没有

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

临床试验经验

未接受治疗的成年人

在两项未进行过HIV感染的未经治疗的受试者中的2项III期研究中评估了Isentress的安全性：STARTMRK与依非韦伦相比，每天两次对Isentress 400 mg进行每日两次与依法韦仑的比较，均与恩曲他滨（+）替诺福韦二富马酸富马酸盐（TDF）组合使用，以及ONCEMRK对Isentress HD进行评估每天一次1200毫克（2×600毫克），与Isentress每天400毫克两次，两者均与恩曲他滨（+）替诺福韦酯富马酸替诺福韦合用。表5和表6并列显示了这两项研究的安全性数据，以简化表示。由于随访和研究设计的持续时间不同，因此不应对所有试验进行直接比较。

STARTMRK（Isentress 400毫克，每天两次）

在STARTMRK中，受试者在睡前每天两次接受Isentress 400毫克（N = 281）或依非韦伦（EFV）600毫克睡前服用（N = 282）联合恩曲他滨（+）替诺福韦二磺酸富马酸盐（N = 282）。在双盲治疗期间，接受Isentress每日两次400 mg +恩曲他滨（+）替诺福韦酯富马酸替诺福韦酯的总随访时间为1104患者年和1036患者年，就寝时间接受依非韦伦600 mg +恩曲他滨（+）的患者替诺福韦酯富马酸酯。

在STARTMRK中，在240周内因不良事件而终止治疗的比率在接受Isentress +恩曲他滨（+）替诺福韦富马酸替诺福韦酯的受试者中为5％，在接受依非韦伦+恩曲他滨（+）富马酸替诺福韦替诺福韦酯的受试者中为10％。

ONCEMRK（Isentress HD每日一次1200 mg [2×600 mg]）

在ONCEMRK中，受试者每天一次接受Isentress HD 1200 mg（n = 531）或Isentress 400 mg每天两次（n = 266）联合恩曲他滨（+）替诺福韦酯富马酸替诺福韦。在双盲治疗期间，Isentress HD 1200 mg每天一次的受试者的总随访时间为913患者-年，Isentress 400 mg每天两次两次的患者的总随访时间为450患者-年。

在ONCEMRK中，在第96周因不良事件而终止治疗的比例在每天接受一次Isentress HD 1200 mg（2×600 mg）的受试者中为1％，在每天两次接受Isentress HD 400 mg的受试者中为2％。

≥2％的初次治疗受试者中发生≥2％的中度至重度临床不良反应，在每周240周内于STARTMRK每天两次使用Isentress 400 mg或依法韦仑治疗，或至第96周在ONCEMRK中每天2次使用Isentress HD 1200 mg或Isenress HD 400 mg每天两次列于表6。

在STARTMRK中，直至240周每天两次，在≥2％的Isentress 400 mg受试者中，发生≥2％的所有强度的临床不良反应，包括腹泻，肠胃气胀，虚弱，食欲下降，梦境异常，抑郁和恶梦。在ONCEMRK中，在Isentress HD或Isentress 400 mg上，在第96周内每天两次，在≥2％的受试者中发生的所有强度（轻度，中度和重度）的临床不良反应还包括腹痛，腹泻，呕吐和食欲下降。

实验室异常

每天两次接受Isentress 400 mg或依法韦仑治疗STARTMRK或依森韦司HD 1200 mg每天一次或Isentress 400 mg每日两次在ONCEMRK中接受治疗的具有选定的2-4级实验室异常（表示从基线开始恶化的基线）的成年受试者的百分比如表7所示。

脂质，从基线变化

表8显示了空腹血脂相对于基线的变化。

有治疗经验的成年人

Isentress在有治疗经验的受试者中的安全性评估是基于来自随机，双盲，安慰剂对照试验，BENCHMRK 1和BENCHMRK 2在经过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染成人受试者中汇总的安全性数据。共有462名受试者接受推荐剂量的Isentress 400 mg每天两次并结合优化背景治疗（OBT），相比之下，有237名受试者接受安慰剂与OBT联合治疗。在这些试验中，接受Isentress的受试者的中位疗程为96周，接受安慰剂的受试者为38周。 Isentress的总暴露量为708患者-年，而安慰剂为244患者-年。因不良事件导致的停药率在接受Isentress的受试者中为4％，在接受安慰剂的受试者中为5％。

