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Delstrigo

告诉您的医生您目前所有的药物以及您开始或停止使用的任何药物。许多药物可以与Delstrigo相互作用，并且某些药物不应一起使用。

如果您曾经感染过乙型肝炎 ，则在停止使用该药后可能会变得活跃或变得更糟。您可能需要频繁进行几个月的肝功能检查 。

  • 当与强细胞色素P450（CYP）3A酶诱导剂的药物合用时，禁忌Delstrigo，因为可能会导致Doravirine血浆浓度显着降低，这可能会降低Delstrigo的有效性[见警告和注意事项（5.3） ， 药物相互作用（7.2） ）和临床药理学（12.3） ] 。这些药物包括但不限于以下药物：
    --
    抗惊厥药卡马西平，奥卡西平，苯巴比妥，苯妥英
    --
    雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺
    --
    抗分枝杆菌利福平，利福喷丁
    --
    细胞毒剂米托坦
    --
    圣约翰草（ 贯叶连翘）
  • 先前对拉米夫定有超敏反应的患者禁忌使用Delstrigo。

标签的其他部分讨论了以下不良反应：

  • 合并感染HIV-1和HBV的患者的严重乙肝急性加重[见警告和注意事项（5.1） ]
  • 新发或恶化的肾功能不全[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
  • 骨丢失和矿化缺陷[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
  • 免疫重建综合症[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

没有抗逆转录病毒治疗史的成年人的不良反应

Delstrigo的安全性评估是基于来自两个3期，随机，国际，多中心，双盲，主动对照试验的第96周数据。共有747名受试者接受朵拉韦林作为单一实体与其他抗逆转录病毒药物组合作为背景治疗方案（n = 383）或固定剂量Delstrigo（n = 364），并且总共747名受试者被随机分配至对照组。

在DRIVE-AHEAD（协议021）中，每天有728名成年受试者接受一次Delstrigo（n = 364）或EFV / FTC / TDF。到第96周时，Delstrigo组中的3％和EFV / FTC / TDF组中的7％出现不良事件，导致研究药物停药。

表1显示了在DRIVE-AHEAD中任何治疗组中报告的大于或等于5％受试者的不良反应。

表1：在DRIVE-AHEAD中无抗逆转录病毒治疗史的成人中，任何治疗组的≥5％ †的受试者中发生的不良反应* （所有等级）（第96周）
Delstrigo
每天一次
N = 364 		EFV / FTC / TDF
每天一次
N = 364
*
不良反应的发生率是基于研究者归因于试验药物的所有不良事件。
†
在使用Delstrigo治疗的受试者中，≥2％的受试者没有发生2级以上的不良反应（中度或重度）。
‡
皮疹：包括皮疹，皮疹红斑，全身性皮疹，黄斑皮疹，黄斑丘疹，丘疹丘疹，瘙痒性皮疹。
头晕 7％ 32％
恶心 5％ 7％
异常的梦想 5％ 10％
头痛 4％ 5％
失眠 4％ 5％
腹泻 4％ 6％
嗜睡 3％ 7％
皮疹‡ 2％ 12％

与Delstrigo相关的大多数不良反应（66％）发生在严重度1级（轻度）。

神经精神病学不良事件

对于DRIVE-AHEAD，表2列出了第48周对患有神经精神不良事件的受试者的分析。在Delstrigo和EFV / FTC / TDF组中，报告一种或多种神经精神不良事件的受试者的比例分别为24％和57％ ， 分别。

与EFV / FTC / TDF治疗的受试者相比，Delstrigo治疗的受试者的统计学上显着更低的比例报告了在第48周出现的三种预先指定的头晕，睡眠障碍和障碍以及感觉觉改变的神经精神疾病不良事件。

表2：提前驾驶-患有神经精神疾病不良事件的受试者的分析* （第48周）
Delstrigo
每天一次
N = 364 		EFV / FTC / TDF
每天一次
N = 364 		治疗差异
（Delstrigo-EFV / FTC / TDF）
估计（95％CI） †
*
所有因果关系和所有年级事件都包括在分析中。
†
使用Miettinen和Nurminen的方法计算出95％的置信区间。预先指定用于统计测试的类别为头晕（p <0.001），睡眠障碍和障碍（p <0.001）以及感觉觉改变（p = 0.033）。
‡
使用MedDRA预先定义的首选术语包括：异常梦境，失眠，初始失眠，失眠，噩梦，睡眠障碍，梦游。
§
使用MedDRA预定义的首选术语包括：意识状态改变，嗜睡，嗜睡，晕厥。
睡眠障碍和疾病‡ 12％ 26％ -13.5（-19.1，-7.9）
头晕 9％ 37％ -28.3（-34.0，-22.5）
感官改变§ 4％ 8％ -3.8（-7.6，-0.3）

