氯化钠中的羟乙基淀粉

氯化钠中羟乙基淀粉的适应症和用法

0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4用于成人和儿童血容量不足的治疗和预防。它不能替代血浆中的红细胞或凝血因子。

羟乙基淀粉在氯化钠中的剂量和给药

0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4仅通过静脉输注给药。每日剂量和输注速度取决于患者的失血量，血液动力学的维持或恢复以及血液稀释（稀释作用）。可以在几天内重复施用0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4。 [请参阅警告和注意事项（5） ]

应缓慢输注最初的10至20 mL，由于可能存在类过敏反应，应密切观察患者。 [请参阅一般警告和注意事项（5.1） ]

成人剂量

每天每公斤体重在0.9％氯化钠注射液中最多50 mL的6％羟乙基淀粉130 / 0.4（相当于每千克体重3克羟乙基淀粉和7.7 mEq钠）。对于70公斤的患者，该剂量相当于在0.9％的氯化钠注射液中注入3500毫升的6％羟乙基淀粉130 / 0.4。

小儿剂量

考虑到疾病状态以及血液动力学和水合状态，儿童的剂量应适合个体患者的胶体需求。

在41个新生儿（<2岁）中，平均剂量为16±9 mL / kg。在31位2至12岁的儿童中，平均剂量为36±11 mL / kg。 > 12岁的青少年剂量与成人剂量相同。 [请参阅儿科使用（8.4） ]

EXCEL®容器的使用说明

注意：请勿串联使用塑料容器。

如果通过压力输注给药，则在输注之前，应通过药物/给药端口从袋中抽出或排出空气。

打开
撕下切口处的外包装，并取出溶液容器。牢牢挤压溶液容器，以检查是否有微小泄漏。如果发现泄漏，请丢弃溶液，因为这可能会损害无菌性。

注意：使用前，请执行以下检查：

• 仔细阅读标签。
• 在使用前，请勿从包装纸中取出塑料输液容器。
• 当外包装完好无损时，请在0.9％氯化钠注射液中确定溶液为6％羟乙基淀粉130 / 0.4，批号和有效期。
• 检查解决方案是否明确。
• 检查完整的单元是否有明显损坏的迹象。如果存在，则不应使用该设备。
• 仅在溶液澄清且容器和密封完好无损的情况下使用。

行政准备
1.从容器底部的无菌固定端口上卸下塑料保护器。
2.附加管理集。请参阅随附的完整说明。

剂型和优势

提供500 mLEXCEL®容器。每100毫升在等渗氯化钠注射液中包含6克羟乙基淀粉130 / 0.4。

禁忌症

• 由于重症患者的死亡和肾脏替代疗法（RRT）的风险增加，请勿在危重成年患者（包括败血症患者）中使用羟乙基淀粉（HES）产品，包括0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4。
• 严重肝病患者请勿使用HES产品，包括0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4。
• 对于已知对羟乙基淀粉过敏的患者，请勿使用HES产品，包括在0.9％氯化钠注射液中加入6％羟乙基淀粉130 / 0.4的患者[请参阅一般警告和注意事项（5.1） ]
• 请勿在有容量超载的临床情况下使用HES产品。
• 患有凝血或出血性疾病的患者请勿使用HES产品。
• 肾功能不全或尿毒症与低血容量无关的患者，请勿使用HES产品。
• 请勿在接受透析治疗的患者中使用HES产品。
• 严重高钠血症或严重高氯血症患者请勿使用HES产品。
• 颅内出血患者请勿使用HES产品。

警告和注意事项

过敏反应

据报道，含有羟乙基淀粉的溶液会出现类过敏反应（轻度流感样症状，心动过缓，心动过速，支气管痉挛，非心脏性肺水肿）。如果发生超敏反应，应立即停止给药，并应采取适当的治疗和支持措施，直到症状消失。 [见不良反应（6） ]

肾功能不全

避免在已有肾功能不全的患者中使用。

在肾损伤的第一个迹象时，停止在0.9％氯化钠注射液中使用6％羟乙基淀粉130 / 0.4。

继续监测住院患者的肾功能至少90天，因为据报道在使用HES产品后90天使用RRT。

凝血病

由于已经报道了使用HES解决方案在该人群中出现过多的出血，因此可以监测接受心脏直视手术并伴有体外循环的患者的凝血状态。在出现凝血病的第一个迹象时，应停止在0.9％氯化钠注射液中使用6％羟乙基淀粉130 / 0.4。

流体平衡

避免液体超载；调整心脏或肾功能不全患者的剂量。治疗期间应定期评估体液状态和输注速率，尤其是在心脏功能不全或严重肾功能不全的患者中。

如果严重脱水，应首先使用晶体溶液。通常，应给予足够的液体以避免脱水。

监控：实验室测试

在长期的肠胃外治疗期间或每当患者病情需要进行评估时，必须进行临床评估和定期实验室测定以监测体液平衡，血清电解质浓度，肾功能，酸碱平衡和凝血参数。监测接受HES产品（包括0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4）的患者的肝功能。

