Gamifant的适应症和用法

加米芬适用于治疗患有原发性吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症（HLH），难治性，复发性或进行性疾病或对传统HLH治疗不耐受的成年和小儿（新生儿和老年）患者。

Gamifant剂量和管理

推荐剂量

Gamifant的建议起始剂量为1 mg / kg，每周两次（每三至四天）静脉输注1小时。初始剂量后的剂量可根据临床和实验室标准[见剂量和给药方法（ 2.4 ）]增加。

给予Gamifant，直到进行造血干细胞移植（HSCT）或出现无法接受的毒性。当患者不再需要治疗HLH时停止使用Gamifant。

监控评估安全

开始进行卡芬特治疗之前

在开始Gamifant之前，使用纯化的蛋白衍生物（PPD）或IFNγ释放测定法进行潜伏性结核感染的测试，并评估患者的结核病危险因素。对有结核病风险，已知PPD测试结果阳性或IFNγ释放测定阳性的患者进行结核病预防。

在接受治疗期间

每两周监测一次结核病，腺病毒，EBV和CMV，并根据临床情况进行监测。

服药前及伴随用药信息

服药前

在给予Gamifant之前，应先预防带状疱疹，吉氏肺孢子虫（ Pneumocystis jirovecii）和真菌感染。

伴随药物

对于未接受地塞米松基准治疗的患者，在开始Gamifant治疗的前一天开始以每天至少5至10 mg / m 2的剂量开始地塞米松。对于正在接受地塞米松基线治疗的患者，只要剂量至少为5 mg / m 2 ，他们可以继续常规剂量。地塞米松可以根据主治医师的判断逐渐减量[见临床研究（ 14 ）] 。

基于反应的剂量修改

如果疾病反应不令人满意，则可增加Gamifant剂量（参见表1 ） [参见临床药理学（ 12.3 ）] 。患者的临床状况稳定后，将剂量降低至以前的水平以维持临床反应。

准备和管理说明

制备

Gamifant小瓶仅供一次性使用。

准备输液的方法如下：

• 根据患者的实际体重，计算所需的Gamifant剂量（mg / kg），总体积（mL）和所需的Gamifant小瓶数量[请参阅剂量和用法（ 2.1 ）] 。
• 稀释之前，目视检查Gamifant小瓶中是否有颗粒物和变色。加米芬特是透明至微乳白色，无色至微黄色液体。如果存在变色或异物，请勿使用。
• 取出必要量的Gamifant溶液，并用0.9％氯化钠注射液（USP）稀释至最大浓度2.5 mg / mL。请勿将产品稀释至低于0.25 mg / mL。
• 丢弃小瓶中所有未使用的部分。
• 可以将稀释后的溶液放入注射器或输液袋中，具体取决于所需的体积。
• 使用无伽马射线辐照的不含乳胶，不含聚氯乙烯（PVC）的注射器。请勿与环氧乙烷灭菌的注射器一起使用。
• 使用非PVC聚烯烃输液袋。

行政

• 通过包含无菌，无热原，低蛋白结合的0.2微米在线过滤器的静脉输液管，在1小时内静脉内施用Gamifant稀释液。
• 请勿将Gamifant与其他药剂同时注入，也不要在输液袋或注射器中添加任何其他产品。
• 请勿将输液溶液中任何未使用的部分存放起来以备重复使用。任何未使用的产品或废料应按照当地要求进行处理。

稀释液的储存

该产品不含防腐剂。

如果没有立即给予：

• 自稀释之日起，将Gamifant的稀释溶液在2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏条件下冷藏保存不超过4小时。
• 如果冷藏，请在使用前将稀释后的溶液恢复到室温。
• 不要冻结。不要摇晃。

剂型和优势

Gamifant是一种澄清至微乳白色，无色至微黄色的无防腐剂溶液，可用于：

注射：

• 单剂量小瓶中10 mg / 2 mL（5 mg / mL）
• 单剂量小瓶中50 mg / 10 mL（5 mg / mL）
• 单剂量小瓶中100 mg / 20 mL（5 mg / mL）