在Delstrigo和EFV / FTC / TDF组中，分别有4％和7％的受试者报告了抑郁和自杀/自我伤害的预定类别中的神经精神疾病不良事件。

在DRIVE-AHEAD经过48周的治疗后，大多数报告神经精神不良事件的受试者报告其在Delstrigo和EFV中的轻度至中度事件（97％[83/86]和96％[198/207]） / FTC / TDF组）和大多数受试者在治疗的前4周内报告了这些事件（Delstrigo组为72％[62/86]，EFV / FTC / TDF为86％[177/207]）组）。

神经精神不良事件分别导致Delstrigo组和EFV / FTC / TDF组中分别有1％（2/364）和1％（5/364）的受试者中止治疗。到第4周为止，在Delstrigo组报告神经精神疾病不良事件的受试者比例为EFV / FTC / TDF组为17％（62/364），在EFV / FTC / TDF组为49％（177/364）。在第48周，Delstrigo组的神经精神病学不良事件的发生率为12％（44/364），而EFV / FTC / TDF组为22％（81/364）。在第96周时，Delstrigo组的神经精神疾病不良事件的患病率为13％（47/364），而EFV / FTC / TDF组的神经精神病学不良事件的患病率为23％（82/364）。

实验室异常

表3列出了在DRIVE-AHEAD中接受Delstrigo或EFV / FTC / TDF治疗的具有选定实验室异常（代表从基线开始恶化）的受试者百分比。

表3：在DRIVE-AHEAD中无抗逆转录病毒治疗史的成人受试者中报告的某些实验室异常（第96周）
实验室参数首选术语（单位）/上限 Delstrigo
每天一次
N = 364 		EFV / FTC / TDF
每天一次
N = 364
血液化学
每个参数在最高毒性等级下仅对每个参数计数一次。仅包括具有给定实验室参数的基线值和至少一个治疗值的受试者。
ULN =正常范围的上限。
总胆红素
1.1-<1.6×ULN 5％ 0％
1.6-<2.6×ULN 2％ 0％
≥2.6×ULN 1％ <1％
肌酐（mg / dL）
> 1.3-1.8×ULN或比基线增加> 0.3 mg / dL 3％ 2％
> 1.8×ULN或比基线高出≥1.5× 3％ 2％
天冬氨酸转氨酶（IU / L）
2.5-<5.0×ULN 3％ 3％
≥5.0×正常值上限 1％ 4％
丙氨酸氨基转移酶（IU / L）
2.5-<5.0×ULN 4％ 4％
≥5.0×正常值上限 1％ 3％
碱性磷酸酶（IU / L）
2.5-<5.0×ULN <1％ 1％
≥5.0×正常值上限 0％ <1％
脂肪酶
1.5-<3.0×ULN 6％ 4％
≥3.0×ULN 2％ 3％
肌酸激酶（IU / L）
6.0-<10.0×ULN 3％ 3％
≥10.0×正常值上限 4％ 6％
空腹胆固醇（mg / dL）
≥300毫克/分升 1％ <1％
空腹低密度脂蛋白胆固醇（mg / dL）
≥190毫克/分升 <1％ 2％
空腹甘油三酸酯（mg / dL）
> 500毫克/分升 1％ 3％

基线血脂变化

对于DRIVE-AHEAD，LDL-胆固醇，非HDL-胆固醇，总胆固醇，甘油三酸酯和HDL-胆固醇与第48周的基线相比变化如表4所示。与第48周的基线相似，第96周的基线相比变化。

LDL和非HDL的比较是预先指定的，并汇总在表4中。差异具有统计学意义，显示了Delstrigo在这两个参数上的优越性。这些发现的临床益处尚未得到证实。

表4：DRIVE-AHEAD中无抗逆转录病毒治疗史的成人受试者空腹血脂的基线平均变化（第48周）
实验室参数首选术语 Delstrigo
每天一次
N = 320 		EFV / FTC / TDF
每天一次
N = 307 		差异估算
（Delstrigo-EFV / FTC / TDF）
基准线更改基准线更改差异（95％CI）
这些分析排除了基线时使用降脂药的受试者（Delstrigo n = 15，EFV / FTC / TDF n = 10）。
在基线后开始降脂药的受试者的结转前最后一次禁食值（在启动药之前）结转（Delstrigo n = 3，EFV / FTC / TDF n = 8）。
*
预先指定的治疗差异假设检验的P值<0.0001。
†
未预先指定用于假设检验。
低密度脂蛋白胆固醇（mg / dL） * 91.7 -2.1 91.3 8.3 -10.2（-13.8，-6.7）
非HDL胆固醇（mg / dL） * 114.7 -4.1 115.3 12.7 -16.9（-20.8，-13.0）
总胆固醇（mg / dL） † 156.8 -2.2 156.8 21.1 --
甘油三酸酯（mg / dL） † 118.7 -12.0 122.6 21.6 --
高密度脂蛋白胆固醇（mg / dL） † 42.1 1.8 41.6 8.4 --

