Genosyl

Genosyl的适应症和用法

Genosyl®被指示为改善氧合和减少对术语和短期（> 34孕周）与肺动脉高压临床或超声心动图证据结合通气支持和其他适当的剂有关的低氧性呼吸衰竭新生儿体外膜肺氧合需要。

Genosyl剂量和给药

剂量

缺氧性呼吸衰竭的足月和近期新生儿

Genosyl的推荐剂量为20 ppm。维持治疗长达14天，或直到基本的氧饱和度消失并准备好从Genosyl治疗中撤离新生儿为止。

不建议剂量大于20 ppm [请参阅警告和注意事项（5.2）]。

行政

一氧化氮输送系统

必须使用校准的Genosyl Delivery System来施用Genosyl。只有经过验证的呼吸机系统才可以与Genosyl一起使用[请参阅说明（11）]。

请查阅《 Genosyl递送系统操作手册》，或致电1-877-337-4118或访问www.vero-biotech.com，以获取有关通过Genosyl递送系统为Genosyl的用户提供培训和技术支持的必要信息。

保持备用电源以解决电源故障。 Genosyl Delivery System由一个主系统和一个功能齐全的第二个系统组成，可以在主系统发生故障时用作备份。

监控方式

在开始用Genosyl治疗后4-8个小时内测量高铁血红蛋白，并在整个治疗过程中定期测量[见警告和注意事项（5.2）]。

在Genosyl施用期间监测PaO 2和NO 2的激发[参见警告和注意事项（5.3）]。

一氧化氮，二氧化氮和空气的浓度不断受到监测。如果二氧化氮达到3 ppm，Genosyl Delivery System将关闭。

断奶和停产

避免突然中断Genosyl [请参阅警告和注意事项（5.1）]。要断奶Genosyl，请分几步滴定滴定，每步暂停数小时以监测低氧血症。

剂型和优势

genosyl（一氧化氮）是一种浓度高达800 ppm的气体[请参见说明（11）] 。

禁忌症

Genosyl禁忌于新生儿，取决于血液从右向左的分流。

警告和注意事项

突然停药后反弹性肺动脉高压综合征

断奶自Genosyl [参见剂量和用法（2.2）]。 Genosyl的突然停用可能会导致氧合恶化和肺动脉压力升高，即反弹性肺动脉高压综合征。反弹性肺动脉高压综合症的体征和症状包括低氧血症，全身性低血压，心动过缓和心输出量降低。如果发生反弹性肺动脉高压，请立即恢复Genosyl治疗。

高铁血红蛋白血症引起的低氧血症

一氧化氮与血红蛋白结合形成高铁血红蛋白，它不输送氧气。高铁血红蛋白水平随Genosyl剂量的增加而增加；可能需要8个小时或更长时间才能达到稳态高铁血红蛋白水平。监测高铁血红蛋白并调整Genosyl的剂量以优化氧合。

如果高铁血红蛋白水平不能随着剂量的减少或Genosyl的停用而消失，则可能有必要采取其他疗法来治疗高铁血红蛋白血症[见剂量过量（10）] 。

二氧化氮对气道的伤害

二氧化氮（NO 2 ）在含有NO和O 2的气体混合物中形成。二氧化氮可能导致气道发炎并损害肺组织。

如果在呼吸回路中测量到的NO 2浓度发生意外变化，或者如果NO 2浓度达到0.5 ppm，则应根据《 Genosyl输送系统操作员手册》故障排除部分和NO 2对输送系统进行评估。分析仪应重新校准。 Genosyl和/或FiO 2的剂量应适当调整。

恶化的心力衰竭

Genosyl治疗的左心功能不全患者可能会出现肺水肿，肺毛细血管楔压升高，左心功能不全加重，全身性低血压，心动过缓和心脏骤停。在提供对症护理的同时终止Genosyl。

不良反应

标签上其他地方讨论了以下不良反应；

低氧血症[请参阅警告和注意事项（5.2）]

恶化的心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.4）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。然而，来自临床研究的不良反应信息确实为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

