乙肝

HepaGam B的适应症和用法

HepaGam B [静脉内乙型肝炎免疫球蛋白（人）]是一种静脉内免疫球蛋白，适用于以下情况：

预防HBsAg阳性肝移植患者肝移植后乙型肝炎复发

暴露后预防

包含

• 急性暴露于HBsAg阳性的血液，血浆或血清中（肠胃外暴露，直接粘液膜接触，口服等），
• HBsAg阳性母亲所生婴儿的围产期暴露，
• HBsAg阳性者的性接触，以及
• 家庭接触急性HBV感染者。

HepaGam B剂量和给药

预防肝移植术后乙型肝炎复发

如表1所示，在移植肝移植期间（肝病期）给予第一剂量的HepaGam B，并随后给药。

根据在小瓶标签上标记的特定批次的HepaGam B的测量效价计算剂量。

通过静脉输注给药（表2 ）。

在肝移植后的第一周内未能达到每升500国际单位的抗HBs水平的患者，可能需要调整HepaGam B剂量1 。患有外科手术出血或腹腔引流（> 500毫升）的患者或经历血浆置换的患者特别容易遭受循环抗-HBs的大量丢失。在这些情况下，应每6小时静脉内将给药方案增加至半剂量（从在小瓶标签上标记的测得的效价计算得出的10,000国际单位），直至达到目标抗HBs。

暴露后预防

如表3所示，肌内注射HepaGamB。

乙肝疫苗可在乙肝疫苗接种之前（但不在其他地点）同时（或不超过一个月）给药，而不会损害对乙肝疫苗2,3的主动免疫反应。

制备

• 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果浑浊不要使用。
• 在准备过程中请勿摇动小瓶，以免产生泡沫。
• HepaGam B小瓶仅供一次性使用。 HepaGam B不含防腐剂。
• 立即使用已输入的任何小瓶HepaGamB。请勿重复使用或保存以备将来使用。
• 对于静脉内给药，请使用输液泵通过单独的静脉输液管给予HepaGamB。
• 如果在静脉内给药之前优选稀释HepaGam B，请使用生理盐水作为稀释剂。 [参见肝移植患者的临床试验（ 14.1 ）]
• 请勿在水（D5W）中使用葡萄糖（5％）。
• 为每个患者使用单独的小瓶，无菌注射器和针头，以防止传染源从一个人传播到另一个人。

剂型和优势

• HepaGam B是纯化的丙种球蛋白（每毫升5％或50毫克）的无菌溶液，每毫升抗HBs的含量大于312国际单位。
• 每个批次测得的效价均盖在小瓶标签上。
• 为了确保在产品保质期内维持> 312国际单位每毫升的标签要求，制造时的目标是将其达到550国际单位每毫升的更高效力。
  • 该较高的目标效能是制造要求，以解决效能测定中的变化和效能随时间变化的问题。
  • 效价测定的相对标准偏差（RSD）约为10％。
  • 根据对生产批次的统计评估，目标效能为每毫升550国际单位的实际评估，实际效能测试结果可能会在每毫升约400到700国际单位（3倍RSD）之间变化。
• 根据标在小瓶标签上的特定批次的HepaGam B的效力，计算出预防肝移植后乙型肝炎复发的剂量。

禁忌症

• 已知对肠胃外注射人球蛋白制剂有过敏性或严重全身反应的个体不应接受HepaGamB。
• IgA缺乏的个体可能会产生抗IgA抗体并发生类过敏反应。
  • HepaGam B每毫升IgA含有少于40微克。
• 对于暴露后预防指征，必须仅肌内注射HepaGamB。对于患有严重血小板减少症或任何会导致肌肉内注射禁忌的凝血障碍的患者，只有在预期获益超过潜在风险的情况下，才应给予HepaGamB。

警告和注意事项

过敏症

HepaGam B可能会发生严重的超敏反应。应在适当的设备，药物和受过超敏反应，过敏反应和休克治疗培训的人员的环境中使用HepaGamB。如果出现超敏反应，请立即停止HepaGam B输注并开始适当的紧急治疗。肾上腺素和抗组胺药等药物应可用于急性过敏反应的即时治疗。 HepaGam B含有痕量的IgA（每毫升<40微克）。患有已知IgA抗体的患者可能有更大的严重超敏反应和过敏反应的风险。 HepaGam B在具有IgA抗体和超敏反应史的IgA缺陷患者中禁用。 （请参阅禁忌症[ 4 ]）