病毒学抑制的成年人的不良反应

Delstrigo在受病毒抑制的成年人中的安全性基于DRIVE-SHIFT试验（协议024）中来自670名受试者的第48周数据，该试验是一项随机，国际，多中心，开放标签的试验，其中将受病毒抑制的受试者从由两种核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）与蛋白酶抑制剂（PI）加利托那韦或cobicistat或elvitegravir加cobicistat或NNRTI组成的基线方案。总体而言，受病毒抑制的成年受试者的安全性与无抗逆转录病毒治疗史的受试者相似。

实验室异常

血清ALT和AST升高：在DRIVE-SHIFT试验中，立即转换组在Delstrigo上48周内，分别有ALT和AST升高超过1.25×ULN的受试者分别达到22％和16％。对于这些ALT和AST升高，未观察到相对于转换开始时间的明显时间模式。在Delstrigo上48周内，有1％的受试者ALT或AST升高高于5×ULN。 ALT和AST升高通常无症状，与胆红素升高无关。相比之下，延迟转换组中有4％和4％的受试者在基线方案治疗24周后ALT和AST升高超过1.25×ULN。

基线血脂变化

表5显示了在基线时采用PI加利托那韦的方案，受试者的LDL-胆固醇，非HDL-胆固醇，总胆固醇，甘油三酯和HDL-胆固醇自第24周基线的变化如表5所示。LDL和非HDL预先指定了比较，并且差异具有统计学意义，显示出在两个参数上立即切换到Delstrigo的优势。这些发现的临床益处尚未得到证实。

表5：在DRIVE-SHIFT的基础上，在PI加上利托那韦为基础的方案的成人病毒学抑制的受试者中，空腹血脂从基线的平均变化（第24周）
实验室参数首选术语 Delstrigo
（第0-24周）
每天一次
N = 244 		PI +利托那韦
（第0-24周）
每天一次
N = 124 		差异估算
基准线更改基准线更改差异（95％CI）
这些分析排除了基线时使用降脂药的受试者（Delstrigo n = 26和PI + ritonavir n = 13）。
在基线后开始降脂药的受试者其结转的最后一次禁食治疗值（在启动药之前）结转（Delstrigo n = 4和PI + ritonavir n = 2）。
*
预先指定的治疗差异假设检验的P值<0.0001。
†
未预先指定用于假设检验。
低密度脂蛋白胆固醇（mg / dL） * 108.7 -16.3 110.5 -2.6 -14.5（-18.9，-10.1）
非HDL胆固醇（mg / dL） * 138.6 -24.8 138.8 -2.1 -22.8（-27.9，-17.7）
总胆固醇（mg / dL） † 188.5 -26.1 187.4 -0.2 --
甘油三酸酯（mg / dL） † 153.1 -44.4 151.4 -0.4 --
高密度脂蛋白胆固醇（mg / dL） † 50.0 -1.3 48.5 1.9 --

上市后经验

在接受含拉米夫定或TDF方案的患者的上市后经验中，已经确定了以下不良反应。由于上市后反应是自愿地从不确定规模的人群中报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

拉米夫定：

身体整体：体内脂肪的重新分布/累积

内分泌和代谢：高血糖

一般：弱点

血液和淋巴性：贫血（包括纯红细胞发育不全和治疗过程中发生的严重贫血）

肝和胰腺 ：乳酸性酸中毒和肝脂肪变性，乙肝的治疗后恶化

过敏症：过敏反应，荨麻疹

肌肉骨骼：肌肉无力，CPK升高，横纹肌溶解

皮肤：脱发，瘙痒

TDF：

免疫系统疾病：过敏反应，包括血管性水肿

代谢和营养失调：乳酸性酸中毒，低血钾，低磷血症

呼吸，胸 和纵隔疾病：呼吸困难

胃肠道疾病：胰腺炎，淀粉酶增加，腹痛

肝胆疾病：肝脂肪变性，肝炎，肝酶升高（最常见的是AST，ALTγGT）

皮肤和皮下组织疾病：皮疹

肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解，骨软化症（表现为骨痛，可能导致骨折），肌肉无力，肌病