干扰实验室测试

服用该产品后可能会暂时观察到血清淀粉酶水平升高，可能会干扰胰腺炎的诊断。

高剂量时，稀释作用可能导致凝血因子和其他血浆蛋白水平降低，血细胞比容降低。

不良反应

总体不良反应概况

临床试验中报道的严重不良反应包括危重患者（包括败血症患者）死亡率增加和RRT使用增加。

在超过1％的患者中，在0.9％的氯化钠注射液中施用6％羟乙基淀粉130 / 0.4后，最常见的不良反应是：瘙痒（瘙痒； > 1％至<10％），血清淀粉酶升高（ > 1％至<10％；干扰胰腺炎的诊断），以及稀释作用可能导致凝血因子和其他血浆蛋白水平降低以及血细胞比容降低（ > 1％至<10％）。

服用羟乙基淀粉溶液后，类过敏反应很少发生在<0.1％。取决于稀释剂量的羟乙基淀粉溶液1，超过稀释作用的血液凝固障碍很少会发生在<0.1％的水平。

临床试验中的不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物或另一患者群体的临床试验中发生的反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在临床开发过程中，共有899名受试者接受了不同浓度（2％，4％，6％或10％）的羟乙基淀粉130 / 0.4药物，累积剂量为数mL至66 L 2 。在这899位受试者中，有602位暴露于6％羟乙基淀粉130 / 0.4。羟乙基淀粉130 / 0.4的平均治疗时间为3.7±3.1天，平均累积剂量为3185±3498 mL，最长的随访时间为90天。

在接受选择性整形外科手术的受试者（N = 100）的随机对照试验（RCT）中，在0.9％氯化钠注射液（N = 49）中加入6％羟乙基淀粉130 / 0.4（N = 49）或在0.9％氯化钠中混合十六烷基淀粉（6％羟乙基淀粉）注射； N = 51）进行术中置换。 3平均输注量为：在0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4的输注量为1613±778 mL，对于偏头痛者的平均输注量为1584±958 mL。

在至少1％的受试者中观察到不良反应：在美国进行的整形外科手术试验中，两个治疗组之间的严重不良反应总体上没有发现显着差异。在三名受试者中有五例报告了与0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4的可能关系（aPTT升高，PT延长，伤口出血，贫血，瘙痒）。据报道有五名受试者与三头肌的可能关系（三例凝血病；两例瘙痒）。头孢类中的三例凝血病病例很严重，发生在受试者接受的最高剂量超过标记的最高剂量（20 mL / kg）的情况下，这会增加出血的风险，而6％羟乙基淀粉中没有发生严重的凝血病130 0.9％氯化钠注射液组中为/0.4。由于计算得出的两个治疗组的红细胞损失在统计学上没有差异（95％的置信区间包括1个单位），因此对于因子VIII（参见下表1）观察到的差异必须谨慎解释。还必须谨慎观察对输注的总红细胞体积（分别为8.0 mL / kg和13.8 mL / kg，6％的羟乙基淀粉130 / 0.4和0.9％的氯化钠注射液对Hetastarch）的探索性分析。

表1：在美国进行的骨科手术试验的安全性变量

在研究中也证明了0.9％氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4的安全性至少与戊喷妥一样好，其中以0.9％氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4的剂量更高（最高剂量为50 mL / kg或3 g / kg），而不是使用大剂量或重复剂量的临床环境中的戊喷酯（最高33 mL / kg或2 g / kg）。

3例RCT随访了重症成年受试者，用不同的HES产品治疗90天。

一项在严重脓毒症患者（N = 196）中使用6％羟乙基淀粉130 / 0.4和0.9％氯化钠注射液的试验（N = 196）报道死亡率无差异（相对风险为1.20; 95％CI为0.83至1.74; p = 0.33），在HES受试者中RRT使用增加的趋势（相对风险，1.83； 95％CI，0.93至3.59； p = 0.06） 4 。

另一项在0.9％的氯化钠注射液中使用6％羟乙基淀粉130 / 0.4注射入ICU的异质危重患者群体（N = 7000）的死亡率没有差异（相对危险度为1.06; 95％CI为0.96 1.18； p = 0.26），但在HES受试者中使用RRT的使用增加（相对风险，1.21； 95％CI，1.00至1.45； p = 0.04）。 5使用未在美国获得许可的HES产品（HES 130 / 0.42）在严重脓毒症受试者（N = 804）中进行的第三项试验报告了死亡率增加（相对风险，1.17； 95％CI，1.01至1.36； p = 0.03），以及HES受试者中RRT的使用增加（相对风险，1.35； 95％CI，1.01至1.80； p = 0.04）。 6

上市后经验

由于不良反应是由不确定大小的人群自愿在批准后报告的，因此，并非总是可能可靠地估计发生频率或建立与产品暴露的因果关系。

在用0.9％氯化钠注射液注射6％羟乙基淀粉130 / 0.4的患者中，很少发生的严重药物不良反应中，最常见的是过敏性/类过敏/超敏反应或低血压/休克/循环衰竭。

在危重成年患者（包括败血症患者）批准使用不同的HES产品后，已经确认并报告了以下不良反应：

• 死亡
• 肾脏：使用RRT

药物相互作用

尚未确定其他添加剂的安全性和相容性。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C. 0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4已被证明对人和大鼠的剂量是人剂量的1.7倍时会引起杀胚胎或其他不利影响。

