禁用Evotaz:
表1列出了禁忌使用Evotaz的药物。
| 药品类别 | 与Evotaz禁忌的同级药物 | 临床评论 |
|---|---|---|
| a胃肠外给药的咪达唑仑参见药物相互作用,表5(7) 。 b西地那非因勃起功能障碍而给药时,见药物相互作用,表5(7) 。 | ||
阿尔法1-肾上腺素受体拮抗剂 | 阿夫唑嗪 | 阿夫唑嗪浓度升高的可能性,这可能导致低血压。 |
抗心绞痛 | 雷诺嗪 | 发生严重和/或威胁生命的反应的潜力。 |
抗心律失常药 | 决奈达隆 | 决奈达隆浓度升高的潜力。 |
抗惊厥药 | 卡马西平,苯巴比妥,苯妥英 | 降低阿扎那韦血浆浓度的潜力,这可能导致治疗效果丧失和耐药性发展。 |
痛风 | 秋水仙碱 | 由于可能发生严重和/或威胁生命的反应,因此在患有肾和/或肝功能不全的患者中禁忌使用。 |
抗分枝杆菌 | 利福平 | 利福平实质上降低了阿扎那韦的血浆浓度,这可能导致治疗效果丧失和耐药性发展。 |
抗肿瘤药 | 伊立替康 | 阿扎那韦抑制UGT1A1并可能干扰伊立替康的代谢,从而导致伊立替康毒性增加。 |
抗精神病药 | 卢拉西酮 吡im嗪 | 发生严重和/或威胁生命的反应的潜力。 可能导致严重和/或危及生命的反应,例如心律不齐。 |
苯二氮卓类 | 三唑仑,口服施用咪达唑仑一个 | 三唑仑和口服咪达唑仑被CYP3A4广泛代谢。三唑仑或咪达唑仑与阿扎那韦的共同给药可能导致这些苯二氮卓类药物的浓度大幅增加。可能导致严重和/或威胁生命的事件,例如延长或增加的镇静作用或呼吸抑制。 |
麦角衍生物 | 二氢麦角胺,麦角胺,甲基麦角新碱 | 可能发生严重和/或威胁生命的事件,例如以周围血管痉挛和四肢及其他组织局部缺血为特征的急性麦角毒性。 |
胃肠动力代理 | 西沙必利 | 可能导致严重和/或危及生命的反应,例如心律不齐。 |
丙型肝炎直接作用的抗病毒药 | Elbasvir / grazoprevir | 可能会增加ALT升高的风险由于引起OATP1B1 / 3抑制grazoprevir血浆浓度显著增加。 |
Glecaprevir / pibrentasvir | 可能会增加ALT升高的风险,由于增加glecaprevir和pibrentasvir浓度。 | |
草药产品 | 圣约翰草( 贯叶连翘 ) | 含有圣约翰草和Evotaz的产品并用可能会导致治疗效果下降和产生抗药性。 |
HMG-CoA还原酶抑制剂 | 洛伐他汀,辛伐他汀 | 可能引起严重反应,例如肌病,包括横纹肌溶解症。 |
激素避孕药 | 屈螺酮/炔雌醇 | 潜在增加屈螺酮的浓度,这可能会导致高钾血症。 |
非核苷逆转录酶抑制剂 | 奈韦拉平 | 奈韦拉平大大减少了阿扎那韦的暴露,这可能导致治疗效果的丧失和耐药性的发展。由于奈韦拉平暴露量增加,与奈韦拉平相关的不良反应的潜在风险。 |
磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂 | 西地那非b当用于治疗肺动脉高压时 | 西地那非相关不良事件的可能性(包括视觉障碍,低血压,阴茎异常勃起和晕厥)。 |
蛋白酶抑制剂 | 茚地那韦 | 阿扎那韦和茚地那韦均与间接(未结合)高胆红素血症相关。 |
标签的其他部分将详细讨论以下不良反应:
有关atazanavir和cobicistat的其他安全信息,请查阅这些产品的完整处方信息。
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
联合使用阿扎那韦和cobicistat的安全性是基于一项3期试验研究114的第144周数据,其中692名接受过HIV-1感染且未接受抗逆转录病毒治疗的受试者接受了:
阿扎那韦与cobicistat组合用时,≥5%的受试者中最常见的不良反应(2-4级)为黄疸(6%)和皮疹(5%)。
