如果您同时服用多非利特 （ Tikosyn ），则不应使用Tivicay。

在怀孕的前三个月服用Tivicay可能会导致先天缺陷。使用dolutegravir时，请采取有效的节育措施以防止怀孕。

Tivicay在患者中是禁忌的：

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先前对dolutegravir的超敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

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由于多芬利肽血浆浓度升高的可能性以及发生严重和/或威胁生命的事件的风险，因此接受多芬利肽的治疗[参见药物相互作用（ 7 ）] 。

标签的其他部分讨论了以下严重的药物不良反应：

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超敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

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肝毒性[参见警告和注意事项（ 5.2 ）]。

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免疫重建综合症[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成人受试者的临床试验经验

初次治疗的受试者： Tivicay在被HIV-1感染的初次治疗的受试者中的安全性评估基于对2项国际，多中心，双盲试验SPRING-2（ING113086）和SINGLE（ING114467）的数据分析，以及来自国际，多中心，开放标签的FLAMINGO（ING114915）试验的数据。

在SPRING-2中，将822名受试者随机分配并接受至少1剂Tivicay 50 mg每天一次或raltegravir 400 mg每天两次，均与固定剂量双核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）治疗（硫酸阿巴卡韦和拉米夫定[EPZICOM]或恩曲他滨/替诺福韦[TRUVADA]）。功效和安全性分析包括808位受试者。在整个96周内，两个治疗组中导致停药的不良事件发生率均为2％。

在SINGLE中，将833名受试者随机分组，并至少每天一次接受Tivicay 50 mg固定剂量的硫酸阿巴卡韦和拉米夫定（EPZICOM）或每天一次的固定剂量efavirenz / emtricitabine / tenofovir（ATRIPLA）（研究治疗不知情）从第96周到第96周，从第96周到第144周为开放标签）。在144周内，每天接受一次Tivicay 50 mg + EPZICOM的受试者中导致停药的不良事件发生率分别为4％和每天1次接受ATRIPLA的受试者中占14％。

表3提供了SPRING-2和SINGLE试验中任一治疗组中至少2％的受试者中观察到的中度至重度的治疗紧急不良反应（ARs）。并排制表是为了简化表示。由于不同的试验设计，不应对试验进行直接比较。

此外，在SPRING-2中，分别接受Tivicay和raltegravir的受试者报告1级失眠的发生率分别为1％和不到1％。而在SINGLE中，Tivicay和ATRIPLA的发生率分别为7％和4％。这些事件并不限制治疗。

在一项多中心，开放标签试验（FLAMINGO）中，每天243次受试者接受Tivicay 50毫克，而每天接受darunavir 800毫克/利托那韦100毫克的242名受试者与研究者选择的NRTI背景方案（EPZICOM或TRUVADA）联合使用）。有效性和安全性分析包括484位受试者。在96周内，接受Tivicay的受试者导致停药的不良事件发生率分别为3％和darunavir / ritonavir受试者为6％。在FLAMINGO中观察到的AR与在SPRING-2和SINGLE中观察到的AR基本一致。

有治疗经验的无整合链转移抑制剂的研究对象：在一项国际多中心双盲试验（ING111762，SAILING）中，有719名受HIV-1感染，抗逆转录病毒治疗的成年人被随机分配并接受Tivicay 50 mg每天一次或raltegravir 400 mg，每日两次，由研究者选择的背景治疗方案，包括2种药物，包括至少一种全活性药物。在第48周，接受Tivicay 50 mg每天一次+背景治疗的受试者中导致停药的不良事件发生率为3％，而接受raltegravir 400 mg每天2次+背景治疗的受试者为4％。

在任一治疗组中，唯一出现中度至重度且频率至少为2％的治疗性AR是腹泻，接受Tivicay每日一次50 mg +背景治疗的受试者为2％（354名中的6名）和1％（361名中的5名）在接受raltegravir 400 mg每日两次+背景方案的受试者中。

具有治疗经验的整合链转移抑制剂经验丰富的受试者：在多中心，开放标签，单组试验（ING112574，VIKING-3）中，有183名受HIV-1感染，抗逆转录病毒治疗的成年人，其病毒学衰竭且当前或当前raltegravir和/或elvitegravir抗药性的历史证据接受Tivicay 50 mg，每日两次，采用当前失败的背景治疗方案，持续7天，并从第8天起采用优化的背景治疗。导致停药的不良事件发生率在第48周时为受试者的4％。

