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Temixys

Temixys禁止用于先前对制剂中任何成分有超敏反应的患者。

标签的其他部分讨论了以下不良反应：

  • 乙型肝炎病情加重[请参阅带框警告 ， 警告和注意事项（5.1） ]
  • 新发或恶化的肾功能不全[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
  • 免疫重建综合症[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
  • 骨丢失和矿化缺陷[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
  • 乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
  • HIV-1和丙型肝炎合并感染患者的肝代偿失调[见警告和注意事项（5.7） ]
  • 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

拉米夫定和替诺福韦富马酸酯

初治HIV-1感染成人受试者的临床试验

在903号试验中，有600名初次接受抗逆转录病毒治疗的受试者接受了TDF（N = 299）或司他夫定（d4T）（N = 301）与拉米夫定（3TC）和依非韦伦（EFV）联合给药144周。最常见的不良反应是轻度至中度的胃肠道事件和头晕。轻度不良反应（1级）常见于两只手臂，发生率相似，包括头晕，腹泻和恶心。表1提供了在任何治疗组中发生的大于或等于5％的受治疗者出现的不良反应（2-4级）。

表1：在903试验（0-144周）中，任何治疗组中≥5％的选定不良反应a （2-4级）

TDF + 3TC + EFV

d4T + 3TC + EFV

N = 299

N = 301

皮疹事件b

18％

12％

头痛

14％

17％

疼痛

13％

12％

腹泻

11％

13％

萧条

11％

10％

背痛

9％

8％

恶心

8％

9％

发热

8％

7％

腹痛

7％

12％

虚弱

6％

7％

焦虑

6％

6％

呕吐

5％

9％

失眠

5％

8％

关节痛

5％

7％

肺炎

5％

5％

消化不良

4％

5％

头晕

3％

6％

肌痛

3％

5％

脂肪营养不良症c

1％

8％

周围神经病变d

1％

5％

a不良反应的发生率基于所有治疗中出现的不良事件，无论与研究药物的关系如何。
b皮疹事件包括皮疹，瘙痒症，斑丘疹，荨麻疹，囊泡性皮疹和脓疱疹。
c脂肪营养不良代表研究人员描述的各种不良事件，而不是协议定义的综合征。
d周围神经病变包括周围神经炎和神经病变。

实验室异常 ：表2列出了在903号试验中观察到的实验室异常列表（3-4级）。与替诺福韦相比，d4T组的空腹胆固醇和空腹甘油三酯升高更为常见（分别为40％和9％）。富马酸倍他罗尔组（分别为19％和1％），在该试验中观察到的实验室异常发生在替诺福韦富马酸倍他罗尔和d4T治疗组中的发生频率相似。

表2：在903试验中（0-144周），在替诺福韦酯富马酸替诺福韦酯治疗组中≥1％的受试者报告了3-4级实验室异常

TDF + 3TC + EFV

d4T + 3TC + EFV

N = 299

N = 301

≥3级实验室异常

36％

42％

空腹胆固醇（> 240 mg / dL）

19％

40％

肌酸激酶（M：> 990 U / L; F：> 845 U / L）

12％

12％

血清淀粉酶（> 175 U / L）

9％

8％

AST（M：> 180 U / L； F：> 170 U / L）

5％

7％

ALT（M：> 215 U / L； F：> 170 U / L）

4％

5％

血尿（> 100 RBC / HPF）

7％

7％

中性粒细胞（<750 / mm 3 ）

3％

1％

空腹甘油三酸酯（> 750 mg / dL）

1％

9％

胰腺炎：

在单独接受3TC或与其他抗逆转录病毒药物联合使用的抗逆转录病毒核苷经验儿科受试者中，已观察到胰腺炎在某些情况下是致命的[见警告和注意事项（5.8） ] 。

骨矿物质密度的变化

在903试验中，被HIV-1感染的成年受试者，与接受d4T + 3TC +的受试者相比，接受TDF + 3TC + EFV的受试者的腰椎BMD基线平均下降百分比明显更高（-2.2％±3.9）。 144周内的EFV（-1.0％±4.6）。两个治疗组之间髋部BMD的变化相似（TDF组为-2.8％±3.5，而d4T组为-2.4％±4.5）。在两组中，BMD降低的大部分都发生在试验的前24至48周，并且这种降低一直持续到第144周。28％的TDF治疗受试者与21％的d4T治疗受试者脊椎骨的BMD损失至少为5％，臀部的BMD损失为7％。在TDF组的4名受试者和d4T组的6名受试者中报告了临床相关的骨折（不包括手指和脚趾）。此外，TDF组的骨代谢生化指标（血清骨特异性碱性磷酸酶，血清骨钙素，血清C端肽和尿N端肽）显着增加，血清甲状旁腺激素水平和1,25维生素D水平升高相对于d4T组；但是，除骨骼特异性碱性磷酸酶外，这些变化导致其值保持在正常范围内[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。

上市后经验

对于Temixys的各个单独成分，在批准后使用过程中已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从未知大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。这些反应的严重性，报告频率或与3TC和TDF的潜在因果关系综合考虑，选择了将这些反应包括在内。