在与cobicistat并用的阿扎那韦和与利托那韦组并用的阿那沙那韦中,无论不良反应如何,由于不良事件而中止研究治疗的受试者比例均为11%。表2列出了研究114中阿扎那韦与cobicistat组并用的至少2%的受试者发生不良反应的频率(2-4级)。
| 阿扎那韦共同给药 含有cobicistat和恩曲他滨/替诺福韦DF (n = 344) | 阿扎那韦共同给药 与利托那韦和恩曲他滨/替诺福韦DF (n = 348) | |
|---|---|---|
| a不良反应的发生率基于研究药物产生的2-4级不良事件。 b皮疹事件包括过敏性皮炎,药物超敏反应,全身瘙痒,嗜酸性脓疱性毛囊炎,皮疹,皮疹泛发,黄斑皮疹,斑丘疹,皮疹皮疹,皮疹丘疹和荨麻疹。 | ||
黄疸 | 6% | 3% |
皮疹b | 5% | 4% |
眼黄疸 | 4% | 2% |
恶心 | 2% | 2% |
腹泻 | 2% | 1% |
头痛 | 2% | 1% |
下面列出了接受阿扎那韦与cobicistat和恩曲他滨/替诺福韦DF并用的少于2%的受试者中发生的至少中等严重程度(≥2级)的不良反应。由于研究者对潜在的因果关系进行了评估,这些事件已被包括在内,并被认为是严重的,或已在多名接受阿扎那韦与cobicistat联合治疗的受试者中被报告,并且与阿托那韦与利托那韦组联合使用的频率更高。
胃肠道疾病:呕吐,上腹痛
一般疾病和管理场所状况:疲劳
肌肉骨骼和结缔组织疾病:横纹肌溶解
精神疾病:抑郁症,异梦,失眠
肾和泌尿系统疾病:肾病,后代Fanconi综合征,肾结石
实验室异常表3列出了研究114中阿扎那韦与cobicistat组合用时至少2%的受试者发生实验室异常的频率(3-4级)。
| 144周 阿扎那韦共同给药 含有cobicistat和恩曲他滨/替诺福韦DF | 144周 阿扎那韦共同给药 与利托那韦和恩曲他滨/替诺福韦DF | |
|---|---|---|
| 实验室参数异常 | (n = 344) | (n = 348) |
| a对于血清淀粉酶> 1.5×正常上限的受试者,还进行了脂肪酶测试。联合cobicistat组(N = 46)的阿扎那韦和联合利托那韦组(N = 35)的阿扎那韦的脂肪酶升高(3-4级)的频率分别为7%和3%。 | ||
总胆红素(> 2.5×ULN) | 73% | 66% |
肌酸激酶(≥10.0×ULN) | 8% | 9% |
尿RBC(血尿)(> 75 RBC / HPF) | 6% | 3% |
ALT(> 5.0×ULN) | 6% | 3% |
AST(> 5.0×ULN) | 4% | 3% |
GGT(> 5.0×ULN) | 4% | 2% |
血清淀粉酶a (> 2.0×ULN) | 4% | 2% |
尿葡萄糖(糖尿≥1000mg / dL) | 3% | 3% |
中性粒细胞(<750 / mm 3 ) | 3% | 2% |
血糖(高血糖)(≥250mg / dL) | 2% | 2% |
血清肌酐的增加:由于抑制肌酐的肾小管分泌而不影响实际肾小球的功能,依必他司(Evotaz的一种成分)可增加血清肌酐并降低估计的肌酐清除率[见警告和注意事项(5.3)和临床药理学( 12.2) ] 。在研究114中,在合并阿昔那韦和cobicistat组的联合治疗中,早期出现了血清肌酐升高和估计的肌酐清除率降低的情况,之后稳定下来。在接受144周治疗后,用Cockcroft-Gault方法估算的肾小球滤过率(eGFR)的平均(±SD)变化在阿扎那韦与cobicistat组合用时为-15.1±16.5 mL / min,在阿扎那韦中与-8.0±16.8 mL / min阿扎那韦与利托那韦组合用。