0.9％氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4中存在的羟乙基淀粉类型在大鼠或兔子中没有致畸性。以大剂量注射每天5 g / kg体重观察，分别在大鼠和兔子中观察到胎儿发育迟缓和胚胎致死作用。在大鼠中，在怀孕和哺乳期大剂量注射可减轻后代的体重，并引起发育延迟。由于体液超负荷，所有不良反应仅在母体有毒剂量下可见。 [参见动物药理学和/或毒理学（13.2） ]

尚未对直接暴露的动物进行生育力研究。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4。

人工与分娩

劳动或分娩过程中注射0.9％氯化钠中使用6％羟乙基淀粉130 / 0.4的信息尚不清楚。如果明确需要，请使用。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排泄的，因此，当对护理妇女使用0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4时，应格外小心。

儿科用

在一项试验中，接受择期手术的2岁以下的新生儿和婴儿随机接受0.9％氯化钠注射液（N = 41）或5％白蛋白（N = 41）注射的6％羟乙基淀粉130 / 0.4。注射0.9％氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4的平均剂量为16±9 mL / kg。

在另一项试验中，接受心脏手术的2至12岁儿童被随机分配接受0.9％氯化钠注射液（N = 31）或5％白蛋白（N = 30）的6％羟乙基淀粉130 / 0.4。给予的平均剂量为36±11 mL / kg。

在儿童中进行的研究规模或随访时间不足以评估该患者人群中肾损伤和死亡的风险。

考虑到潜在的疾病，血液动力学和水合状况，儿童的剂量应适应个体患者的胶体需求。

老人用

在临床研究中，在0.9％氯化钠注射液中注射6％羟乙基淀粉130 / 0.4的受试者总数（N = 471），其中32％ > 65岁，而7％ > 75岁。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾功能不全

0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4主要通过肾脏排泄，并且肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。应密切监测容量状态，输液速度和尿量。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量。 [见药代动力学（12.3） ]

过量

过量可能导致循环系统超负荷（例如肺水肿）。在这种情况下，应立即停止输注，必要时应使用利尿剂。 [请参阅一般警告和注意事项（5.1） ]

氯化钠中的羟乙基淀粉

0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4为澄清至微乳白色，无色至微黄色，无菌，无热原的等渗溶液，可通过无菌设备静脉内给药。

每100毫升溶液包含：
羟乙基淀粉130 / 0.4 ..... 6 g
氯化钠USP ..... 900毫克
注射用水USP ..... qs

另外，根据需要可以添加氢氧化钠以调节最终pH，使得最终溶液的pH为4.0至5.5。

电解质组成如下（mEq / L）：钠154，氯化物154。

计算的重量摩尔渗透压浓度为308 mOsmol / L。

0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4中包含的羟乙基淀粉是用于血浆体积置换的合成胶体。羟乙基淀粉的化学名称是聚（O-2-羟乙基）淀粉。羟乙基淀粉的结构式为

R = -H，-CH 2 CH 2 OH
R 1 = -H，-CH 2 CH 2 OH或葡萄糖单位

非天然橡胶乳胶，PVC或DEHP制成。

该塑料容器由专门为肠胃外药物开发的多层薄膜制成。它不含增塑剂，几乎没有浸出物。溶液接触层是乙烯和丙烯的橡胶化共聚物。该容器是无毒的并且具有生物惰性。容器溶液单元是封闭系统，在给药过程中不依赖外部空气的进入。容器被包裹起来以提供对物理环境的保护，并在必要时提供额外的防潮层。

封闭系统有两个端口；一个用于给药装置，具有明显的防篡改塑料保护装置，另一个是药物添加部位。 [请参阅EXCEL®容器（2.3）的使用说明]

氯化钠中的羟乙基淀粉-临床药理学

作用机理

在0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4在胶体溶液中包含羟乙基淀粉，当静脉内给药时可扩大血浆容量。该效果取决于平均分子量（130,000道尔顿;范围110,000-150,000道尔顿），淀粉的葡萄糖单元上羟乙基的摩尔取代度（0.4; 0.38-0.45范围），羟乙基取代的模式（C 2 / C 6个比例）约为9：1，浓度（6％），以及剂量和输注速度。

羟乙基淀粉是稀沸蜡质玉米淀粉的衍生物，主要由葡萄糖聚合物（支链淀粉）组成，葡萄糖聚合物主要由连接有1-4个支链的α-1-4连接的葡萄糖单元组成。聚合物的葡萄糖单元上的羟乙基取代可减少体内α-淀粉酶对支链淀粉的正常降解。低摩尔取代度（0.4）是0.9％氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4对药代动力学，血管内体积和血液稀释的有益作用的主要药理决定因素8 。为了描述0.9％氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4中羟乙基淀粉的分子量和摩尔取代特性，将该化合物命名为羟乙基淀粉130 / 0.4。

