棉酚

临床概述

采用

根据中国的研究，棉酚作为一种非激素的男性避孕药是有效的。但是，据证明它对男性生育能力具有不可逆的作用，因此不建议用于此用途。目前正在研究棉酚在癌症治疗中的临床应用，结果尚不明确。

加药

抗生育能力：由于棉酚对男性生育能力有潜在的不可逆作用，因此没有剂量建议。癌症：棉酚的最大耐受剂量似乎为40毫克/天（作为AT-101）。

禁忌症

没有很好的记录。

怀孕/哺乳

避免使用。有记录的堕胎影响。

互动互动

没有很好的记录。

不良反应

临床试验中已报道恶心，呕吐，厌食，腹泻，味觉改变，小肠阻塞和疲劳。棉酚对男性生育的不可逆作用已得到充分证明，低钾血症的发生也已被证明。对于AT-101，总剂量为60 mg / day时，肝脏酶的剂量限制升高已被注意到，并且根据治疗方案，当AT-101与癌症化疗联合使用时，已观察到血液毒性的发生率增加。

毒理学

没有数据。

科学家族

• 锦葵科（锦葵）

植物学

棉酚来自锦葵科的成员。棉株陆地棉的茎，种子和根是棉酚的最常见来源。棉属物种是灌木，生长到3 m的高度，叶片宽阔，叶片中的种子包含在纤维的胶囊或“棉铃”中。这些纤维在纺织工业中收获和编织。棉籽种子的棉酚含量差异很大，含量在0.13％至6.6％之间.USDA 2010，Wang 2009

历史

由于1950年代在中国进行的流行病学研究，棉酚被首次确定为抗生育药。调查人员指出，特定地理区域的出生率极低，发现该区域的男性精子数量极低，许多女性闭经。最终，这种现象归因于使用粗棉籽油烹饪，以及食用了从棉株中提取油和纤维后剩下的棉饼。进一步调查显示，抗生育成分是棉酚。然后，作为一种主要的避孕方法，在1970年代将结晶提取物提供给中国医生，以供广泛使用。然而，对生育力和低钾血症病例的不可逆影响导致对棉酚的科学兴趣下降。Coutinho2002

化学

棉酚是一种多酚化合物，可以通过棉籽的提取合成或廉价地大规模生产。已经开发了该化合物的不同版本以提高功效并降低原始化学品的毒性。载脂木酮（ApoG2）和R-（-）-棉酚（AT-101）已用于临床试验.Azmi 2009，Cheson 2009，Wang 2009，Zhan 2009

用途和药理学

抗生育/避孕

棉酚是一种非甾体化合物，可抑制各种雄性动物和人类的精子产生和运动，但它不会影响性激素水平或性欲。棉酚通过抑制在精子和生精细胞的能量代谢中起关键作用的酶系统发挥避孕作用。Coutinho2002，Wang 2009

动物资料

棉酚已被用作多种雄性动物的活性抗生育剂，包括小鼠，大鼠，仓鼠，猴子，兔子和公牛。Wang2009

临床资料

在中国研究人员进行的大规模临床试验中，棉酚作为男性避孕药具有口服活性。棉酚的临床试验始于1970年代初的中国，此药已在数千名男性中进行了广泛的研究。棉酚的临床试验评论已经发表.Lopez 2005，Wu 1989

临床试验着重于确定较低的剂量，以试图降低低血钾症的可能性以及对男性生育力的不可逆作用。试验已连续2到3个月每天使用10、12.5和15毫克来达到无精症，维持剂量为每周35至43.75毫克，每天测试7.5至10毫克，长达2年.Coutinho 2002，Gu 2000

终止治疗后3个月内，约50％的男性精子数量通常恢复正常，并且接受棉酚治疗的男性已生下健康的孩子。但是，长期的随访研究表明，停药后2年后，多达50％的男性可能会继续抑制精子生成。在某些男性中，生精不能恢复正常。对缺乏可预测的，可逆的作用的担忧推迟了西方国家棉酚的进一步临床开发。Coutinho2002建议在变性患者中使用棉酚作为高剂量雌激素的非激素替代品。Yurekli2009