血脂表4列出了总胆固醇,HDL-胆固醇,LDL-胆固醇和甘油三酸酯相对于基线的变化。在两组中,每个实验室测试的血清脂质平均值均保持在正常范围内。这些变化的临床意义尚不清楚。
| 阿扎那韦共同给药 与cobicistat和 恩曲他滨/替诺福韦DF | 阿扎那韦共同给药 与利托那韦和 恩曲他滨/替诺福韦DF | |||
|---|---|---|---|---|
| 基准线 毫克/分升 | 第144周 从基线变化a | 基准线 毫克/分升 | 第144周 从基线变化a | |
| a从基线的变化是具有基线和144周值的患者的患者从基线的内部变化的平均值,并且不包括接受HMG-CoA还原酶抑制剂药物治疗的受试者。 | ||||
总胆固醇(禁食) | 163 | +11 | 165 | +13 |
HDL-胆固醇(禁食) | 43 | +7 | 43 | +6 |
LDL-胆固醇(禁食) | 102 | +11 | 104 | +16 |
甘油三酸酯(禁食) | 130 | +14 | 131 | +14 |
有关atazanavir的售后信息,请参见atazanavir的完整处方信息。
Atazanavir是CYP3A和UGT1A1的抑制剂,是CYP2C8的弱抑制剂。 Cobicistat是CYP3A和CYP2D6的抑制剂。 Cobicistat抑制的转运蛋白包括P-糖蛋白(P-gp),BCRP,OATP1B1和OATP1B3。
禁止将Evotaz与高度依赖CYP3A的药物共同清除,并且血浆浓度升高与严重和/或危及生命的事件相关联, 请禁忌 [见禁忌症(4) ] 。 Evotaz与主要由CYP3A,UGT1A1和/或CYP2D6代谢的药物或P-gp,BCRP,OATP1B1和/或OATP1B3的底物的共同给药可能导致另一种药物的血浆浓度升高,从而可能增加或延长其治疗作用不良反应和可能需要调整剂量和/或进行其他监测的不良反应,如表5所示。当与高度依赖CYP2C8的药物合用时,若狭窄治疗指标狭窄,应避免使用Evotaz(例如紫杉醇,瑞格列奈) [参见 临床药理学,表7(12.3) ] 。
Atazanavir和cobicistat是CYP3A4底物;因此,诱导CYP3A4的药物可能会降低atazanavir和cobicistat血浆浓度并降低Evotaz的治疗效果,导致对atazanavir产生耐药性(见表5)。考比司他也被CYP2D6代谢。
将Evotaz与其他抑制CYP3A4的药物并用可能会增加cobicistat和atazanavir的血浆浓度(见表5)。
阿扎那韦的溶解度随pH值的升高而降低。如果与Evotaz一起使用质子泵抑制剂,抗酸剂,缓冲药物或H 2受体拮抗剂,则预计血浆中Atazanavir的浓度会降低[请参阅剂量和给药方法(2.1) ] 。
表5提供了由于药物与Evotaz成分相互作用而产生的剂量建议。这些建议基于在考比司他,阿扎那韦或阿扎那韦与利托那韦合用的研究中观察到的药物相互作用,或基于预期的相互作用程度和Evotaz发生严重事件或失去治疗效果的潜力而预测的药物相互作用[请参阅禁忌症(4)” , 警告和注意事项(5.8) 和临床药理学(12.3) ] 。
| 伴随药物类别: 特殊药物 | b对浓度的影响 | 临床评论 | |
|---|---|---|---|
| a有关相互作用的程度,请参见临床药理学,表7(12.3) 。 b ↑=增加,↓=减少,↔=无变化。 | |||
HIV抗逆转录病毒药物:核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI和NtRTI) | |||
去羟肌苷缓冲制剂 | ↓阿扎那韦 | 建议在去羟肌苷缓冲制剂之前2小时或之后1小时与食物一起服用Evotaz。与食物同时使用地达诺辛乳油和阿扎那韦可导致减少地诺洛辛的暴露。因此,应在不同时间给予Evotaz和Didanosine EC。 | |