药效学

在健康志愿者中，用0.9％氯化钠注射液中的500 mL 6％羟乙基淀粉130 / 0.4进行等容血液交换后，血容量至少维持6小时。

药代动力学

羟乙基淀粉的药代动力学特征是复杂的，并且在很大程度上取决于其摩尔取代度及其分子量8 。静脉内给药时，小于肾阈值（60,000-70,000道尔顿）的分子会很容易地迅速排泄到尿液中，而较高分子量的分子会在通过肾脏途径排泄之前被血浆α-淀粉酶代谢。

输注后立即在血浆中的0.9％氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4的平均体内分子量为70,000-80,000道尔顿，并且在整个治疗期间均保持在肾阈值以上。

向健康志愿者静脉内注射0.9％氯化钠注射液中的500 mL 6％羟乙基淀粉130 / 0.4后，血浆浓度为0.9％氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4仍保持30分钟后峰值浓度的75％。 -输注，输注后6小时降至14％。输注后24小时，在0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4的血浆水平恢复到基线水平。静脉注射500 mL健康志愿者在0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4的血浆清除率，分布体积和消除半衰期分别为31.4 mL / min，5.9升和12小时。 0.9％氯化钠注射液中约62％的6％羟乙基淀粉130 / 0.4在72小时内作为尿液中的羟乙基淀粉分子排出体外。

单次和多次给药后，在0.9％氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4的药代动力学相似。在10天内每天服用500 mL含羟乙基淀粉130 / 0.4的10％溶液后，没有发生明显的血浆蓄积。 0.9％氯化钠注射液中约70％的6％羟乙基淀粉130 / 0.4在72小时内作为尿液中的羟乙基淀粉分子排出体外。

在不同程度的肾功能不全的受试者中，静脉内注射0.9％氯化钠注射液（500 mL）中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4，然后在0.9％氯化钠注射液中进行6％羟乙基淀粉130 / 0.4的AUC和清除与肌酐清除率> 50 mL / min的受试者相比，肌酐清除率<50 mL / min的受试者分别升高了73％和42％。但是，终末半衰期和羟乙基淀粉峰值浓度不受肾脏损害的影响。输注后24小时，在0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4的血浆水平恢复到基线水平。在肌酐清除率分别> 30 mL / min和<30 mL / min的受试者中，分别在0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4中的59％和51％分别作为尿液中的羟乙基淀粉分子排出体外9 。

没有数据可用于接受血液透析的受试者在0.9％氯化钠注射液中使用6％羟乙基淀粉130 / 0.4。

无法获得肝功能不全患者或小儿或老年患者的药代动力学数据。尚未研究性别或种族对0.9％氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4的药代动力学的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行动物长期研究以评估0.9％氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4的致癌性。在下列测试中，未观察到羟乙基淀粉130 / 0.4 10％溶液对诱变活性的诱变作用：鼠伤寒沙门氏菌反向突变试验（体外），体外基因突变试验中的哺乳动物细胞，对培养的人的致胶凝活性的评估Sprague-Dawley大鼠外周血淋巴细胞（体外），骨髓细胞遗传学测试。

尚未对直接接触的动物进行生育力研究。

动物药理和/或毒理学

在大鼠和狗中进行了三个月的重复输注毒理学研究，其中三组动物每天在三个小时内进行静脉输注。研究了60或90 mL / kg体重的羟乙基淀粉130 / 0.4（10％溶液）或90 mL / kg 0.9％氯化钠注射液的剂量。重复输注羟乙基淀粉后观察到的毒性与溶液的渗透压特性相一致，导致动物体内血容量过多。在大鼠或狗中重复施用羟乙基淀粉130 / 0.4后，对毒性没有性别相关的影响。

在大鼠和兔子的生殖研究中，羟乙基淀粉130 / 0.4（10％溶液）没有致畸性。在兔子中，以5 g / kg体重/天的剂量观察到胚乳作用。在大鼠中，在怀孕和哺乳期推注该剂量可减轻后代的体重并诱导发育延迟。在大坝中发现了流体超载的迹象。羟乙基淀粉130 / 0.4（10％溶液）在评估皮肤敏感性，抗原性和血液相容性的研究中没有作用。

在清醒大鼠的失血性休克模型和犬的血液稀释模型中检查了0.9％氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4的药效学作用。在这两项研究中，对照组均接受戊喷酯（6％羟乙基淀粉200 / 0.5）。

0.9％氯化钠注射液中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4在五头犬等容血液稀释过程中在维持心肺功能方面与pentastarch一样有效。在三个小时的随访期内，无需额外使用胶体。

诱发失血性休克（失血率分别为67％和50％）后，在0.9％氯化钠注射液和戊二醛溶液中单次施用6％羟乙基淀粉130 / 0.4后，大鼠的长期存活率无差异。在接受0.9％氯化钠注射（N = 6）的情况下，接受6％羟乙基淀粉130 / 0.4的67％诱发出血组中，存活率为83％，在此类实验的正常范围内。在相应的五角星形组中，存活率为100％。输注林格氏乳酸可导致50％失血后50％的存活率和67％失血后0％的存活率。