禁忌症

没有。

警告和注意事项

传染病

Gamifant可能会增加致命和严重感染的风险，包括被IFNγ中和所偏爱的特定病原体，包括分枝杆菌，带状疱疹病毒和荚膜组织胞浆菌。

在由这些病原体引起感染的患者中，请勿开始使用Gamifant，直到开始适当的治疗。

在临床试验中，在接受Gamifant的患者中有32％观察到严重感染，如败血症，肺炎，菌血症，弥散性组织胞浆病，坏死性筋膜炎，病毒感染和穿孔性阑尾炎。报告的感染为病毒（41％），细菌（35％），真菌（9％），在15％的病例中未发现病原体。

启动Gamifant之前，应评估患者的结核病危险因素并进行潜伏性感染检测（PPD检测，PCR或IFNγ释放测定）。对有结核病风险或已知纯化蛋白衍生物（PPD）检测结果呈阳性的患者进行结核病预防[见剂量和给药方法（ 2.2 ）] 。

对带状疱疹，吉氏肺孢子虫和真菌感染进行预防，以降低接受加米芬治疗期间患者的风险。在接受Gamifant治疗期间进行监视测试。

密切监测接受Gamifant的患者的感染征兆或症状，立即启动适合免疫受损患者的完整诊断检查，并启动适当的抗菌治疗。

使用活疫苗增加感染风险

在接受最后一次剂量的加米芬治疗后至少4周内，请勿对接受加米芬治疗的患者施用活疫苗或减毒活疫苗。尚未研究在Gamifant治疗期间或之后用活疫苗免疫的安全性。

输注相关反应

在Gamifant治疗中，有27％的患者报告了与输液相关的反应，包括药疹，发热，皮疹，红斑和多汗症。在这些患者中，有三分之一在第一次输注期间发生了与输注相关的反应。

据报道所有与输注有关的反应均为轻度至中度。监视患者输注相关反应。中断输注以进行输注反应，并在以较低速率继续输注之前进行适当的医疗管理。

不良反应

标签上其他地方描述了以下不良反应：

• 感染[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 与输液有关的反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

本节中描述的安全性数据反映了Gamifant的暴露情况，其中34位未经治疗的原发性HLH患者和先前接受过治疗的原发性HLH患者（NCT01818492）每3天以1 mg / kg的起始剂量接受Gamifant，剂量增加至10 mg / kg [参见剂量和用法（ 2.1 ）和临床研究（ 14 ）] 。加米芬特治疗的中位时间为59天（范围：4至245天），中位累积剂量为25 mg / kg（范围：4至254 mg / kg）。

研究人群的中位年龄为1岁（范围：0.1至13岁），女性为53％，白种人为65％。

据报道53％的患者出现严重不良反应。最常见的严重不良反应（≥3％）包括感染，胃肠道出血和多器官功能障碍。致命的不良反应发生在两名（6％）患者中，包括败血性休克和胃肠道出血。

播散性组织胞浆菌病导致一名患者停药。最常见的不良反应（≥20％）是感染，高血压，与输液有关的反应和发热。表2列出了接受Gamifant治疗期间≥10％的患者发生的不良反应。

在接受Gamifant治疗的患者中，有不到10％的患者报告了其他选定的不良反应（所有级别），包括：呕吐，急性肾损伤，乏力，心动过缓，呼吸困难，胃肠道出血，鼻出血和周围性水肿。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将以下描述的研究中的抗体发生率与其他研究中或其他Emapalumab产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

已经使用基于电化学发光的免疫测定法（ECLIA）评估了emapalumab-lssg的免疫原性。接受Gamifant治疗后，总共评估了64位受试者的依帕仑单抗的抗治疗性抗体（ATAs）。在接受Gamifant的3/64名受试者（5％）中检测到ATA。

在主要的HLH临床试验中，在1/33（3％）的患者中检测到了治疗性ATA。发现该患者的ATA具有中和能力。一名通过同情疗法接受Gamifant的患者出现了短暂的，非中和的治疗性ATA。在这两名患者中，ATA发生在开始Gamifant治疗后的前9周内。此外，一名健康受试者在单剂量的Gamifant之后测试ATA呈阳性。在原发于emapalumab-lzsg抗体的HLH患者中，未发现安全性或功效谱改变的证据。