抗病毒，抗菌，抗原生动物活性

棉酚及其衍生物已显示出抗病毒，抗菌和抗原生动物活性.Wang 2009

癌症

棉酚在体外抑制各种癌细胞系的生长，包括乳腺癌，结肠癌，前列腺癌和白血病。拟议的作用机制是抑制细胞质和线粒体酶（包括用于DNA复制和修复的关键酶），氧化磷酸化的解偶联和细胞ATP的耗竭。Azmi2009，Banerjee 2010，Cheson 2009，Liu 2009，Reddish 2010，Rodríguez- Enríquez2009，Van Poznak 2001，Wang 2009，Xu 2009，Yan 2010，Zhang 2010

动物资料

棉酚在一项实验中在7天内抑制了小鼠的肿瘤生长，并在另一种剂量为30 mg / kg / day的条件下将肿瘤的大小降低了65％.Rodríguez-Enríquez2009，Yan 2010，Zhang 2010

在卵巢癌的小鼠模型中，与单独使用任一疗法（分别为64％和51％）相比，50 mg / kg的棉酚与卡铂组合显示出更大的肿瘤缩小（94％）。

临床资料

目前正在使用棉酚对映体AT-101在非霍奇金淋巴瘤以及乳腺癌和前列腺癌中进行一期和二期临床试验.Cheson 2009，Liu 2009，Van Poznak 2001已经证明了有限的功效，并且对诸如Rb蛋白的替代结局具有影响乳腺癌研究中的细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白D1的表达以及前列腺癌研究中前列腺特异性抗原的降低。最大耐受剂量似乎为40 mg /day。VanPoznak 2001在转移性前列腺癌男性患者中进行的2期临床试验表明，在标准疗法中加入AT-101后，反应稍有恶化，并且/或不良事件增加。Sonpavde2012， Stein 2016为努力延缓向去势抵抗性疾病的进展，在单臂2期研究中，对刚诊断为去势敏感性转移性前列腺癌的男性，在雄激素剥夺治疗中加入了AT-101（n = 33）。 7.5个月后，达到不可检测的前列腺特异性抗原水平的男性百分比为31％，低于基准水平的48％。Stein2016在另一项2期试验中，将221名去势抵抗性转移性前列腺癌的男性随机分为两组。 -盲法接受多西他赛和泼尼松龙加AT-101或安慰剂治疗1年。两组之间的总体或无进展生存率无差异。与安慰剂相比，AT-101组的不良事件发生率更高，这导致需要停药的患者比例更高（27.3％vs 16.4％），并且减少剂量的患者（21.8％vs 13.6％）。与安慰剂相比，治疗组发生率更高的不良反应包括肺栓塞（6％vs 2％），心脏事件（5％vs 2％），淋巴细胞减少症（23％vs 16％），中性粒细胞减少症（47％vs 40） ％），肠梗阻（2％vs 0％）和周围神经病变（24％vs 13％）。Sonpavde 2012年，AT-101联合疗法在广泛期，难治性，或复发性小细胞肺癌，由于中期分析缺乏疗效，有3项试验提前终止.Baggstrom 2011，Heist 2010，Ready 2011，Schleman 2014

在正在进行的1/2期临床试验中，正在评估无法手术的头颈部鳞状细胞癌成年患者中AT-101作为标准的基于顺铂的放化疗的辅助药物的耐受性。其次，对药代动力学参数的评估表明，血浆水平呈剂量依赖性增加，在10和30 mg剂量（n = 13）和300和700 ng / mL浓度下给药后1.5至2.5小时达到峰值。 ， 分别。峰值水平对应于AT-101的0.6至1.35 mcM。没有关于耐受性的报道。伴随的体外研究结果支持AT-101作为辐射诱导的凋亡的有效增强剂的作用.Zerp 2015