在成人3期试验中，与每天一次50毫克剂量的观察结果相比，VIKING-3中出现治疗反应的AR总体上相似。

病毒学抑制的受试者：在第48周观察到的Tivicay和rilpivirine的ARs来自2项相同，国际，多中心，开放标签试验（SWORD-1和SWORD-2）的513例HIV-1感染，病毒学抑制的汇总数据分析受试者从目前的抗逆转录病毒治疗方案转换为dolutegravir加rilpivirine时，与其他抗逆转录病毒药物一起使用时，与单个成分的AR谱和严重程度一致。在任何一个治疗组中均未发生AR（2至4级），发生率至少为2％。每天停药一次的患者接受Tivicay加rilpivirine的不良事件导致停药的不良事件的发生率为4％，而继续接受当前抗逆转录病毒疗法的受试者的发生率低于1％。

在未经治疗和未经治疗的试验中观察到的较不常见的不良反应：在任何一项试验中，在接受Tivicay的未接受过治疗或有治疗经验的受试者中，以下AR发生率不到2％。这些事件由于其严重性和对潜在因果关系的评估而被包括在内。

胃肠道疾病：腹部疼痛，腹部不适，肠胃气胀，上腹部疼痛，呕吐。

肝胆疾病：肝炎。

肌肉骨骼疾病：肌炎。

精神疾病：自杀意念，企图，行为或完成。这些事件主要在患有抑郁症或其他精神疾病史的受试者中观察到。

肾脏和泌尿系统疾病：肾脏损害。

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒。

实验室异常：

未接受过治疗的受试者： 表4列出了某些实验室异常（2-4级），其基线水平较基线恶化，且至少2％的受试者表现出最差的毒性。 表5列出了所选脂质值相对于基线的平均变化。并排制表是为了简化表示。由于不同的试验设计，不应对试验进行直接比较。

在FLAMINGO试验中观察到的实验室异常通常与SPRING-2和SINGLE中的观察结果一致。

有治疗经验的未使用过整合链转移抑制剂的受试者：在SAILING中观察到的实验室异常与未经治疗（SPRING-2和SINGLE）试验中的观察结果大致相似。

有治疗经验，有整合链转移抑制剂经验的受试者：在VIKING-3中观察到的最常见的治疗新兴实验室异常（合并2至4级，大于5％）是ALT（9％），AST（ 8％），胆固醇（10％），肌酸激酶（6％），高血糖症（14％）和脂肪酶（10％）。 2％（183名中的4名）受试者出现3至4级治疗紧急血液学实验室异常，其中嗜中性白血球减少症（2％[183名中的3名]）是最常报告的。

病毒学抑制的成年人： SWORD-1和SWORD-2中观察到的实验室异常与其他3期试验中观察到的异常大致相似。

乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒共感染：在第3期试验中，允许乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒共感染的受试者入组，前提是基线肝化学测试不超过正常上限的5倍。总体而言，乙型和/或丙型肝炎病毒合并感染患者的安全性与非乙型或丙型肝炎合并感染患者的安全性相似，尽管乙型肝炎亚组的AST和ALT异常率更高和/或C病毒共感染的所有治疗组。与接受Tivicay的HIV单感染患者相比，乙肝和/或C肝炎共感染的2-4级ALT异常分别为18％和3％，每天一次50 mg，13％和8％每日两次，每次50毫克。在Tivicay治疗开始时，在某些乙型和/或丙型肝炎患者中观察到了与免疫重建综合征一致的肝化学升高，尤其是在撤消抗肝炎治疗的情况下[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

血清肌酐的变化：由于抑制了肌酐的肾小管分泌而不影响肾小球的功能，Dolutegravir已显示可增加血清肌酐[见临床药理学（ 12.2 ）] 。血清肌酐的增加发生在治疗的前4周内，并在96周内保持稳定。在未经治疗的受试者中，治疗96周后观察到从基线的平均变化为0.15 mg / dL（范围：-0.32 mg / dL到0.65 mg / dL）。肌酐的增加与背景NRTI相当，并且在经历过治疗的受试者中相似。