药物相互作用

Gamifant对细胞色素P450底物的影响

CYP450酶的形成可通过在慢性炎症过程中增加细胞因子（如IFNγ）的水平来抑制。通过中和IFNγ，使用Gamifant可使CYP450活性正常化，这可能会降低由于代谢增加而成为CYP450底物的药物的功效。

在开始或终止伴随的Gamifant时，监测疗效降低并酌情调整CYP450底物药物的剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无关于孕妇使用Gamifant的资料，以告知与药物相关的不良发育结果的风险。在一项动物繁殖研究中，在整个妊娠期给予怀孕小鼠的小鼠替代抗小鼠IFNγ抗体穿过胎盘屏障，未观察到胎儿伤害（参见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在小鼠胚胎-胎儿发育研究中，在整个器官发生和妊娠后期，每3-4天给予小鼠替代抗小鼠IFNγ抗体，剂量为0、30、75或150 mg / kg /次。在所有治疗的妊娠小鼠及其相应胎儿的血浆中检测到替代抗体。没有发生母体毒性，也没有致畸作用或对胚胎-胎儿存活或生长的影响的证据。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在依帕仑单抗的信息，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的信息。公开的数据表明，在母乳中仅发现了数量有限的治疗性抗体，它们并未大量进入新生儿和婴儿的血液循环。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Gamifant的临床需求以及Gamifant或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

Gamifant的安全性和有效性已在小儿，新生儿和老年患者中确立，其原发性HLH对传统疗法重新激活或难以治疗。单臂试验支持Gamifant在27例原发性或难治性原发性HLH患儿中的应用。该研究包括以下年龄组的儿科患者：5例新生儿至6个月的患者，10例6个月至2岁的患者和12例2岁至13岁的患者[见临床研究（ 14 ）] 。

老人用

Gamifant的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

Gamifant说明

Emapalumab-lzsg是干扰素γ（IFNγ）阻断抗体。 Emapalumab-lzsg通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞中产生。 Emapalumab-lzsg是一种IgG1免疫球蛋白，分子量约为148 kDa。

用于静脉使用的Gamifant（emapalumab-lzsg）注射液为无菌，不含防腐剂，澄清至微乳白色，无色至微黄色的溶液，提供于单剂量小瓶中，在静脉输注前需要稀释。

每个小瓶包含10 mg / 2 mL，50 mg / 10 mL或100 mg / 20 mL Emapalumab-lssg，浓度为5 mg / mL。每毫升还包含以下非活性成分：L-组氨酸（1.55 mg），L-组氨酸一盐酸盐，一水合物（3.14 mg），聚山梨酯80（0.05 mg），氯化钠（7.30 mg）和注射用水，USP。

Gamifant-临床药理学

作用机理

Emapalumab-lzsg是一种单克隆抗体，可与干扰素γ（IFNγ）结合并中和。非临床数据表明，IFNγ通过分泌过多而在HLH的发病机理中起关键作用。

药效学

IFNγ抑制

Emapalumab-lzsg可降低CXCL9的血浆浓度，CXCL9是由IFNγ诱导的趋化因子。

心脏电生理学

在3 mg / kg的剂量下，Gamifant不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

在健康成人受试者和原发性HLH患者中评估了emapalumab-lssg的药代动力学。

在给予1 mg / kg依帕仑单抗-lssg剂量后，中位稳态峰值浓度为44 mcg / mL，比第一次给药后高2.9倍。稳态谷浓度中位数为25 mcg / mL，比第一次给药后高4.3倍。 Emapalumab-lzsg AUC在1-3 mg / kg剂量之间按比例略有增加，而在3、6和10 mg / kg剂量下按比例略有增加。

Emapalumab-lzsg表现出靶标介导的清除率，取决于IFNγ的产生，其随时间的变化可在患者之间和患者内变化，并会影响推荐剂量[见剂量和用法（ 2.2 ）] 。当IFNγ产生适度时，通过第7次输注获得Empapalumab-lzsg稳态。在高IFNγ产生下，由于半衰期较短，因此可以更早地达到稳态。