连续18天每天多次静脉输注0.7 g / kg体重的10％羟乙基淀粉130 / 0.4或10％羟乙基淀粉200 / 0.5溶液后，用羟乙基淀粉130 / 0.4处理的大鼠血浆羟乙基淀粉浓度为与用羟乙基淀粉200 / 0.5处理的大鼠相比更低。羟乙基淀粉130 / 0.4的清除速度快于羟乙基淀粉200 / 0.5。在两组中，在淋巴结和脾脏中均检测到明显的羟乙基淀粉组织储存迹象。在巨噬细胞中观察到许多空泡。在肝和肾中仅发现最小的细胞空泡化。两组之间未观察到组织化学差异。

用10％放射性标记的14 C-羟乙基淀粉130 / 0.4和10％ 14 C-羟乙基淀粉200 / 0.5溶液进行了研究6 。在用羟乙基淀粉130 / 0.4治疗的动物中，放射性从第3天的总剂量的4.3％（每只动物2.6 g羟乙基淀粉130 / 0.4）降低到第52天的0.65％。在用羟乙基淀粉200 / 0.5治疗的动物中，其14 C活性从第3天总剂量的7.7％（每只动物2.7 g羟乙基淀粉200 / 0.5）降至第52天的2.45％。这些结果证实了羟乙基淀粉130 /的消除更快且持久性更低。 0.4在组织中。

临床研究

在接受了各种手术（骨科，泌尿外科，心脏外科）治疗血容量不足（手术前，术中和术后）的成人和儿科受试者的对照临床试验中，对0.9％氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4进行了研究。 ）或已预防（自体献血，急性等容血液稀释，心脏手术前进行高血容量血液稀释）。还研究了重症监护室的成人受试者。将0.9％氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4的安全性和有效性与其他胶体血浆替代品进行比较[五价淀粉（6％羟乙基淀粉200 / 0.5），十六烷基淀粉（6％羟乙基淀粉450 / 0.7），明胶溶液或人血清白蛋白]。在外科手术受试者中，围手术期每天在0.9％氯化钠注射液中施用6％羟乙基淀粉130 / 0.4的液体量为500至4500 mL /天，在脑部外伤后的重症监护患者中，累积量为6至66L。

骨科手术试验

在美国，对接受了整形外科手术的受试者（N = 100）进行了多中心，双盲RCT，以评估0.9％氯化钠注射液（N = 49）中6％羟乙基淀粉130 / 0.4的水平，而Hetastarch（6％羟乙基） 0.9％氯化钠注射液中添加淀粉（N = 51）用于术中体积替代治疗3 。术中进行体积替代治疗所需的主要功效变量，即胶体溶液的总体积，在两个治疗组中均相等。在0.9％的氯化钠注射液中注入的6％羟乙基淀粉130 / 0.4的平均输注量为1613±778 mL，对于混合淀粉的注入量为1584±958.4 mL。在0.9％的氯化钠注射液/混合淀粉比率估算值为1.024的情况下，6％羟乙基淀粉130 / 0.4的95％CI为0.84至1.25，在研究方案中预先指定的等效范围内（0.55至1.82）。这表明在0.9％氯化钠注射液和hetastarch中使用6％羟乙基淀粉130 / 0.4具有与大型骨科手术中术中体积替代疗法相似的功效。

该试验的第二个目的是显示在0.9％氯化钠注射液和6羟乙基淀粉中6％羟乙基淀粉130 / 0.4之间的安全性。前瞻性地定义了四个安全性端点，并按顺序进行了比较（以保持1型错误率，即观察到实际上不存在任何差异）。根据方案，如果在第一个安全性终点（计算出的红细胞损失）的治疗组之间未发现差异，则将其余终点视为探索性分析，需要进行更多研究以确认。 [请参阅临床试验中的不良反应（6.2） ]

就血液动力学稳定性，体温，血液动力学参数，血压，中心静脉压，心率，纤维蛋白原和血小板计数的次要疗效终点而言，两个治疗组之间在统计学上无显着差异。

除美国试验外，还进行了三项非美国试验，其主要目的是显示在0.9％氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4之间的等效性（基于平均差异而不是美国研究中的平均比率）和维持或恢复血流动力学参数的pentastarch。三项试验中最大的一项（N = 100）达到了预定的界限（-500 mL，500 mL），但两项较小的研究（N = 52和N = 59）却没有。

在探索性分析中，在0.9％的氯化钠注射液中6％羟乙基淀粉130 / 0.4对凝血参数（von Willebrand因子，VIII因子和Ristocetin辅因子）的影响在一个或多个时间点显着低于五角星形（美国和非美国审判）。这些发现与五元淀粉相比，在0.9％氯化钠注射液中，6％羟乙基淀粉130 / 0.4的摩尔取代度较低，平均分子量较低且分子量分布较窄，从而导致体内分子量较低，并且消除了五价淀粉。循环。

重症成人受试者的试验

患有严重脓毒症≥18岁的受试者（N = 196）的多中心，双盲RCT，将0.9％氯化钠注射液（n = 100）和0.9％氯化钠注射液（n = 96）中的6％羟乙基淀粉130 / 0.4进行比较最多需要4天输注以进行体积替代疗法。 4主要终点是达到初始血液动力学稳定（HDS）所需的研究药物量（mL）。 HDS基于预先确定的MAP，CVP，尿量和中心静脉血氧饱和度标准。急性肾衰竭的前瞻性定义为在90天观察期内的某个时间点使用RRT或基线血清肌酐加倍。基于血清肌酐浓度和尿量变化的两个评分系统，用于评估急性肾损伤的严重程度，AKIN（第1阶段，第2阶段，第3阶段）和RIFLE（风险，损伤，衰竭，失落，终末期肾脏疾病） ，也进行了评估。