干扰血糖测试

HepaGam B中包含的麦芽糖可能会干扰某些类型的血糖监测系统，即基于葡萄糖脱氢酶吡咯并喹马酮（GDH-PQQ）方法的那些。这可能会导致葡萄糖读数错误地升高，并因此导致不适当的胰岛素给药，从而导致危及生命的低血糖症。如果低血糖状态被错误提高的结果掩盖，则真正的低血糖病例可能得不到治疗。

监测：血清抗HBs抗体水平

应使用定量测定法定期监测肝移植患者的血清抗HBs抗体水平，以确保维持足够的保护水平。

输液反应

某些药物不良反应可能与输注速度有关。必须严格遵守剂量和给药方法（ 2.1 ）中建议的输注速度。在输液期间以及输液后，必须密切监测患者并仔细观察其症状。

传染性传染病

由于HepaGam B由人血浆制成，因此可能具有传播传染源（例如病毒）和理论上发生Creutzfeldt-Jakob病（CJD）的风险。没有使用HepaGam B传播病毒性疾病或CJD的病例。所有医生怀疑可能由本产品传播的感染都应由医生或其他医疗服务提供者在1-877年报告给Saol Therapeutics。 -443-0224。

凝血障碍

对于暴露后预防指征，必须仅肌内注射HepaGamB。对于患有严重血小板减少症或任何会导致肌肉内注射禁忌的凝血障碍的患者，只有在预期获益超过潜在风险的情况下，才应给予HepaGamB。

血栓事件

IGIV产品4、5治疗期间或之后可能发生血栓事件。高危患者包括具有动脉粥样硬化病史，多种心血管危险因素，高龄，心输出量受损，凝血功能障碍，固定时间延长和/或已知/可疑的高粘度患者。

考虑对有高粘度风险的患者（包括冷冻球蛋白，禁食的患者）进行血液粘度基线评估
乳糜微粒血症/甘油三酸酯含量高（甘油三酸酯）或单克隆血友病。对于有发生血栓事件风险的患者，应以实际可行的最小输注速度施用HepaGamB。

不良反应

在临床试验受试者中观察到的唯一不良反应是低血压和恶心（占临床试验受试者的2％）。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

乙肝相关肝移植
在一项针对27位肝移植患者的临床试验中，报告了578次（<1％）的HepaGam B输注后发生的药物不良反应。这项研究利用了表1中概述的推荐剂量方案[参见剂量和用法（ 2.1 ） ]。一名患者报告了低血压的归因于药物不良反应。该反应与移植后第一天的单次HepaGam B输注有关。该反应在同一天解决，随后的HepaGam B输注不再发生。

健康志愿者研究
在临床试验中，有70名健康的男性和女性志愿者肌肉注射了HepaGam B单剂6 。据报道只有一种药物不良反应，恶心发作。

上市后经验

在批准使用HepaGam B的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，来自不确定大小的人群，因此，并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

暴露后预防：

据报道，HepaGam B上市后监测中出现头晕，用于预防接触后的迹象。

乙肝相关肝移植：

报告的不良反应的系统器官分类如下：

医疗专业人员应在1-877-443-0224向Saol Therapeutics给药HepaGam B后或在1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch向FDA的MedWatch报告系统报告不良反应。

药物相互作用

减毒活疫苗

免疫球蛋白的给药可能会削弱减毒活疫苗的功效，例如麻疹，风疹，腮腺炎和水痘2,3,7 。活病毒疫苗的疫苗接种应推迟至乙肝，肝炎免疫球蛋白静脉注射（人）后约三个月。活病毒疫苗接种后少于14天接受HepaGam B的人应在给予免疫球蛋白3个月后重新接种，除非血清学检查结果表明产生了抗体2,3 。

没有关于HepaGam B与其他药物的药物相互作用的可用数据。

药物实验室相互作用：血清学检测

HepaGam B中存在的抗体可能会干扰某些血清学检测。给予HepaGam B等免疫球蛋白后，患者血液中被动转移抗体的短暂增加可能导致血清学检测（例如Coombs检测）中误导阳性结果。

药物实验室相互作用：血糖测试

HepaGam B含有麦芽糖，它可能会干扰某些类型的血糖监测系统。 [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） 。]接受HepaGam B的患者仅应使用特定于葡萄糖的测试系统。这种干扰会导致葡萄糖读数错误升高，从而导致未治疗的低血糖症或不适当的胰岛素给药，从而导致危及生命的低血糖症。

应当仔细检查血糖测试系统的产品信息，包括试纸的信息，以确定该系统是否适用于含麦芽糖的肠胃外产品。如果存在任何不确定性，请与测试系统的制造商联系，以确定该系统是否适用于含麦芽糖的肠胃外产品。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C。尚未对HepaGam B进行动物生殖研究。还不知道HepaGam B对孕妇服用是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。只有明确指出，才应将HepaGam B给予孕妇。