对照研究包括325例使用5至80 ppm一氧化氮的患者和251例使用安慰剂的患者。汇总试验中，安慰剂的总死亡率为11％，吸入一氧化氮的总死亡率为9％，其结果足以排除一氧化氮的死亡率比安慰剂低40％以上。

在NINOS和CINRGI研究中，吸入一氧化氮气体组和安慰剂治疗组的住院时间相似。

从所有对照研究中，可以对278名接受一氧化氮气体的患者和212名接受安慰剂的患者进行至少6个月的随访。在这些患者中，没有证据表明治疗对需要再次住院，特殊医疗服务，肺部疾病和神经系统后遗症有不利影响。

在NINOS研究中，治疗组在颅内出血，IV级出血，脑室白细胞软化，脑梗塞，需要抗惊厥治疗的癫痫发作，肺出血或胃肠道出血的发生率和严重程度方面相似。

在CINRGI中，唯一的不良反应（吸入一氧化氮气体的发生率比安慰剂高2％）是低血压（14％比11％）。

上市后经验

营销后报道医院工作人员意外吸入一氧化氮与胸部不适，头晕，喉咙干燥，呼吸困难和头痛有关。

药物相互作用

一氧化氮供体剂

一氧化氮供体试剂，例如丙胺卡因，硝普钠和硝酸甘油可能会增加发生高铁血红蛋白血症的风险。

在特定人群中的使用

儿科用

一氧化氮吸入的安全性和有效性已在足月新生儿和低氧性呼吸衰竭并伴有肺动脉高压的证据中得到证实[见临床研究（14.1）] 。在早产儿中进行的其他预防支气管肺发育不良的研究尚未显示出有效的证据[见临床研究（14.3）] 。没有关于其在其他年龄人群中有效性的信息。

老人用

没有指出一氧化氮可用于成年人口。

过量

一氧化氮气体的过量使用表现为高铁血红蛋白的升高和与吸入NO 2有关的肺毒性。 NO 2升高可能导致急性肺损伤。高铁血红蛋白的升高会降低循环的氧气输送能力。在临床研究中，通过减少或停止使用一氧化氮气体来治疗NO 2水平> 3 ppm或高铁血红蛋白水平> 7％。

根据临床情况，可以通过静脉注射维生素C，静脉注射亚甲蓝或输血来治疗减少或停止治疗后仍未消失的高铁血红蛋白血症。

基因型描述

肌苷（一氧化氮）通过吸入给药。一氧化氮是肺血管扩张剂。一氧化氮是由Genosyl Delivery System中的盒子从液态四氧化二氮（N 2 O 4 ）生成的。在启动Genosyl输送系统后，将液态N 2 O 4加热，并且平衡状态转变为二氧化氮（NO 2 ）气体。然后，使用抗氧化剂盒将NO 2转换为一氧化氮（NO），并通过呼吸机或鼻插管将一氧化氮输送给患者。通过控制N 2 O 4液体模块的温度来设置向患者提供的一氧化氮的量，N 2 O 4液体模块的温度控制着液体模块内部的压力，而该压力又控制了发送到主药筒的NO 2的质量，一氧化氮的质量一氧化氮的质量流量与泵中的空气一起控制一氧化氮的浓度。一氧化氮传感器监视患者管线中的一氧化氮。 Genosyl输送系统旨在输送受控水平的一氧化氮，并与呼吸空气或富氧呼吸空气混合。

Genosyl输送系统控制一氧化氮与输送给患者的空气混合的流量。

一氧化氮（NO）的结构式如下所示：

Genosyl-临床药理学

作用机理

一氧化氮通过与胞质鸟苷酸环化酶的血红素部分结合，激活鸟苷酸环化酶和增加环鸟苷3'，5'-单磷酸的细胞内水平来放松血管平滑肌，然后导致血管舒张。吸入时，一氧化氮选择性地扩张肺血管，由于血红蛋白的有效清除，对全身血管的影响极小。

Genosyl可能会通过扩张肺部更好的通风区域中的肺血管，使肺血流量从低通气/灌注（V / Q）比率的肺区域重新分配到正常比率的区域，从而增加动脉血氧分压（PaO 2 ） 。