In subjects achieving HDS (N=88 vs. 86), significantly less 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection was required to reach HDS compared with 0.9% sodium chloride: 1379 mL ± 886 (6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection) vs. 1709 ± 1164 mL (0.9% sodium chloride), representing a mean difference of 331 mL (95% CI, -640 mL to -21 mL, p=0.02). Less time was needed from start of study drug to achievement of HDS in the 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection group compared with the 0.9% sodium chloride group (11.8 hours ±10.1 hours vs. 14.3 hours ± 11.1 hours, mean ± SD).

The number of treatment emergent serious adverse events (SAEs)(53 vs. 44) and the number of treatment emergent SAEs leading to death (38 vs. 32) in the 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection and normal saline treatment arms, respectively, during the 90-day observation period did not reach statistical significance. More 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection subjects than 0.9% sodium chloride subjects were treated with RRT: 21 (21%) vs. 11 (12%) (relative risk, 1.83; 95% CI, 0.95 to 3.58; p=0.08). Kaplan-Meier curves for time-to-RRT (Figure 1, below) showed a trend against 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection (p=0.064, long-rank test). The number of subjects meeting AKIN Stage 1, Stage 2, and Stage 3 criteria was 21 (21%) vs. 21 (22%), 5 (5%) vs. 6 (6%) and 22 (22%) vs. 17 (18%), 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection vs. 0.9% sodium chloride, respectively. Corresponding data for RIFLE stages Risk, Injury, and Failure were 13 (13%) vs. 11 (12%), 4 (4%) vs. 5 (5%), and 5 (%) vs. 7 (7%), repsectively. [see Adverse Reactions (6) ]

Figure 1: Kaplan-Meier Curves for time to RRT

Another multicenter, double-blind RCT in a heterogeneous adult ICU population (N=7000) that included subjects with sepsis as well as trauma subjects and postoperative elective surgery subjects, compared 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection with 0.9% sodium chloride for volume replacement therapy. 5 The primary endpoint was death within 90 days. Secondary outcomes included incidence of acute kidney injury defined by RIFLE criteria, use of RRT, and new organ failure based on SOFA score. 90-day mortality was not different overall (597 (18%) 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection subjects vs. 566 (17%) 0.9% sodium chloride subjects; relative risk, 1.06; 95% CI, 0.96 to 1.18; p=0.26) or in six pre-defined subgroups including subjects with sepsis. Significantly more 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection subjects were treated with RRT: 235 (7.0%) vs. 196 (5.8%)(relative risk, 1.21; 95% CI, 1.00 to 1.45; p=0.04; p=0.05 when adjusted for covariates). In a post hoc analysis, use of 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection during the first seven days of therapy was associated with increased serum creatinine levels and decreased urine output; in a pre-planned analysis the number of subjects with RIFLE stages Risk and Injury was less frequent in the 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection vs. 0.9% sodium chloride group:1788 (54.0%) vs. 1912 (57.3%; p=0.007) and 1130 (34.6%) vs. 1253 (38.0%; p=0.005), respectively. There was no statistical difference in RIFLE stage F: 336 (10.4%) vs. 301 (9.2%), 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection vs. 0.9% sodium chloride, respectively. 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection subjects experienced lower rates of new cardiovascular organ failure (hypotension) (36.5% vs. 39.9%; relative risk, 0.91; 95% CI, 0.84 to 0.99; p=0.03) but an increased SOFA score for hepatic function (bilirubinemia) (1.9% vs. 1.2%; relative risk, 1.56; 95% CI, 1.03 to 2.36; p=0.03). [see Adverse Reactions in Clinical Trials (6.2) ]

A third multicenter, double-blind RCT performed in severe sepsis subjects (N=804) compared HES 130/0.42 in Ringer's acetate injection (RA), an HES solution not approved in the US with modified RA for volume replacement therapy. The composite primary endpoint was mortality or dialysis-dependence up to 90 days after randomization. Secondary endpoints included death at 28 days, and acute kidney injury defined as use of RRT, a renal SOFA score ≥3 in subjects with renal SOFA ≤2 (serum creatinine <2.0 mg/dL or urinary output <171 mL per day) at randomization; doubling of serum creatinine. At the end of the 90 day study period, both mortality and use of RRT in the ITT population (N=798) were significantly higher in the HES 130/0.42 treatment arm: 201 (51%) vs. 172 (43%)(relative risk, 1.17; 95% CI, 1.01 to 1.36; p=0.03) and 87 (22%) vs. 65 (16%)(relative risk, 1.35; 95% CI, 1.01 to 1.80; p=0.04), respectively; one subject in each treatment cohort was dependent on dialysis on day 90. Mortality at 28 days was not different between groups (154 (39%) vs. 144 (36%); relative risk, 1.08; 95% CI, 0.90 to 1.28; p=0.43); use of RRT or renal SOFA score ≥3, and doubling of serum creatinine, were numerically higher in the HES 130/0.42 cohort: 129 (32%) vs. 108 (27%)(relative risk, 1.20; 95% CI, 0.97 to 1.48; p=0.10) and 148 (41%) vs. 127 (35%)(relative risk, 1.18; 95% CI, 0.98 to 1.43; p=0.08), respectively. In a post hoc analysis, the number of subjects with RIFLE Risk, Injury, or Failure was 52 (14%) vs. 73 (20%), 62 (17%) vs. 53 (15%) and 84 (23) vs. 67 (18%), HES 130/0.42 vs. RA, respectively. [see Adverse Reactions in Clinical Trials (6.2) ]