拉米夫定

整体身体 ：体内脂肪的重新分布/累积。

内分泌和代谢 ：高血糖。

一般 ：弱点。

血液和淋巴性 ：贫血（包括纯红细胞发育不全和治疗过程中发生的严重贫血）。

肝和胰腺 ：乳酸性酸中毒和肝脂肪变性[见警告和注意事项（5.5） ] ，乙肝的治疗后加重[见警告和注意事项（5.1） ] 。

过敏症：过敏反应，荨麻疹。

肌肉骨骼 ：肌肉无力，CPK升高，横纹肌溶解。

皮肤 ：脱发，瘙痒。

替诺福韦酯富马酸

免疫系统疾病 ：过敏反应，包括血管性水肿。

代谢和营养障碍 ：乳酸性酸中毒，低血钾，低磷血症。

呼吸系统，胸部和纵隔疾病 ：呼吸困难。

胃肠道疾病 ：胰腺炎，淀粉酶增加，腹痛。

肝胆疾病 ：肝脂肪变性，肝炎，肝酶升高（最常见的是AST，ALTγGT）。

皮肤和皮下组织疾病 ：皮疹。

肌肉骨骼和结缔组织疾病 ：横纹肌溶解，骨软化症（表现为骨痛，可能导致骨折），肌肉无力，肌病。

肾和泌尿系统疾病 ：急性肾衰竭，肾衰竭，急性肾小管坏死，范科尼综合症，近端肾小管病，间质性肾炎（包括急性病例），肾原性尿崩症，肾功能不全，肌酐升高，蛋白尿，多尿。

一般性疾病和管理场所状况 ：虚弱。

由于近端肾小管病变，可能发生以下不良反应，列在上述人体系统标题下：横纹肌溶解，骨软化症，低血钾，肌肉无力，肌病，低磷血症。

影响肾功能的药物

替诺福韦（Temixys的成分）主要通过肾脏消除[见临床药理学（12.3） ] 。 Temixys与通过主动肾小管分泌消除的药物共同给药可能会增加替诺福韦和/或共同给药药物的血清浓度。一些实例包括但不限于阿昔洛韦，西多福韦，更昔洛韦，伐昔洛韦，缬更昔洛韦，氨基糖苷类（例如庆大霉素）和大剂量或多种NSAID [见警告和注意事项（5.2） ] 。降低肾功能的药物可能会增加替诺福韦的浓度。

请勿将Temixys与HEPSERA（阿德福韦酯）合用。

已建立的重要互动

表3列出了已建立的或临床上重要的药物相互作用。所描述的药物相互作用是基于TDF进行的研究[见临床药理学（12.3） ] 。

表3：已建立且有意义的药物相互作用：基于药物相互作用试验，可能建议剂量或方案改变
伴随药品类别：药品名称 对浓度的影响b 临床评论
NRTI：
去羟肌苷		 ↑羟肌苷

接受TDF（Temixys的一种成分）和去氧肌苷的患者应密切监测去氧肌苷相关的不良反应。在发生与二羟肌苷相关的不良反应的患者中停用二羟肌苷。较高的二羟肌苷浓度可以增强与二羟肌苷相关的不良反应，包括胰腺炎和神经病。每天接受400毫克去羟肌苷的TDF患者观察到CD4 +细胞计数降低。

对于体重超过60公斤的患者，将其与TDF并用时，将其剂量降低至250毫克。对于体重不足60公斤的患者，将其与TDF并用时，将其剂量降低至200毫克。当共同给药，富马酸替诺福韦酯和VIDEX® - EC可以禁食条件下或用便餐（小于400千卡，20％脂肪）服用。

HIV-1蛋白酶抑制剂：
阿扎那韦		 ↓阿扎那韦当与Temixys共同给药时，应将300毫克的阿扎那韦与100毫克的利托那韦同时给药。
洛匹那韦/利托那韦
阿扎那韦/利托那韦
达那那韦/利托那韦		 ↑替诺福韦监测接受Temixys并用lopinavir / ritonavir，ritonavir增强的阿扎那韦或ritonavir增强的darunavir的患者与TDF相关的不良反应。在与TDF相关的不良反应的患者中停用Temixys。
丙型肝炎抗病毒药物： sofosbuvir / velpatasvir sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir ↑替诺福韦接收Temixys伴随地EPCLUSA®（索非布韦/ velpatasvir），用于与相关联的TDF不良反应监测患者。
利地帕韦/索非布韦接收Temixys伴随地HARVONI监控患者®（ledipasvir /索非布韦）不具有HIV-1蛋白酶抑制剂/利托那韦或用于与相关联的TDF不良反应的HIV-1蛋白酶抑制剂/ cobicistat组合。在接收Temixys伴随地HARVONI®和HIV-1蛋白酶抑制剂/利托那韦或HIV-1蛋白酶抑制剂/ cobicistat组合的患者，考虑替代HCV或抗逆转录病毒治疗，因为增加的替诺福韦的浓度在此设置的安全性尚未确定。如果需要共同给药，请监测与TDF相关的不良反应。

一种。该表并不全部包含在内。

b。 ↑=增加，↓=减少

抑制药物的有机阳离子转运蛋白

3TC是Temixys的一种成分，主要通过活性有机阳离子分泌在尿液中消除。应考虑与其他药物同时给药的相互作用的可能性，尤其是当它们的主要消除途径是通过有机阳离子转运系统（例如甲氧苄啶）主动分泌肾脏时[见临床药理学（12.3） ] 。没有与其他具有类似于3TC的肾脏清除机制的药物相互作用的数据。

山梨糖醇

拉米夫定和山梨糖醇单剂量的共同给药导致山梨糖醇剂量依赖性地降低了拉米夫定的暴露。尽可能避免将含有山梨醇的药物与拉米夫定一起使用[请参见临床药理学（12.3） ] 。