药效学

对PPHN肺血管张力的影响

新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）是原发性发育缺陷或继发于其他疾病的继发病症，例如胎粪吸入综合征（MAS），肺炎，败血症，透明膜疾病，先天性diaphragm肌疝（CDH）和肺发育不良。在这些状态下，肺血管阻力（PVR）高，这导致继发于动脉导管未闭和卵圆孔的血液从右向左分流继发的低氧血症。在患有PPHN的新生儿中，用于吸入的一氧化氮气体可改善氧合作用（如PaO 2的显着增加所表明）。

药代动力学

一氧化氮的药代动力学已在成人中进行了研究。

吸收与分布

吸入后，一氧化氮被全身吸收。它的大部分横穿肺毛细血管床，并与氧饱和度为60％至100％的血红蛋白结合。在此氧饱和度水平下，一氧化氮主要与氧合血红蛋白结合，生成高铁血红蛋白和硝酸盐。在低氧饱和度下，一氧化氮可与脱氧血红蛋白结合形成亚硝酰基血红蛋白，在暴露于氧气后会转变为氮氧化物和高铁血红蛋白。在肺部系统中，一氧化氮可与氧气和水结合，分别产生二氧化氮和亚硝酸盐，后者与氧合血红蛋白相互作用产生高铁血红蛋白和硝酸盐。因此，进入体循环的一氧化氮的最终产物主要是高铁血红蛋白和硝酸盐。

代谢

研究了高铁血红蛋白的分布与呼吸衰竭新生儿的时间和一氧化氮暴露浓度的关系。图1显示了在暴露于0、5、20和80 ppm一氧化氮的前12小时内的高铁血红蛋白（MetHb）浓度-时间曲线。

一氧化氮暴露的前8个小时，高铁血红蛋白浓度增加。在安慰剂组，5 ppm和20 ppm一氧化氮气体组中，平均高铁血红蛋白水平保持在1％以下，但在80 ppm一氧化氮气体组中达到约5％。仅在接受80 ppm的患者中，高铁血红蛋白水平达到7％，占该组的35％。在这13名患者中，达到高铁血红蛋白峰值的平均时间为10±9（SD）小时（中位数为8小时），但一名患者直到40小时才超过7％。

消除

硝酸盐已被确定为尿液中主要的一氧化氮代谢产物，占吸入一氧化氮剂量的70％以上。肾脏以接近肾小球滤过率的速率从血浆中清除硝酸盐。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在大鼠中以长达20 hr / day的剂量吸入长达两年，在达到建议剂量（20 ppm）的最高吸入剂量下，没有明显的致癌作用证据。尚未调查较高的暴露水平。

一氧化氮气体在沙门氏菌（艾姆斯试验），人淋巴细胞以及大鼠体内暴露后均显示出遗传毒性。没有动物或人体研究评估一氧化氮对生育力的影响。

临床研究

缺氧性呼吸衰竭（HRF）的治疗

对足月和近期因各种病因导致的低氧性呼吸衰竭（HRF）的新生儿研究了一氧化氮气体的功效。吸入一氧化氮气体可降低氧合指数（OI =以cm H 2 O表示的平均气道压力×吸入氧气浓度[FiO 2 ]×100的分数除以以mm Hg [PaO 2 ]表示的全身动脉浓度）并增加PaO 2 [参见临床药理学（12.1）] 。

NINOS研究

新生儿吸入一氧化氮研究（NINOS）是一项针对235例低氧性呼吸衰竭的新生儿的双盲，随机，安慰剂对照，多中心试验。这项研究的目的是确定在对传统疗法无反应的低氧呼吸衰竭的足月或近期新生儿中，吸入一氧化氮是否能减少死亡和/或体外膜氧合（ECMO）的发生。缺氧性呼吸衰竭是由胎粪吸入综合征（MAS; 49％），肺炎/败血症（21％），新生儿特发性原发性肺动脉高压（PPHN; 17％）或呼吸窘迫综合征（RDS; 11％）引起的。最初将14天（平均1.7天），平均PaO 2为46 mm Hg和平均氧合指数（OI）为43 cm H 2 O / mm Hg的婴儿随机分配为接受100％O 2的婴儿，其中（n = 114）或不使用（n = 121）20 ppm一氧化氮，最多可使用14天。对研究药物的反应定义为开始治疗后30分钟PaO 2相对于基线的变化（完全反应=> 20 mm Hg，部分= 10-20 mm Hg，无反应= <10 mm Hg）。评估反应不完全的新生儿对80 ppm一氧化氮或对照气体的反应。这项研究的主要结果列于表1。