参考资料

1. Kozek-Langenecker S. Effects of hydroxyethyl starch solutions on hemostasis. Anesthesiology 2005; 103 (3): 654-60
2. Neff TA, Doelberg M, Jungheinrich C, et al. Repetitive large-dose infusion of the novel hydroxyethyl starch HES 130/0.4 in patients with severe head injury. Anest Analg 2003; 96 (5): 1453-9
3. Gandhi SD, Weiskopf RB, Jungheinrich C et al. Volume replacement therapy during major orthopedic surgery using Voluven® (hydroxyethyl starch 130/0.4) or hetastarch. Anesthesiology 2007; 106(6):1120-7
4. Guidet B, Martinet O, Boulain T, et al.在严重败血症患者中评估6％羟乙基淀粉130 / 0.4与0.9％NaCl液替代的血液动力学功效和安全性：CRYSTMAS研究。 Crit Care 2012; 16(3): R94.
5. Myburgh JA，Finfer S，Bellomo R等。重症监护中用于液体复苏的羟乙基淀粉或盐水。 N Engl J Med 2012; 367(20): 1901-11.
6. Perner A，Haase N，Guttormsen AB等。 Hydroxyethyl Starch 130/0.4 versus Ringer's Acetate in Severe Sepsis. N Eng J Med 2012; 367(2): 124-34.
7. Standl T, Lochbuehler H, Galli C, et al. HES 130/0.4 (Voluven®) or human albumin in children younger than 2 yr undergoing non-cardiac surgery. A prospective, randomized, open label, multicentre trial. Eur J Anaesthesiol 2008; 25(6): 437-45
8. Jungheinrich C, Neff T. Pharmacokinetics of hydroxyethyl starch. Clin Pharmacokinetik 2005; 44 (7): 681-99
9. Jungheinrich C, Scharpf R, Wargenau M, et al. The pharmacokinetics and tolerability of an intravenous infusion of the new hydroxyethyl starch 130/0.4 (6%, 500 mL) in mild-to-severe renal impairment. Anesth Analg 2002; 95 (3): 544-51
10. Leuschner J, Opitz J, Winkler A, Scharpf R, Bepperling F. Tissue storage of 14 C-labeled hydroxyethyl starch (HES) 130/0.4 and HES 200/0.5 after repeated intravenous administration to rats. Drugs RD 2003; 4 (6): 331-8

供应/存储和处理方式

供应方式

6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection for intravenous infusion is supplied supplied sterile and nonpyrogenic in EXCEL® Containers. The 500 mL containers are packaged 12 per case.

NDC REF Volume

0264-1968-10 L9681 500 mL

存储

Store at 15° to 25°C (59° to 77°F).不要冻结。

存放在自动分配机中：在紫外线或荧光灯下短暂暴露2周不会对产品标签的可读性产生不利影响；长时间暴露会导致红色标签褪色。经常轮换库存。

病人咨询信息

Because this product is not used directly by patients, patient counseling or instructions for use by patients is not considered necessary.

仅Rx

EXCEL is a registered trademark of B. Braun Medical Inc.

B.布劳恩医疗公司
尔湾市，加利福尼亚州92614-5895
1-800-227-2862
www.bbraun.com
美国制造

Y36-002-767 LD-323-1

6% Hydroxyethyl Starch 130/0.4
in 0.9% Sodium Chloride Injection

Y94-003-142
LD-332-1

FOR INTRAVENOUS INFUSION ONLY

REF L9681
NDC 0264-1968-10

500毫升
EXCEL® CONTAINER

Each 100 mL contains:
Hydroxyethyl starch 130/0.4 6 g
Sodium chloride USP 900 mg
Water for Injection USP qs
Electrolytes (mEq/L) Sodium 154, Chloride 154
Calculated osmolarity 308 mOsm/L pH 4.0 to 5.5

可能包含氢氧化钠以调节pH。

If administered by pressure infusion, air should be withdrawn
or expelled from the bag through the medication/administration
port prior to infusion.

不育Nonpyrogenic.单剂量容器。
Use immediately after opening.丢弃未使用的部分。
Use only if solution is clear and container is undamaged.
Usual dosage: See Package Insert.

Store at 15º to 25ºC (59º to 77ºF) Do not freeze.

非天然橡胶乳胶，PVC或DEHP制成。

仅Rx

EXCEL is a registered trademark of B. Braun Medical Inc.

