的基础状况无关并伴有血液制品给药，明显出血主治医生认为腹膜后，颅内，脊柱内，眼内或关节内或明显出血是必须永久终止试验药物的治疗。一名患者（2％）发生大出血（肠道血肿）。 12％的患者因不良反应而停药，最常见的是血小板减少症（4％）。
上市后经验
在Fragmin的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
自1985年首次引入国际市场以来，已有超过15种关于硬膜外或脊柱血肿形成的报道，同时使用Fragmin和脊柱/硬膜外麻醉或脊柱穿刺。大多数患者术后留置硬膜外导管进行镇痛，或接受其他影响止血的药物。在某些情况下，血肿会导致长期或永久性麻痹（部分或完全麻痹） [请参阅加框警告 ] 。
肌肉骨骼系统：骨质疏松
皮肤或皮下组织疾病：皮肤坏死，脱发病例据报道停药后好转
在接受口服抗凝剂，血小板抑制剂和溶栓剂的患者中使用Fragmin可能会增加出血的风险[请参阅警告和注意事项（5） ] 。