肾和泌尿系统疾病：急性肾衰竭，肾衰竭，急性肾小管坏死，范科尼综合征，近端肾小管病变，间质性肾炎（包括急性病例），肾原性尿崩症，肾功能不全，肌酐升高，蛋白尿，多尿

一般性疾病和管理场所状况：虚弱

由于近端肾小管病变，可能发生以下不良反应，列在上述人体系统标题下：横纹肌溶解，骨软化症，低血钾，肌肉无力，肌病，低磷血症。

与其他抗逆转录病毒药物同时使用

由于Delstrigo是治疗HIV-1感染的完整方案，因此不建议与其他抗逆转录病毒药物共同治疗HIV-1感染。没有提供有关药物与其他抗逆转录病毒药物相互作用的信息。

其他药物对Delstrigo的影响

Delstrigo与CYP3A诱导剂的共同给药会降低doravirine血浆浓度，这可能会降低Delstrigo的疗效[见禁忌症（4） ， 警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3） ] 。

Delstrigo与作为CYP3A抑制剂的药物的共同给药可能导致doravirine的血浆浓度升高。

表6显示了与Delstrigo组分的重要药物相互作用。所描述的药物相互作用是基于使用Delstrigo或Delstrigo的成分作为单独药物进行的研究。

表6：与Delstrigo的药物相互作用*
伴随药物类别：
药品名称		对浓度的影响临床评论
↑=增加，↓=减少
显示的所有其他药物-药物相互作用是根据已知的代谢和消除途径进行的。
*
该表不包含所有内容
†
在一项临床研究中评估了doravirine与伴随药物之间的相互作用。
雄激素受体
恩杂鲁胺 ↓Doravirine 联合给药禁忌恩杂鲁胺。
建议在开始Delstrigo之前至少停止4周。
抗惊厥药
卡马西平
奥卡西平
苯巴比妥
苯妥英		 ↓Doravirine 与这些抗惊厥药合用是禁忌的。
建议在开始Delstrigo之前至少停止4周。
抗分枝杆菌
利福平†
利福喷丁		 ↓Doravirine 与利福平或利福喷丁合用是禁忌的。
建议在开始Delstrigo之前至少停止4周。
利福布汀† ↓Doravirine 如果Delstrigo与rifabutin并用，应在Delstrigo剂量约12小时后服用一片Doravirine（PIFELTRO） [请参阅剂量和用法（2.4） ] 。
细胞毒剂
米线烷 ↓Doravirine 共同给药禁忌米坦。
建议在开始Delstrigo之前至少停止4周。
丙型肝炎抗病毒药
利地帕韦/索非布韦
索非布韦/维帕他韦		 ↑替诺福韦监视与TDF相关的不良反应。
草药产品
圣约翰草 ↓Doravirine 共同管理与圣约翰草是禁忌的。
建议在开始Delstrigo之前至少停止4周。
其他代理商
山梨糖醇 ↓拉米夫定拉米夫定和山梨糖醇单剂量的共同给药导致山梨糖醇剂量依赖性地降低了拉米夫定的暴露。尽可能避免将含山梨醇的药物与含拉米夫定的药物一起使用。

Delstrigo与降低肾功能或竞争活动性肾小管分泌物的药物并用可能会增加拉米夫定，替诺福韦和/或其他经肾脏消除的药物的血清浓度。通过主动肾小管分泌物消除的药物的一些示例包括但不限于阿昔洛韦，西多福韦，更昔洛韦，伐昔洛韦，缬更昔洛韦，氨基糖苷类药物（例如庆大霉素）和大剂量或多种NSAID [见警告和注意事项（5.2 ）和临床药理学（12.3） 。

当与以下药物共同使用时，doravirine的浓度没有临床上的显着变化：TDF，拉米夫定，elbasvir和grazoprevir，ledipasvir和sofosbuvir，ritonavir，酮康唑，氢氧化铝/氢氧化镁/含抗酸剂的二甲硅油，pan托拉唑或美沙酮[参见临床药理学（12.3） ] 。

与他克莫司或恩替卡韦合用时，替诺福韦的浓度未见临床显着变化[见临床药理学（12.3） ] 。

Delstrigo对其他药物的作用

与doravirine并用时，下列药物的浓度未见临床上显着的变化：拉米夫定，TDF，elbasvir和grazoprevir，ledipasvir和sofosbuvir，阿托伐他汀，一种含有乙炔雌二醇和左炔诺孕酮，二甲双胍，美沙酮或咪达唑仑的口服避孕药。

在健康受试者中进行的研究中，在TDF与以下药物之间未观察到临床上有意义的药物相互作用：恩替卡韦，美沙酮，口服避孕药，索非布韦或他克莫司。

拉米夫定不会被CYP酶显着代谢，也不会抑制或诱导该酶系统。因此，不太可能通过这些途径发生临床上有意义的药物相互作用[见临床药理学（12.3） ] 。