替诺福韦酯富马酸 | ↓阿扎那韦 | 应监测接受Evotaz和Tenofovir的患者的与Tenofovir相关的不良反应[请参阅警告和注意事项(5.4) ] 。 | |
HIV抗逆转录病毒药物:非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs) 对于禁忌的NNRTI,[请参见禁忌症(4) ] 。 | |||
依法韦仑 | ↓阿扎那韦 | 不建议将Evotaz与依非韦伦同时使用,因为它可能导致治疗效果丧失和对阿扎那韦的耐药性发展。 | |
依他韦 | ↓阿扎那韦 | 不建议将Evotaz与etravirine并用,因为它可能导致治疗效果丧失和对阿扎那韦的耐药性发展。 | |
HIV抗逆转录病毒药物:CCR5拮抗剂 | |||
马拉维罗克 | ↑马拉维罗克 | 当同时服用maraviroc和Evotaz时,患者应每天两次接受150 mg maraviroc。 | |
HIV抗逆转录病毒药物:蛋白酶抑制剂 对于禁忌的蛋白酶抑制剂,[见禁忌症(4) ] 。 | |||
利托那韦或含有利托那韦的产品 | ↑阿扎那韦 | 由于cobicistat和ritonavir对CYP3A的作用相似,因此不建议同时使用Evotaz和ritonavir或含ritonavir的治疗方案[见警告和注意事项(5) ] 。 | |
HCV抗病毒药 | |||
博西泼韦 西美泼韦 | 阿扎那韦: boceprevir: ^西美普韦 | 没有药物相互作用数据。不建议将Evotaz与boceprevir或simeprevir并用。 | |
Sofosbuvir / velpatasvir / | ↑voxilaprevir | 不建议与Evotaz共同管理。 | |
其他代理商 | |||
抗酸剂(另请参见以下H 2受体拮抗剂和质子泵抑制剂) | ↓阿扎那韦 | 伴随使用,至少间隔2小时。 | |
抗心律失常药: | ↑抗心律失常药 | 对于禁忌抗心律失常药,[见禁忌症(4) ] 。 建议与抗心律不齐药物合用时进行临床监测。 | |
地高辛 | ↑地高辛 | 将Evotaz与地高辛合用时,应滴定地高辛剂量并监测地高辛浓度。 | |
抗菌剂(大环内酯或酮内酯抗生素): | ↑阿扎那韦 | 考虑使用其他抗生素。 | |
抗癌药: | ↑抗癌药 | 与Evotaz并用时,可能需要降低剂量或调整dasatinib或nilotinib的给药间隔。请查阅dasatinib和nilotinib的完整处方信息以获取给药说明。 对于长春新碱和长春碱,监测血液学或胃肠道副作用。 | |
抗凝剂: | |||
阿哌沙班,利伐沙班 | ↑阿哌沙班 | 不建议同时使用apixaban或rivaroxaban和Evotaz。 | |
达比加群酯 | ↑达比加群 | 对于某些适应症,不建议在特定的肾功能不全组中同时使用达比加群酯和依伏他珠。当与P-gp抑制剂共同使用时,请参考达比加群处方信息,以获取达比加群酯的剂量推荐。 | |
华法林 | 华法林: | 与华法林合用时,请监测国际标准化比率(INR)。 | |
抗惊厥药: |
↓cobicistat | 对于禁忌的惊厥药,[见禁忌症(4) ] 。 考虑使用其他抗惊厥或抗逆转录病毒疗法,以避免暴露量的潜在变化。如果需要共同给药,请监测是否缺乏病毒学应答。 | |
被CYP3A代谢的抗惊厥药(例如,氯硝西am) | ↑氯硝西am | 建议与Evotaz共同施用抗惊厥药的临床监测。 | |
其他抗惊厥药(例如拉莫三嗪) | 拉莫三嗪: | 建议与Evotaz共同给药监测拉莫三嗪的浓度。 | |
