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干扰素
干扰素
介绍
生物反应调节剂；内源性人干扰素β的生物合成（重组DNA起源）形式。 1 4 8 9 19 20 21 26有干扰素beta-1a 19 20和干扰素beta-1b两种。 1 70干扰素β-1a也可以与聚乙二醇（PEG）共价结合（即聚乙二醇干扰素β-1a）。 63
干扰素Beta的用途
多发性硬化症（MS）
MS复发形式的管理（例如，复发释放MS [RRMS]）。 1 19 20 70
已显示可减少RRMS成人的临床发作频率和身体残疾的缓慢积累；还显示，在经历过孤立性脱髓鞘事件并具有与MS一致的磁共振成像（MRI）特征的患者中，延迟临床定型MS的时间。 1 19 20 38 39 45 62 70 75 76
干扰素β是用于治疗RRMS的几种缓解疾病的疗法之一。 76 77尽管不能治愈，但已证明所有这些疗法都可以改变疾病活动的几种测量指标，包括复发率，新的或增强的MRI病变以及残疾进展。 6 7 21 26 27 28 30 32 53 76 78
美国神经病学会（AAN）建议为最近复发和/或MRI活动的RRMS患者提供疾病缓解疗法。 76临床医生在选择合适的治疗方法时，除了患者的喜好外，还应考虑不良反应，耐受性，给药方法，安全性，疗效和药物成本。 76 77
在继发性进行性MS†的管理中已获得含糊的结果。 1 48 49 50 51 70 76
也已用于主要进行性MS†； 13 18 76尽管观察到了对疾病活动度的MRI测量的有益影响，但对疾病进展没有影响。 76
干扰素Beta剂量和给药
一般
旨在在临床医生的指导和监督下使用；但是，如果临床医生确定患者或护理人员有能力准备和安全使用药物，则可以自行管理。 1 19 20 70
如果规定在家使用，请仔细指导患者和/或其护理人员适当使用；提供一个防刺穿的容器，以正确，安全地处理用过的注射器和针头。 1 19 20在合格的临床医生的监督下进行初次注射。 1 19 20 70
开始干扰素β治疗后，患者可能会感到更糟或出现MS症状的暂时性恶化； 40这些效果通常随着继续治疗而减弱，不应解释为治疗失败的征兆。 42
为了最大程度地减少流感样症状，可以在治疗日对患者进行镇痛药和/或退热药的治疗； 1 19 20 70晚上服用干扰素β也可改善耐受性。 40
行政
通过IM 19或sub-Q注入进行管理。 20
干扰素beta-1a可以每周一次IM注射剂（Avonex ）或每周3次的Q注射（Rebif ）。 19 20干扰素beta-1b可作为次Q隔天注射剂（Betaseron ，Extavia ）; 1 70除其他包装成分（例如针头大小）外，其他两种目前可用的干扰素β-1b制剂均相同。 69
与IM给药相比，Sub-Q给药与更高的注射部位反应率相关。 1 19 20 29
IM管理干扰素Beta-1a（Avonex）
每周通过IM注射到大腿或上臂一次。 19旋转注射部位，避免注射到看起来发炎，发红，瘀伤，感染或有疤痕的部位。 19给药2小时后检查注射部位是否发红，肿胀或压痛。 19
可作为装有冷冻干燥粉末的单剂量小瓶，预填充注射器或预填充自动注射器（即Avonex Pen）以市售形式购买）。 19
冻干粉和预装的注射器包装有制造商提供的23号1¼英寸针头。如果合适，临床医生可能会用25号1英寸针进行IM注射。 19预填充的自动进样器必须与随附的25号5/8英寸针头一起使用。请勿用其他任何针头代替。 19
使用前约30分钟，从冰箱中取出预填充的注射器和自动注射器，以使溶液达到室温。不要使用外部热源（例如热水）来加热溶液。 19预装的注射器和自动进样器仅供一次性使用；不要重复使用。 19
预填充注射器的针头盖包含天然橡胶乳胶，这可能会对对乳胶敏感的个体引起过敏反应。 19 （请参阅“注意事项”下的“乳胶敏感性”。）
重组Avonex冻干粉
重构含有33 mcg干扰素beta-1a（Avonex ）冻干粉末，方法是加入1.1毫升无菌注射用水（由制造商提供），以提供每毫升含30 mcg干扰素β-1a的溶液。 19 60 62
轻轻旋转小瓶以确保完全溶解；不要摇晃。 19
重新配制的溶液不含防腐剂。溶液最好应在使用前立即制备。 19 （请参阅“在稳定性下存放”。）小瓶仅可单次使用；小瓶仅供一次性使用。丢弃任何残留溶液。 19
Sub-Q干扰素Beta-1a的管理（Rebif）
每周3次通过Q次注射进入腹部（避免腰围或肚脐2英寸范围内的区域），大腿，上臂或臀部。 20每周至少间隔48小时，并且每天（最好在傍晚或晚上）相同的3天（例如，星期一，星期三和星期五）进行管理。 20
旋转注射部位，并避免以任何方式注射到出现刺激，变红，瘀伤，感染或异常的部位。 20 40
在使用前30分钟从冰箱中取出药物可减少注射部位疼痛的发生率。 60