儿科受试者的临床试验经验

IMPAACT P1093是一项正在进行的多中心，开放性，非对照试验，对大约160名HIV-1感染的4周至18岁以下的小儿受试者进行了研究，其中46名曾接受过治疗且没有INSTI的6至6岁以下的小儿。已经入组18年[请参阅“在特定人群中使用（ 8.4 ），临床研究（ 14.3 ）]”。

不良反应与成人相似。超过一个受试者报告的2级AR是中性粒细胞减少（n = 3）和腹泻（n = 2）。没有3级或4级药物相关的AR报道。没有AR导致停产。

在多于一个受试者中报告的3级或4级实验室异常是总胆红素升高（n = 3）和中性粒细胞计数降低（n = 2）。平均血清肌酐的变化与成年人观察到的相似。

上市后经验

除了临床试验中报告的不良反应外，在上市后使用过程中还发现了以下不良反应。由于这些反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

肝胆疾病

急性肝功能衰竭，肝毒性。

调查

体重增加。

肌肉骨骼

关节痛，肌痛。

精神科

焦虑

Dolutegravir对其他药物药代动力学的影响

在体外，dolutegravir抑制了肾脏有机阳离子转运蛋白OCT2（IC 50 = 1.93 microM）和多药和毒素挤出转运蛋白（MATE）1（IC 50 = 6.34 microM）。在体内，dolutegravir通过抑制OCT2和潜在的MATE1抑制肌酐的肾小管分泌。 Dolutegravir可能会增加通过OCT2或MATE1清除的药物（多非利特和二甲双胍， 表6 ）的血浆浓度[见禁忌症（ 4 ），药物相互作用（ 7.3 ）] 。

在体外，dolutegravir抑制基底外侧肾转运蛋白，有机阴离子转运蛋白（OAT）1（IC 50 = 2.12 microM）和OAT3（IC 50 = 1.97 microM）。但是，在体内，dolutegravir不会改变替诺福韦或对氨基马尿酸盐（OAT1和OAT3的底物）的血浆浓度。

在体外，dolutegravir不会抑制（IC 50大于50 microM）以下物质：细胞色素P450（CYP）1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A，尿苷二磷酸（UDP）-葡萄糖苷酸1（Glucurono1A1） ），UGT2B7，P-糖蛋白（P-gp），乳腺癌抗性蛋白（BCRP），胆盐输出泵（BSEP），有机阴离子转运蛋白多肽（OATP）1B1，OATP1B3，OCT1，多药耐药蛋白（MRP）2，或MRP4。在体外，dolutegravir不会诱导CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4。根据这些数据和药物相互作用试验的结果，预计dolutegravir不会影响作为这些酶或转运蛋白底物的药物的药代动力学。

其他药物对Dolutegravir药代动力学的影响

Dolutegravir由UGT1A1代谢，并由CYP3A贡献。在体外，Dolutegravir还是UGT1A3，UGT1A9，BCRP和P-gp的底物。诱导那些酶和转运蛋白的药物可能会降低dolutegravir血浆浓度并降低dolutegravir的治疗效果。

并用dolutegravir和其他抑制这些酶的药物可能会增加dolutegravir血浆浓度。

依曲韦林显着降低了dolutegravir的血药浓度，但依洛韦韦/利托那韦或达那那韦/利托那韦的共同给药可减轻依曲韦林的作用，并有望由阿扎那韦/利托那韦（ 表6 ）减轻[见药物相互作用（ 7.3 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

在体外，dolutegravir不是OATP1B1或OATP1B3的底物。

已建立的和其他潜在的重大药物相互作用

表6提供了与Tivicay相互作用的临床建议。这些建议基于药物相互作用试验或预期的相互作用，这是由于预期的相互作用程度以及潜在的严重不良事件或功效丧失所致。 [参见剂量和用法（ 2 ），临床药理学（ 12.3 ）。]

没有与Dolutegravir产生临床上显着相互作用的药物

根据药物相互作用的试验结果，可以在不调整剂量的情况下将以下药物与dolutegravir共同给药：阿扎那韦/利托那韦，达那那韦/利托那韦，达卡他韦，elbasvir / grazoprevir，美沙酮，咪达唑仑，奥美拉唑，口服含避孕药的避孕药和炔诺酮和炔雌醇，炔诺酮rifabutin，rilpivirine，sofosbuvir / velpatasvir和tenofovir [请参阅临床药理学（ 12.3 ）] 。