研究者认为临床ADR与Isentress + OBT或安慰剂+ OBT因果相关。表9列出了中度至重度临床ADR发生在≥2％的接受Isentress治疗的受试者中，并且发生率高于安慰剂。

实验室异常

表10列出了研究BENCHMRK 1和BENCHMRK 2在研究中选择的2至4级实验室异常代表从基线开始恶化的等级的患者，每天两次用Isentress 400 mg或安慰剂治疗的成人受试者所占的百分比，其水平从基线开始恶化。

未经治疗和未经治疗的研究中观察到的较不常见的不良反应

在接受Isentress或Isentress HD联合治疗的未接受过治疗或有治疗经验的受试者中，发生以下ADR的比例不到2％。这些事件因其严重性，与依法韦仑或安慰剂相比的发生频率增加或研究者对潜在因果关系的评估而被包括在内。

胃肠道疾病：腹痛，胃炎，消化不良，呕吐

一般性疾病和管理场所状况：虚弱

肝胆疾病：肝炎

免疫系统疾病：超敏反应

感染和侵染：生殖器疱疹，带状疱疹

精神疾病：抑郁症（尤其是在已有精神病史的受试者中），包括自杀意念和行为

肾脏和泌尿系统疾病：肾结石，肾功能衰竭

选定的不良事件-成人

在每天两次的Isentress 400 mg的研究中，既有OBT经验的接受过Isentress或安慰剂治疗的受试者，也有既往接受过Emtricitabine（+）替诺福韦富马酸替诺福韦+依非韦伦治疗的未接受过治疗的受试者，都报告了癌症。有几次复发。特定癌症的类型和发生率是免疫高度缺乏人群中预期的类型（许多CD4 +计数低于50个细胞/ mm 3且大多数先前有AIDS诊断）。在这些研究中，罹患癌症的风险在接受Isentress的组和接受比较组的组中相似。

在用Isentress和Isentress HD治疗的受试者中观察到2-4级肌酸激酶实验室异常（参见表6和8 ）。 Isentress已报道肌病和横纹肌溶解。在肌病或横纹肌溶解症风险增加的患者中谨慎使用，例如接受已知引起这些情况的伴随药物的患者以及有横纹肌溶解，肌病或血清肌酸激酶升高史的患者。

与接受不含darunavir / ritonavir或darunavir / ritonavir且不含Isentress的Isentress的受试者相比，接受含Isentress + darunavir / ritonavir的治疗经验的受试者更容易发生皮疹。但是，被认为与药物相关的皮疹在所有三个组中的发生率相似。这些皮疹的严重程度为轻度至中度，并不限制治疗。没有因为皮疹而停药。

并存患者-成人

合并感染乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒的患者

在Isentress的III期研究中，允许慢性（但不是急性）活动性乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒合并感染的患者入组，前提是基线肝功能测试不超过正常上限（ULN）的5倍。在有治疗经验的研究中，BENCHMRK 1和BENCHMRK 2共感染了16％的患者（114/699）。在未经治疗的研究中，STARTMRK和ONCEMRK分别被感染了6％（34/563）和3％（23/797）。通常，Istentress在乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒合并感染患者中的安全性与非乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒合并感染患者的安全性相似，尽管AST和ALT异常的发生率更高在所有治疗组中，乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒合并感染的亚组中。

在第96周，接受过Isentress 400 mg每天两次治疗的有经验的受试者中，有2％或更高的实验室异常分别代表29％，34％和13％的AST，ALT或总胆红素相对于基线水平的恶化。与使用Isentress治疗的其他受感染受试者相比，其他所有使用Isentress治疗的受试者的感染率分别为11％，10％和9％。在240周时，在初次接受Isentress 400 mg两次治疗的未接受治疗的受试者中，分别代表22％，44％和17％的2级或更高水平的实验室异常分别代表相对于AST，ALT或总胆红素基线水平的恶化。与使用Isentress治疗的其他受感染者相比，其感染率分别为13％，13％和5％。

在96周时，在初次接受Isentress HD 1200 mg（2×600 mg）的未接受治疗的受试者中，发生2级或更高水平的实验室异常，其相对于AST，ALT或总胆红素的基线分级恶化，发生率分别为27％，40％每天一次用Isentress HD 1200 mg治疗的合并感染受试者分别为13％和13％，而每天用Isentress HD 1200 mg治疗的所有其他受试者分别为7％，5％和3％。