尽管两组在120天时的死亡发生率相似（NO，14％；对照组17％），但与对照组相比，一氧化氮组需要ECMO的婴儿明显减少（39％vs. 55％，p = 0.014） ）。一氧化氮治疗组死亡和/或ECMO发作的合并发生率显示出显着优势（46％比64％，p = 0.006）。一氧化氮组的PaO 2增加也显着大于OI和肺泡-动脉血氧梯度的下降（​​与所有参数相比，p <0.001）。一氧化氮组（66％）比对照组（26％，p <0.001）对初次服用研究药物至少有部分反应的患者明显多。在对20 ppm一氧化氮控制没有反应的125例婴儿中，相似百分比的经NO治疗（18％）和对照（20％）的患者对吸入或对照药物的80 ppm一氧化氮气体至少有部分反应，提示较高剂量的一氧化氮缺乏额外的益处。没有婴儿因毒性而停药。吸入一氧化氮气体对死亡率没有可检测的影响。 NINOS试验中收集到的不良事件在两个治疗组中的发生率相似[见不良反应（6.1）] 。对参加该试验的婴儿进行18-24个月的随访检查。在可以进行随访的婴儿中，两个治疗组在心理，运动，听力学或神经系统评价方面相似。

CINRGI研究

这项研究是一项双盲，随机，安慰剂对照，多中心试验，涉及186名足月和近期患有肺动脉高压和低氧呼吸衰竭的新生儿。该研究的主要目的是确定一氧化氮气体是否会减少这些患者的ECMO接收量。缺氧性呼吸衰竭是由MAS（35％），特发性PPHN（30％），肺炎/败血症（24％）或RDS（8％）引起的。随机分配平均PaO 2为54 mm Hg和平均OI为44 cm H 2 O / mm Hg的患者接受20 ppm一氧化氮气体（n = 97）或氮气（安慰剂； n = 89）。除了通气支持。 PaO 2 > 60 mm Hg和pH <7.55的患者断奶至5 ppm一氧化氮气体或安慰剂。表2列出了CINRGI研究的主要结果。

与对照组相比，一氧化氮气体组中需要ECMO的新生儿明显减少（31％比57％，p <0.001）。虽然两组的死亡人数相似（一氧化氮气体，3％；安慰剂，6％），但一氧化氮气体组的死亡和/或接受ECMO的总发生率却降低了（33％对58％ ，p ＜0.001）。

此外，通过PaO 2 ，OI和肺泡动脉梯度测量，一氧化氮气体组的氧合作用显着改善（所有参数的p <0.001）。在97例接受一氧化氮气体治疗的患者中，有2名（2％）因高铁血红蛋白水平> 4％而退出研究药物。在两个研究组中报告的不良事件的频率和数量相似[见不良反应（6.1）] 。

在临床试验中，尚未在先天性diaphragm肌疝（CDH）的新生儿中使用吸入一氧化氮减少ECMO的需求。

成人呼吸窘迫综合征（ARDS）无效

在一项随机，双盲，平行，多中心研究中，有385例成人呼吸窘迫综合征（ARDS）并发肺炎（46％），手术（33％），多发性创伤（26％），误吸（23％），肺挫伤（18％）和其他原因，尽管氧合和通气最佳，但PaO 2 / FiO 2 <250 mm Hg，接受安慰剂（n = 193）或一氧化氮气体（n = 192）5 ppm，持续4小时至28天或直到断奶，因为氧合改善。尽管氧合作用得到了显着改善，但一氧化氮气体对存活和停用呼吸机的主要终点没有影响。这些结果与一氧化氮（1.25至80 ppm）的较小剂量范围研究的结果数据一致。吸入中的genosyl（一氧化氮）未指明可用于ARDS。