一项针对1名慢性淋巴细胞性白血病患者的为期5年的实验表明，与不添加补充剂的母牛的牛奶相比，每天补充补充棉籽和/或棉子油的母牛食用牛奶所导致的淋巴细胞计数减少更大（减少了54％）（降低28.5％）。此外，在34天中，用含455 mg / kg游离棉酚且不含牛乳的精制食用棉籽油补充患者的饮食，可使淋巴细胞计数降低36％。同样在该患者中，以前已证明维生素D含量较高的牛奶比维生素D含量较低的牛奶减少的淋巴细胞计数更多.Politzer 2008

胆固醇

动物资料

在动物中已经证明了对血浆胆固醇的作用。Wang2009

女性避孕

动物资料

尽管棉酚通常被认为是雄性抗生育剂，但当将其用于雌性动物时也同样有效.Cameron 1982

临床资料

棉酚已被评估为女性的局部杀精剂。然而，这一研究路线并未得到追究。Ratsula1983

加药

抗生育

由于棉酚对男性生育能力有潜在的不可逆作用，因此没有剂量建议。临床试验已使用棉酚10、12.5和15 mg每天服用2至3个月来达到无精症，维持剂量为每周35至43.75 mg和每天7.5至10 mg长达2年.Coutinho 2002，Gu 2000

癌症

棉酚的最大耐受剂量似乎是40毫克/天（作为AT-101）.Van Poznak 2001

怀孕/哺乳

避免使用。有记录的堕胎影响。

肌注棉酚的雌性大鼠抑制了正常妊娠的着床和维持，这很可能是由于对黄体生成素水平的影响。Lin1985

互动互动

没有很好的记录。

不良反应

棉酚有时对男性生育力具有不可逆转的作用，低钾血症的发生也已得到充分证明。Wang2009

评估AT-101在癌症中的临床试验已经报告了不良反应，例如恶心，呕吐，厌食，腹泻，味觉改变，小肠梗阻和疲劳.Liu 2009，Van Poznak 2001肝酶的剂量限制升高已在AT-101的总剂量为60毫克/天。Heist2010尽管在癌症研究中将AT-101用作单一药物时未观察到临床上重要的血液学毒性，但与AT-101联合使用时，似乎进一步抑制了骨髓化疗药物，取决于所使用的化疗方案。在一项1期试验中，在顺铂-依托泊苷治疗方案中加入非格司亭可减轻40 mg AT-101引起的血液学毒性增加的发生率.Schleman 2014

在2016年美国心脏协会关于可能导致或加重心力衰竭的药物的科学声明中，棉酚被认为是具有可能有害的心血管作用（例如利尿药作用增强）的产品，对心力衰竭患者可能有害。该声明指出，不建议将营养保健品用于治疗心力衰竭症状或用于二级预防心血管事件，并且不建议营养补充剂治疗心力衰竭。第2016页

毒理学

在动物中已经证明了剂量依赖性的急性，亚慢性和慢性毒性。

棉酚的心脏毒性会导致循环衰竭和肺水肿，这被认为是由于阻止了氧合血红蛋白释放氧气和干扰酶促过程。在一些动物研究中已观察到肝毒性。dePeyster 1979，最终报告2001，Kovacic 2003，Wang 2009

在大鼠短期口服给药研究中，棉籽油无毒，因为棉酚的含量通常较低，提取过程可能会影响棉酚的含量。然而，在一些研究中观察到乳腺肿瘤的发生率增加。阿朴棉酚被认为毒性较低。dePeyster 1979，Wang 2009

在Ames沙门氏菌微粒体测试中测试时，该化合物没有致突变性，但仍存在其遗传毒性特征的疑问.de Peyster 1979致畸性研究发现，体重为40 mg / kg的大鼠对胎儿或妊娠无不良影响.Coutinho 2002

参考文献

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