护理母亲

尚不知道HepaGam B是否从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，因此，在给哺乳母亲服用HepaGam B时应格外小心。

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性。但是，为了预防接触后，已在婴儿和儿童中证明了类似的乙型肝炎免疫球蛋白的安全性和有效性8 。

老人用

HepaGam B的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

过量的后果尚不清楚。对于肌内注射HepaGam B，过量的唯一表现是注射部位的疼痛和压痛。

HepaGam B说明

HepaGam B，乙型肝炎免疫球蛋白静脉注射（人类），是溶剂/去污剂处理的含有抗HBs的纯化丙种球蛋白的无菌溶液。它是由健康的，经过筛选的，具有高滴度的抗HBs的捐献者捐赠的血浆制备的，该血浆通过阴离子交换柱色谱制造方法9,10纯化。 HepaGam B配制成5％（每毫升50毫克）的蛋白质溶液，在pH 5.6时含10％的麦芽糖和0.03％的聚山梨酯80。它有1毫升和5毫升单剂量瓶装。该产物显示为澄清至乳白色液体。 HepaGam B不含汞。它不包含防腐剂。本产品仅供一次性使用。 HepaGam B可以根据适应症进行静脉内或肌肉内给药[参见剂量和给药方法（ 2. ） ]。该产品制造中使用的源血浆已通过FDA许可的HIV-1，HBV和HCV核酸测试（NAT），结果呈阴性。血浆也已经通过微型池测试通过过程NAT进行了甲型肝炎病毒（HAV）和细小病毒B19（B19）的测试，并且制造池中B19的限值设置为不超过每毫升10 4 IU B19 DNA。

制造过程包含两个专门用于清除病毒的步骤。溶剂和洗涤剂的步骤（使用磷酸三正丁酯和Triton®X-100）是有效的有包膜病毒，如乙型肝炎，丙型肝炎和HIV 11失活。病毒过滤，使用Planova 20N®病毒过滤器，可有效地根据它们的大小在清除病毒，包括一些无包膜病毒12。这两个病毒清除步骤旨在通过降低传播包膜和非包膜病毒的风险来提高产品安全性。除了这两个特定步骤之外，阴离子交换色谱的加工步骤还被确定为有助于小型无包膜病毒的整体病毒清除能力。

如表4所示，实验室研究证实了已知的包膜和非包膜模型病毒的灭活和还原作用。选择用于加标研究的病毒代表那些可能是产品中潜在污染物的病毒，并代表广泛的理化特性，以便从总体上挑战制造过程的病毒清除能力。

与世界卫生组织（WHO）的标准乙型肝炎免疫球蛋白相比，产品效价以国际单位（IU）表示。每个小瓶每毫升包含大于312 IU。每个批次的测得效力均盖在小瓶标签上[请参见剂量形式和强度（ 3 ） ]。

HepaGam B-临床药理学

作用机理

HepaGam B通过与表面抗原结合并降低乙型肝炎感染率13-16 ，为暴露于乙型肝炎病毒的个体提供被动免疫。

药代动力学

已在两项84天的临床试验中评估了HepaGam B的药代动力学特征，其中70名健康受试者接受了每公斤HepaGam B肌肉注射0.06毫升的肌肉注射。两项研究的平均峰值浓度（C max ）是可比的，并且在给药4-5天。两项研究均显示，IM给药22至25天后，平均消除半衰期（ t½ ）。平均清除率为每天0.21至0.24升，分配量约为7.5升。因此，HepaGam B的药代动力学参数与Scheiermann和Kuwert 17报道的相似。

HepaGam B达到的最大抗HBs浓度与其他两种许可的比较品B肝炎免疫球蛋白（人类）产品一致6 。 HepaGam B与IM施用的市售B型肝炎免疫球蛋白产品之间药代动力学的可比性表明，应该推断出HepaGam B具有可比的功效。

临床研究

肝移植患者的临床试验

一项临床试验检查了HepaGam B预防肝移植后乙型肝炎复发的有效性。该研究是一项多中心，开放标签的优势研究，涉及HBsAg阳性/ HBeAg阴性的肝移植患者。该研究包括两个小组：一个积极的治疗组患者，其入组开始于移植期间并持续一年的时间，接受所述的HepaGam B给药方案；回顾性的未经治疗的历史患者对照组，其病历通过图表审查收集。

有27例接受HepaGam B的肝移植患者和14例未经治疗的回顾性对照患者。两组患者均为HBsAg阳性/ HBeAg阴性的肝移植患者，根据MELD和/或ChildPugh-Turcotte评分，这些患者符合相似的入组标准，具有相似的病史，并且在移植时的状态相似。