抗抑郁药: 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs) | SSRI: | 当与SSRIs,TCA或曲唑酮共同使用时,建议使用最低可行的初始剂量或维持剂量仔细滴定抗抑郁药达到所需的效果,并监测抗抑郁药的反应。 | |
三环抗抑郁药(TCA)(例如阿米替林,地昔帕明,丙咪嗪,去甲替林) | ↑TCA | ||
其他抗抑郁药 | ↑曲唑酮 | ||
抗真菌药: |
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伏立康唑 | 效果未知 | 不建议与伏立康唑合用,除非获益/风险评估证明伏立康唑的合理使用。 | |
止痛药: |
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痛风发作的治疗: 0.6毫克(1片)1剂,然后0.3毫克(半片)1小时后。治疗过程应不早于3天重复。 预防痛风发作: 如果原始方案为每天两次0.6 mg,则应将方案调整为每天一次0.3 mg。 如果最初的治疗方案为每天0.6 mg,则应每隔一天将其调整为0.3 mg。 家族性地中海热(FMF)的治疗: 每日最大剂量为0.6毫克(每天两次,剂量为0.3毫克)。 | |
抗分枝杆菌药: | 阿扎那韦: 考比司他: ↑利福布丁 | 对于禁忌分枝杆菌,[见禁忌症(4) ] 。
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抗精神病药: 喹硫平 | ↑喹硫平 | 对于禁忌精神病药,[见禁忌症(4) ] 。 服用喹硫平的患者开始服用Evotaz: 考虑使用其他抗逆转录病毒疗法,以避免喹硫平暴露增加。如果需要共同给药,请将喹硫平的剂量减少至当前剂量的1/6,并监测喹硫平相关的不良反应。有关不良反应监测的建议,请参阅喹硫平处方信息。 服用Evotaz的患者开始使用喹硫平: 有关喹硫平的初始剂量和滴定,请参阅喹硫平处方信息。 | |
(例如,奋乃静,利培酮,硫代哒嗪) | ↑抗精神病药 | 与Evotaz并用时,可能需要减少被CYP3A或CYP2D6代谢的抗精神病药的剂量。 | |
Beta-Blockers: | ↔阿扎那韦 | 当由CYP2D6代谢的β-受体阻滞剂与Evotaz并用时,建议进行临床监测。 | |
钙通道阻滞剂: | ↑钙通道阻滞剂 | 建议与由CYP3A代谢的钙通道阻滞剂合用时应进行临床监测。建议进行ECG监测。 | |
皮质类固醇(全身性): | ↓阿扎那韦 ↑皮质类固醇 | 与地塞米松或其他诱导CYP3A的皮质类固醇同时使用可能导致Evotaz的治疗作用丧失和对Atazanavir的耐药性发展。 应该考虑使用其他皮质类固醇激素。 与经CYP3A代谢的皮质类固醇合用,尤其是长期使用,可能会增加全身性皮质类固醇作用(包括库欣综合征和肾上腺抑制)发展的风险。考虑治疗的潜在益处与全身性皮质类固醇激素作用的风险。 | |
内皮素受体拮抗剂: | ↓阿扎那韦 | 服用Evotaz的患者开始服用波生坦: 对于已接受Evotaz至少10天的患者,根据个人的耐受性,每天或隔天一次开始以62.5 mg的剂量开始服用波生坦。 服用波生坦的患者开始服用Evotaz: 在开始服用Evotaz之前至少36个小时停止使用波生坦。在开始服用Evotaz至少10天后,根据个人的耐受性,每天或隔天恢复一次62.5 mg的波生坦。 从与利托那韦共同使用的阿扎那韦转换为依伏他兹: 维持波生坦剂量。 | |
H 2 受体拮抗剂(H 2 RA) : | ↓阿扎那韦 | 不建议在有治疗经验的患者中同时使用依伏他韦和替诺福韦DF和H 2 RA。 服用H 2 RA后,应同时或至少在10小时内服用Evotaz。在未经治疗的患者中,H 2 RA的剂量不应超过法莫替丁40 mg每天两次或有治疗经验的患者,其剂量不应超过每日20 mg法莫替丁。 | |