儿科

2至18岁

Isentress已在IMPAACT P1066中与126种抗逆转录病毒治疗的2至18岁的HIV-1感染儿童和青少年进行了研究，并与其他抗逆转录病毒药物联合使用[请参见在特定人群中使用（8.4）和临床研究（14.4） ] 。在126名患者中，有96名接受了推荐剂量的Isentress。

在这96名儿童和青少年中，到第24周与药物相关的不良反应的频率，类型和严重性与成年人中观察到的相当。

一名患者经历了3级精神运动亢进，异常行为和失眠的药物相关临床不良反应；一名患者经历了2级严重药物相关的过敏性皮疹。

一名患者经历了与药物相关的实验室异常，被认为是严重的AST 4级和ALT 3级。

4周到2岁以下

Isentress还与IMPAACT P1066中的其他抗逆转录病毒药物一起在4周至2岁以下的26个受HIV-1感染的婴幼儿中进行了研究[请参见在特定人群中使用（8.4）和临床研究（14.4） ] 。

在这26名婴幼儿中，到第48周为止，与药物相关的不良反应的频率，类型和严重程度与成年人中观察到的相当。

一名患者经历了3级严重的与药物相关的过敏性皮疹，导致治疗中断。

HIV-1暴露的新生儿

自出生起，对42例新生儿进行Isentress治疗长达6周，然后在IMPAACT P1110中进行了总共24周的随访（请参阅“ 在特定人群中使用（8.4） ”）。没有药物相关的临床不良反应和三种药物相关的实验室不良反应（在接受含齐多夫定预防母婴传播（PMTCT）的方案的受试者中，有1例发生暂时性4级中性粒细胞减少，1例胆红素升高（每次1例） ，1级和2级）视为不严重且不需要特定治疗）。新生儿的安全性概况通常与使用Isentress治疗的老年患者中观察到的相似。与成年人相比，新生儿的不良事件没有临床意义的差异。

上市后经验

在Isentress的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：血小板减少

胃肠道疾病：腹泻

肝胆疾病：潜在肝病和/或伴随药物治疗的患者的肝衰竭（有或没有相关的超敏反应）

肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解

神经系统疾病：小脑性共济失调

精神疾病：焦虑，妄想症

其他药物对拉尔格韦的药代动力学的影响

Raltegravir不是细胞色素P450（CYP）酶的底物。根据体内和体外研究，raltegravir主要通过经由UGT1A1介导的葡萄糖醛酸苷化途径代谢而消除。 Isentress与抑制UGT1A1的药物合用可能增加raltegravir的血浆水平，Isentress与诱导UGT1A1的药物（如利福平）合用可能降低raltegravir的血浆水平（ 见表11 ）。

表11列出了选定的药物相互作用[请参见临床药理学（12.3） ] 。在某些情况下，Isentress与Isentress HD的建议有所不同。

没有与Isentress或Isentress HD发生临床上显着相互作用的药物

Isentress

在使用Isentress薄膜包衣片剂400 mg每日两次的剂量进行的药物相互作用研究中，raltegravir对下列药物的药代动力学没有临床意义的影响：乙炔雌二醇/孕育，美沙酮，咪达唑仑，拉米夫定，替诺福韦二吡呋酯富马酸酯，依曲韦林，达那韦/ ritonavir或boceprevir。此外，阿扎那韦，阿扎那韦/利托那韦，博西普韦，碳酸钙抗酸剂，达鲁那韦/利托那韦，依法韦仑，依曲韦林，奥美拉唑或替普那韦/利托那韦对每天两次raltegravir 400 mg的药代动力学没有临床意义的影响。当Isentress 400 mg每天两次与这些药物合用时，无需调整剂量。

Isentress和Tenofovir alafenamide之间没有预计的药代动力学药物相互作用。

女同高清

在药物相互作用研究中，依非韦伦对Isentress HD 1200 mg（2×600 mg）每天一次的药代动力学没有临床意义的影响。当Isentress HD 1200 mg每日一次与阿扎那韦，阿扎那韦/利托那韦，激素避孕药，美沙酮，拉米夫定，替诺福韦二甲磺酸富马酸酯，达鲁那韦/利托那韦，博西泼韦，依非韦伦和奥美拉唑合用时，建议不调整剂量。

Isentress HD和Tenofovir alafenamide之间没有预测的药代动力学药物相互作用。