在积极的治疗组中，按照表1所示的方案[见剂量和给药方法（ 2.1 ） ]，在移植期间开始35毫升HepaGam B静脉内剂量。由于制造时的目标效能为每毫升550 IU [请参阅剂型和强度（ 3 ） ]，因此本研究中使用的35毫升HepaGam B剂量实际上含有17,000至23,000 IU抗HBs 。这35毫升剂量持续产生的抗HBs低谷水平> 500 IU /升（所有抗HBs水平的99％大于500 IU /升；见图1 ）。患者接受用50 mL盐水稀释的HepaGam B剂量。

图1：移植后超过30天的低谷抗HBs水平频率直方图

仅在血清转换时抗HBs水平<150 IU /升的2例HBV复发患者中观察到低于目标谷值。

对于HBV复发患者比例（OLT后4周后HBsAg阳性和/或HBeAg阳性）的疗效终点，观察到显着的治疗效果。如表5中总结的，在HepaGam B患者中2/24或8.3％观察到HBV复发，而在回顾性未治疗的对照患者中则为12/14或86％（参见表5 ）。所有有效性分析均排除了在移植后28天内死亡的两名HepaGam B患者，但出于安全性分析考虑。死亡与HBV或研究药物无关。

OLT术后HepaGam B单药可有效预防OLT术后HBV复发的结论进一步得到了复发时间，生存率，抗HBs水平，肝炎生化指标和肝活检指标的支持。对于两名HBV复发患者，HepaGam B治疗组的复发时间为358天。相比之下，回顾性未治疗对照患者的中位复发时间为88天，95％置信区间为47至125天。生存率计算显示，积极治疗组中96％（23/24）的患者在OLT后存活至少1年，而回顾性对照患者为43％（6/14）。观察到抗-HBs水平下降，肝功能检查升高和复发时肝活检结果异常，支持了HBV复发的终点。

对于肝移植时无或低水平病毒复制的患者，建议使用HepaGamB。在肝移植患者中评估HepaGam B的临床试验仅选择无复制状态或复制状态低的患者。尚未对HepaGam B治疗与移植后抗病毒治疗的结合进行评估。

参考资料

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供应/存储和处理方式

NDC 70257-053-51；一个装有1.0毫升单剂量小瓶（每毫升> 312 IU；每批测量的效价均标记在小瓶标签上）的纸箱和包装插页。

NDC 70257-054-51；一个装有5.0毫升单剂量小瓶（每毫升> 312 IU；在小瓶的标签上盖有每个批次的效价）的纸箱和包装插页。

储存在2至8°C（36至46°F）下。不要冻结。到期后请勿使用。在输入样品瓶后的6个小时内使用。

病人咨询信息

• 通知患者以下内容：
  • HepaGam B是从人血浆中制备的，因此可能含有诸如病毒等可引起疾病的感染因子。
  • 通过筛选血浆供体是否事先暴露于某些病毒，通过测试某些当前病毒感染的存在，以及在生产过程中灭活和/或去除某些病毒，已经降低了此类产品传播传染剂的风险。
  • 尽管采取了这些措施，此类产品仍可能传播疾病。
  • 这些产品中还可能存在未知的传染原。
• 告诉患者，除非已知危险，否则已知对人球蛋白产品有严重威胁生命的人不应接受HepaGam B或任何其他免疫球蛋白产品。
• 告诉患者，IgA缺乏的人可能会产生抗IgA抗体，并有严重威胁生命的过敏反应。
  • 如果出现过敏或过敏反应，应立即停止输液。
  • 万一发生休克，应遵守现行的休克医疗标准。
• 向肝移植患者提供有关非葡萄糖特异性监测系统潜在干扰的建议。
  • HepaGam B中包含的麦芽糖可能会干扰某些类型的血糖监测系统。
  • 接受HepaGam B的患者只能使用葡萄糖特异性的测试系统。
  • 这种推论可能导致错误的葡萄糖读数升高，从而导致未经治疗的低血糖症或不适当的胰岛素给药，从而危及生命。

HepaGam乙®[乙肝免疫球蛋白静脉注射（人）的无菌溶液注射以及任何和所有SAOL品牌，产品，服务和功能名称，标识，标语的商标或SAOL的注册商标。版权所有。

PLANOVA®是旭化成医疗株式会社的注册商标，TRITON®是Union Carbide Corporation的注册商标。

发行人：
绍尔治疗公司
罗斯威尔，乔治亚州30076
美国许可证号2098

零件号：1003067

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主要显示面板-NDC：70257-053-51-1 mL纸箱标签

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主显示板-NDC：70257-054-51-5 mL纸箱标签