HMG-CoA还原酶抑制剂: | ↑HMG-CoA还原酶抑制剂 | 对于禁忌的HMG-CoA还原酶抑制剂,[见禁忌症(4) ] 。 不建议将Evotaz与阿托伐他汀共同给药。 对于非Evotaz禁忌的HMG-CoA还原酶抑制剂,从最低推荐剂量开始并滴定,同时监测安全性(例如,肌病)。罗苏伐他汀的剂量建议如下。 罗苏伐他汀的剂量不应超过10毫克/天。 | |
激素避孕药: | 对于禁忌的激素避孕药,[见禁忌症(4) ] 。 | ||
(例如,孕激素/雌激素) | 孕激素和雌激素: | 没有数据可用于就Evotaz与口服或其他激素避孕药的联合用药提出建议。应该考虑使用其他非激素形式的避孕方法。 | |
免疫抑制剂: | ↑免疫抑制剂 | 与Evotaz并用时,建议对这些免疫抑制剂进行治疗浓度监测。 | |
吸入β-激动剂: | ↑沙美特罗 | 不建议与沙美特罗共同给药,因为与沙美特罗相关的心血管不良反应的风险增加,包括QT延长,心,和窦性心动过速。 | |
吸入/鼻类固醇: | ↑皮质类固醇 | 不建议与经CYP3A代谢的吸入或经鼻皮质类固醇同时给药,除非对患者的潜在益处大于风险。考虑替代皮质类固醇,尤其是长期使用。 | |
麻醉止痛药: 丁丙诺啡,纳洛酮,美沙酮 | 丁丙诺啡或丁丙诺啡/纳洛酮:作用未知 美沙酮:效果不明 | 服用Evotaz的患者开始使用丁丙诺啡,丁丙诺啡/纳洛酮或美沙酮: 服用丁丙诺啡,丁丙诺啡/纳洛酮或美沙酮的患者开始服用Evotaz: | |
芬太尼 | ↑芬太尼 | 当Evotaz与芬太尼合用时,建议仔细监测芬太尼的治疗和不良反应(包括可能致命的呼吸抑制)。 | |
曲马多 | ↑曲马多 | 当Evotaz与曲马多并用时,可能需要降低曲马多的剂量。 | |
磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂: 阿伐那非,西地那非,他达拉非,伐地那非 | ↑PDE-5抑制剂 | 对于禁忌的PDE-5抑制剂,[见禁忌症(4) ] 。 不建议与avanafil共同给药,因为尚未建立安全有效的avanafil给药方案。 与Evotaz共同给药可能导致PDE-5抑制剂相关的不良反应增加,包括低血压,晕厥,视觉障碍和阴茎异常勃起。 PDE-5抑制剂在肺动脉高压(PAH)中的用途:
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使用PDE-5抑制剂治疗勃起功能障碍:
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质子泵抑制剂(PPI): | ↓阿扎那韦 | 对于未接受过治疗的患者,应在服用PPI后至少12小时服用Evotaz。 PPI的剂量不应超过每天20毫克奥美拉唑的剂量。 在有治疗经验的患者中,不建议将Evotaz与PPI并用。 | |
镇静剂/催眠药: | ↑镇静剂/催眠药 | 对于禁忌的镇静剂/催眠药,[见禁忌症(4) ] 。 肠胃外给药的咪达唑仑:应在确保呼吸道抑制和/或长时间镇静的情况下进行密切临床监测和适当医疗管理的环境中共同给药。应当考虑减少咪达唑仑的剂量,尤其是如果服用超过单剂量的咪达唑仑的话。 禁忌与口服咪达唑仑和三唑仑同时使用[见禁忌症(4) ]。 与其他经由CYP3A代谢的镇静剂/催眠药相比,可能需要降低剂量,建议进行临床监测。 | |
根据已知的代谢特征,预计在Evotaz和对乙酰氨基酚,阿替洛尔,氨苯砜,氟康唑,甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基异恶唑或阿奇霉素之间不存在临床上显着的药物相互作用[参见临床药理学,表7(12.3) ]。