B.布劳恩医疗公司
尔湾市，加利福尼亚州92614-5895
1-800-227-2862
www.bbraun.com
美国制造

在准备使用之前，请勿除去外包装。 After removing the overwrap,
check for minute leaks by squeezing container firmly. If leaks are found,
discard solution as sterility may be impaired.

Y94-003-140
LD-234-1

很多
经验值

对于消费者

适用于羟乙基淀粉：肠胃外注射

副作用包括：

瘙痒，血清淀粉酶浓度升高，血液稀释（导致凝血因子，其他血浆蛋白和血细胞比容降低）。

对于医疗保健专业人员

适用于羟乙基淀粉：静脉注射液

心血管的

上市后报告：低血压/休克/循环衰竭^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：血细胞比容降低

稀有（小于0.1％）：凝血作用超出稀释作用^[参考]

过敏症

罕见（小于0.1％）：过敏/类过敏/超敏反应（例如，超敏反应，轻度流感样症状，心动过缓，心动过速，支气管痉挛，非心源性肺水肿） ^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：血浆蛋白降低^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：血清淀粉酶升高，干扰胰腺炎的诊断^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人血容量不足的常用剂量

每天高达50 mL / kg
-治疗持续时间：可以在几天内重复给药。

评论：
-每天的剂量和输注速度取决于患者的失血量，血液动力学的维持或恢复以及血液稀释度。

用途：用于治疗和预防血容量不足（该药物不能替代血浆中的红细胞或凝血因子）

低血容量的常用儿科剂量

少于2年：
每天16次正负9 mL / kg静脉注射（每天高达50 mL / kg）

2至12年：
每天静脉输注36正负11 mL / kg（每天高达50 mL / kg）

大于12年：
每天最高50 mL / kg静脉内（每天最高50 mL / kg）

治疗持续时间：可以在几天内重复给药。

评论：考虑到疾病状态，血液动力学和水合状况，儿童的剂量应适应个体患者的胶体需求。

用途：用于治疗和预防血容量不足（该药物不能替代血浆中的红细胞或凝血因子）

肾脏剂量调整

-可能需要调整剂量；但是，没有建议任何具体的准则。小心谨慎。
-避免在已有肾功能不全的患者中使用。
-在肾损伤的第一个迹象时停止治疗。
-监测住院患者的肾功能至少90天。

肝剂量调整

轻至中度肝功能损害：无可用数据
严重肝功能不全：禁忌

预防措施

美国盒装警告：
死亡率/肾脏替代疗法：
-在重症成年患者（包括败血症患者）中，使用羟乙基淀粉（HES）产品会增加死亡和进行肾脏替代治疗的风险。
-不要在危重的成年患者中使用HES产品，包括败血症患者。

禁忌症：
-对活性成分或任何成分过敏
-在重症成年患者中，包括败血症患者，由于死亡和肾脏替代疗法（RRT）的风险增加
-严重肝病
-音量超载
-先前存在的凝血或出血性疾病
-少尿或无尿的肾功能衰竭与血容量不足无关
-透析
-严重高钠血症
-严重高氯血症
-颅内出血

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

禁忌的

其他的建议

行政建议：
-该药物仅通过静脉输注给药。
-每日剂量和输注速度取决于患者的失血量，血液动力学的维持或恢复以及血液稀释（稀释作用）。
-这种药物可以在几天内重复给药。
-应缓慢注入最初的10至20 mL，由于可能存在类过敏反应，应注意观察患者。

储存要求：
-存放在15C至25C（59F至77F）。不要冻结。

重构/准备技术：
-在使用前，请勿将容器从外包装中取出。
-在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非肠道药物产品中的颗粒物和变色。
-除非溶液澄清，无颗粒且容器未损坏，否则请勿施用。
-插入给药装置后应立即使用该药物。
-不要发泄。
-如果通过压力输注给药，则在输注之前，应通过药物/给药端口从袋中抽出空气或将其排出。
-如果发生不良反应，请中止输注。
-建议每24小时至少更改一次管理设置。
-仅供单次使用。丢弃未使用的部分。
-应咨询制造商的产品信息。

动作

• 第三代HES（四淀粉）； ¹⁰⁷合成胶体，主要由支链淀粉组成，由稀沸的蜡状玉米淀粉制成。 ^{1 107}

• 平均分子量约为130（范围：110-150）；摩尔取代度为0.4（淀粉中约40％的葡萄糖单元被羟乙基化）。 ^{1 107}

• 表现出胶体渗透作用， ¹⁰⁷导致血浆容量增加。 ¹血浆体积的膨胀可与hetastarch相比。 ^1个

给病人的建议

• 严重肾脏损害的风险。 ¹⁰⁴立即报告提示肾脏损害的体征和症状的重要性（例如，尿频，尿量或颜色的变化；尿中的血液；排尿困难；腿，踝，脚，脸或手的肿胀；异常的无力或疲劳；恶心和呕吐；呼吸急促）。 ¹⁰⁴

• 告知临床医生现有或考虑进行的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及饮食或草药补品，以及任何伴随疾病（例如，瑞士法郎，肝病，肾功能不全）。 ^{1 104}

• 妇女告知她们的临床医师是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ^1个

• 告知患者其他预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。