预防支气管肺发育不良（BPD）无效

一氧化氮气体预防胎龄≤34周，需要呼吸支持的新生儿慢性肺疾病[支气管肺发育不良（BPD）]的安全性和有效性已在先前进行的四项大型多中心，双盲，安慰剂对照临床研究中进行了研究总共2600名早产儿接受了试验。其中1,290例接受安慰剂，1,310例接受吸入一氧化氮，剂量范围为5-20 ppm，持续7-24天。这些研究的主要终点是在月经后36周（PMA）存活且无BPD。 PMA在36周时需要补充氧气，这是BPD存在的替代终点。总体而言，尚未建立预防早产儿支气管肺发育不良的功效。治疗组之间在总体死亡，高铁血红蛋白水平或早产儿常见的不良事件方面没有有意义的差异，包括脑室内出血，动脉导管未闭，肺出血和早产儿视网膜病变。

不建议在孕龄≤34周的早产儿使用Genosyl（一氧化氮）预防BPD。

供应/存储和处理方式

Genosyl Delivery System卡式盒可产生至少216升800 ppm一氧化氮气体（在标准温度和压力下，STP）（NDC 72385-001-01）。

存放于20°C至25°C（68°F至77°F），允许偏移范围介于15°C –30°C（59°F –86°F）之间[请参阅USP室温控制]。

自生产之日起，Genosyl输送系统必须与不超过12个月的抗氧化剂盒一起使用。

职业接触

由美国职业安全与健康管理局（OSHA）设定的一氧化氮暴露极限为25 ppm，而对于NO 2 ，该暴露极限为5ppm。

仅接收

Genosyl是Vero Biotech的注册商标。

©2019 Vero生物技术

由制造：
VERO BIOTECH
西北科技圈387
125套房
美国乔治亚州亚特兰大30313
[601531]

主要显示面板

仅接收

Genosyl®（一氧化氮）用于吸入

（对于Genosyl®传送系统使用）

800 PPM

NDC 72385-001-01

LOT Z-XXXX-YYYY

SN GXXXX

EXP YYYY-MM-DD

在20°C至25°C（68°F至77°F）的温度下存储，偏移范围应介于15°C –30°C（59°F –86°F）之间。 [请参阅USP控制的室温]

推荐剂量：参见处方信息。

制造。

VERO BIOTECH，LLC

387 Technology Circle NW，Suite 125

美国乔治亚州亚特兰大30313

Genosyl®（一氧化氮）用于吸入

NDC 72385-001-01

LOT Z-XXXX-YYYY

SN GXXXX

EXP YYYY-MM-DD

VERO BIOTECH，LLC

387 Technology Circle NW，西服125

美国乔治亚州亚特兰大30313

注意：本文档包含有关一氧化氮的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Genosyl品牌。

对于消费者

适用于一氧化氮：吸入气体

需要立即就医的副作用

一氧化氮（Genosyl中包含的活性成分）及其所需的作用可能会导致某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用一氧化氮时，请立即咨询您的医生或护士是否有以下任何副作用：

比较普遍;普遍上

• 模糊的视野
• 混乱
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 出汗
• 异常疲倦或虚弱

发病率未知

• 嘴唇或皮肤发蓝
• 胸部不适
• 呼吸困难或劳累
• 头晕
• 胸闷
• 呼吸困难

如果服用一氧化氮时出现以下任何过量症状，请立即寻求紧急帮助：

服用过量的症状

• 嘴唇，指甲或手掌发蓝
• 黑尿
• 发热
• 头痛
• 皮肤苍白
• 心跳加快
• 咽喉痛
• 异常出血或瘀伤

不需要立即就医的副作用

一氧化氮的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

发病率未知

• 干喉

对于医疗保健专业人员

适用于一氧化氮：吸入气体

血液学

非常常见（10％或更多）：血小板减少

罕见（0.1％至1％）：高铁血红蛋白血症^[Ref]

心血管的

常见（1％至10％）：低血压

上市后报告：心动过缓（突然停药后） ^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：肺不张

上市后报道：缺氧，呼吸困难，胸部不适，嗓子干^[参考]

神经系统

上市后报告：头痛，头晕^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。