分配

体重为70公斤的受试者的中央和周围分布容积分别为4.2和5.6L。

消除

Emapalumab-lzsg消除半衰期在健康受试者中约为22天，而在HLH患者中则为2.5至18.9天。

健康受试者的Emapalumab-lzsg清除率约为0.007 L / h。

在患者中，Empalumab-lzsg的总清除率受到IFNγ的产生的显着影响，表明目标介导的Emapalumab-lzsg清除率。

代谢

Emapalumab-lzsg的代谢途径尚未鉴定。与其他蛋白质治疗剂一样，Gamifant有望通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。

特定人群

体重（2至82千克）是依帕鲁单抗-lssg药代动力学的重要协变量，支持基于体重的给药。

根据年龄（0.02至56岁），性别（53％女性），种族（71.4％的白种人，12.2％的亚洲人和8.2％的黑人），包括透析在内的肾功能不全，未观察到依帕鲁单抗的药代动力学的临床显着差异。或肝功能不全（轻度，中度和重度）。

药物相互作用研究

尚未与Gamifant进行药物相互作用的研究。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

依帕仑单抗没有进行致癌或遗传毒性研究。

尚未进行任何研究来评估依帕仑单抗对生育力的影响；但是，在食蟹猴的8或13周重复剂量毒性研究中，未观察到对雄性或雌性生殖器官的不利影响。

临床研究

在多中心，开放标签，单组试验NI-0501-04（NCT01818492）中对Gamifant的疗效进行了评估，该试验在27名可疑或确诊为原发性HLH且在常规HLH治疗期间患有难治性，复发性或进行性疾病的儿童患者中不耐受常规HLH治疗的患者。

要求患者符合以下入组标准：基于与原发性HLH一致的分子诊断或家族史的原发性HLH，或满足8项标准中的五项：发烧，脾肿大，影响外周血3个谱系中的2个的血细胞减少（血红蛋白） <9，血小板<100 x 10 9 / L，中性粒细胞<1 x 10 9 / L），高甘油三酸酯血症（空腹甘油三酸酯> 3 mmol / L或≥265 mg / dL）和/或血纤维蛋白原不足（≤1.5 g / L），骨髓，脾脏或淋巴结中有吞噬作用，无恶性证据，NK细胞活性低或无，铁蛋白≥500 mcg / L，可溶性CD25≥2400 U / mL。根据治疗医师的评估，患者必须有活动性疾病的证据。患者必须满足主治医师评估的以下标准之一：对常规HLH治疗无反应或未达到满意的反应，或对常规HLH治疗不耐受或未保持满意的反应。该试验排除了由IFNγ中和支持的特定病原体引起活动性感染的患者（例如，分枝杆菌和荚膜组织胞浆菌）。患者接受了带状疱疹，布氏肺孢子虫和真菌感染的预防。

本研究招募了27位患者并接受了治疗，其中20位患者（74％）完成了研究。七名患者（26％）提前退出。 22名患者（81％）参加了开放标签扩展研究，该研究监测了HSCT后或最后一次Gamifant输注后（NI-0501-05; NCT02069899）长达1年的患者。

研究治疗持续时间长达8周，之后患者可以继续进行扩展研究。所有患者每3天接受Gamifant初始起始剂量1 mg / kg。根据临床和实验室参数，随后的剂量可以增加到最大10 mg / kg，这被解释为疗效不理想。 44％的患者保持1 mg / kg的剂量，30％的患者增加至3-4 mg / kg，26％的患者增加至6-10 mg / kg。剂量增加的中位数时间为27天（范围：3-31天），其中22％的患者在治疗的第一周需要增加剂量。

所有患者均接受地塞米松作为背景HLH治疗，剂量为5至10 mg / m 2 /天。如果在筛选之前施用环孢霉素A，则继续服用。基线时鞘内注射甲氨蝶呤和糖皮质激素的患者可以继续进行这些治疗。

在研究NI-0501-04中，患者的中位年龄为1岁（0.2至13岁）。 59％的患者为女性，白人为63％，亚裔为11％，黑人为11％。

已知引起HLH的基因突变存在于82％的患者中。最常见的致病突变是FHL3-UNC13D（MUNC 13-4）（26％），FHL2-PRF1（19％）和2型格里切利综合征（19％）。

表3描述了所登记人群中的HLH突变。

所有患者均接受过HLH以前的治疗。在纳入试验之前，患者接受了3种先前药物的中位数。先前的治疗方案包括以下药物的组合：地塞米松，依托泊苷，环孢霉素A和抗胸腺细胞球蛋白。

在进入研究的基线时，78％的患者铁蛋白水平升高，血小板减少（70％的血小板计数<100 x 10 9细胞/ L），高甘油三酯血症（67％）的甘油三酸酯水平> 3 mmol / L。中枢神经系统检查结果存在于37％的患者中。 Gamifant启动时，有41％的患者患有活动性感染，并非由于IFNγ中和而导致的特定病原体。

Gamifant的疗效基于治疗结束时的总缓解率（ORR），定义为达到完全缓解或部分缓解或HLH改善。使用包括以下客观临床和实验室参数的算法对ORR进行了评估：发烧，脾肿大，中枢神经系统症状，全血细胞计数，纤维蛋白原和/或D-二聚体，铁蛋白和可溶性CD25（也称为可溶性白介素- 2受体）水平。完全缓解定义为所有HLH异常正常化（即，无发热，无脾肿大，中性粒细胞> 1x10 9 / L，血小板> 100x10 9 / L，铁蛋白<2,000μg/ L，纤维蛋白原> 1.50 g / L，D-二聚体<500μg/ L，CNS症状正常，sCD25无恶化>基线的2倍）。部分反应定义为≥3 HLH异常的正常化。 HLH改善定义为≥3 HLH异常比基线改善至少50％。

未达到首次反应的中位数持续时间，定义为从达到第一次反应到失去第一次反应的时间（范围：4-56 +天）。 70％（19/27）的患者接受了HSCT。

供应/存储和处理方式

Gamifant（emapalumab-lzsg）注射剂是无菌，透明至微乳白色，无色至微黄色的溶液，其包装如下：

NDC 66658-501-01 –包含一个10 mg / 2 mL（5 mg / mL）单剂量小瓶

NDC 66658-505-01 –包含一个50 mg / 10 mL（5 mg / mL）单剂量小瓶

NDC 66658-510-01 –包含一个100 mg / 20 mL（5 mg / mL）单剂量小瓶

将Gamifant放在原始纸箱中的2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中，以防光照。不要冻结或摇动。该产品不含防腐剂。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

传染病

告知患者及其护理人员在接受Gamifant治疗期间发生感染的风险，并报告任何感染症状[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

预防接种

告知患者及其护理人员，在接受Gamifant治疗期间，患者不应接种活疫苗或减毒活疫苗[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

输注相关反应

告知患者及其护理人员在使用Gamifant治疗期间可能发生与输注相关的反应的可能性[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

由制造：

瑞典孤儿Biovitrum AB（发布）
瑞典斯德哥尔摩
美国许可证号1859

发行人：

索比公司
890冬季街
马萨诸塞州沃尔瑟姆02451

生产于：

Patheon Italia SpA
2°旅行SX Via Morolense，5岁
03013-Ferentino意大利

英国产品

包装标签-纸箱-10mg / 2mL一次性瓶

主要显示面板

NDC 66658-501-01

Gamifant®

（emapalumab-lzsg）

注射

10毫克/ 2毫升

（5毫克/毫升）

仅用于静脉输液。

给药前需要稀释。

单剂量小瓶。丢弃未使用的部分。

仅Rx

免除提供的用药指南
分别。

包装标签-纸箱-50mg / 10mL一次性瓶

主要显示面板

NDC 66658-505-01

Gamifant®

（emapalumab-lzsg）

注射

50毫克/ 10毫升

（5毫克/毫升）

仅用于静脉输液。

给药前需要稀释。

单剂量小瓶。丢弃未使用的部分。

仅Rx

免除提供的用药指南
分别。

包装标签-纸箱-100mg / 20mL一次性瓶

主要显示面板

NDC 66658-510-01

Gamifant®

（emapalumab-lzsg）

注射

100毫克/ 20毫升

（5毫克/毫升）

仅用于静脉输液。

给药前需要稀释。

单剂量小瓶。丢弃未使用的部分。

仅Rx

免除提供的用药指南
分别。