可作为预填充注射器或预填充自动注射器（例如，Rebidose）市售）。 20个预填充的注射器和自动注射器仅供一次性使用；不要重复使用。 20
Sub-Q干扰素Beta-1b的管理（贝他塞隆，Extavia）
每隔一天通过次Q注入腹部（大腿，肚脐附近区域），大腿，上臂或臀部注射。 1 70
旋转注射部位，并避免以任何方式注射到看起来发红，淤青，感染或异常的部位。 1 70
有冻干粉末形式，使用前必须重新配制。 1 70可选的自动进样器（Betaconnect ）是可商购的，并且可以通过致电1-800-788-1467通过制造商的患者支持计划获得。 1个
Betaseron和Extavia冻干粉的重建
重构含有0.3 mg干扰素-β-1b（贝他塞隆）的小瓶，Extavia ）通过将制造商提供的装有1.2 mL 0.54％氯化钠的预填充注射器连接到小瓶上来冻干粉末;缓慢注入注射器的全部内容物，以提供每毫升0.25 mg干扰素beta-1b的溶液。 1 70 Extavia随附的预填充稀释剂注射器的针头盖包含干燥的天然橡胶（乳胶），请勿由对乳胶敏感的人员处理。 1 （请参阅“注意事项”下的“乳胶敏感性”。）
轻轻旋转小瓶以确保完全溶解；不要摇晃。 1 70
重新配制的溶液不含防腐剂。溶液最好应在使用前立即制备。 1 70 （请参阅“在稳定性下存放”。）小瓶仅可单次使用。丢弃任何残留溶液。 1 70
剂量
可作为干扰素beta-1a或干扰素beta-1b；剂量以毫克表示。 1 19 20 70
干扰素β的效价也已经以国际单位表示。 1 19 20 70每毫克干扰素β-1a相当于大约2亿单位（对于Avonex ）和2.7亿个单位（用于Rebif ）; 19 20每毫克干扰素beta-1b相当于大约3200万单位（对于倍他塞隆而言）和Extavia ）。 1 70
大人
MS的复发形式
干扰素beta-1a（Avonex）
即时通讯每周一次30 mcg。 19为降低流感样症状的发生率和严重程度，应以每周一次7.5 mcg的低剂量开始使用，然后在接下来的3周内每周增加7.5 mcg直至达到推荐剂量。 19
如果错过剂量，请尽快给药并恢复每周的常规时间表。 19不要给予连续2天。 19
Avonex的安全性和有效性超过3年的治疗尚未确立。 19
干扰素beta-1a（Rebif）
子Q逐渐滴定剂量在4周的时间内，以22或44微克每周3次使用进度表1 20当滴定至22微克的剂量，仅使用预填充的注射器（未自动注射器）。 20
周 | 目标剂量百分比 | Rebif 22 mcg目标剂量 | Rebif 44 mcg目标剂量 |
|---|---|---|---|
第1-2周 | 20％ | 4.4 mcg（使用8.8 mcg注射器的½） | 8.8 mcg（使用完整的8.8 mcg注射器或自动注射器） |
第3–4周 | 50％ | 11微克（使用22微克注射器的½） | 22 mcg（使用完整的22 mcg注射器或自动注射器） |
5周以上 | 100％ | 22 mcg（使用完整的22 mcg注射器或自动注射器） | 44 mcg（使用完整的44 mcg注射器或自动注射器） |
Rebif的安全性和有效性超过2年的治疗尚未确立。 20
干扰素beta-1b（贝他塞隆，Extavia）
子Q逐渐滴定剂量在6周的时间至0.25mg使用时间表每隔一天于表2 1 61 70
周 | 目标剂量百分比 | Betaseron和Extavia剂量 |
|---|---|---|
第1-2周 | 25％ | 0.0625毫克 |
第3–4周 | 50％ | 0.125毫克 |
5-6周 | 75％ | 0.1875毫克 |
7周以上 | 100％ | 0.25毫克 |
如果错过剂量，请尽快给药；约48小时后再服用一次预定的剂量。 1 70不要给予连续2天。 1 70
超过3年的干扰素beta-1b治疗的安全性和有效性尚未确定。 1 61 70
特殊人群
肝功能不全
Rebif制造商声明如果血清ALT浓度增至ULN的5倍以上，则考虑减少剂量。当血清ALT浓度恢复正常时，5月20日逐渐增加剂量。 20
老年患者
无需特定剂量调整；但是，在1 19 20 70时，请谨慎选择剂量，由于肝，肾和/或心脏功能可能与年龄相关，并且伴随疾病和药物治疗，因此通常在剂量范围的低端开始治疗。 20
干扰素Beta的注意事项
禁忌症
对天然或重组干扰素β或制剂中任何其他成分的已知超敏反应。 1 19 20 70
对已知对白蛋白过敏的患者服用含白蛋白人的制剂。 1 19 20 70 （请参阅“注意事项”下的白蛋白敏感性。）
警告/注意事项
抑郁和自杀
可能有抑郁，自杀意念和自杀。 1 19 20 70
一些制造商声明在患有抑郁症或其他情绪障碍的患者中应谨慎使用。 20密切监视患者是否有抑郁或其他精神症状的证据；如果出现任何此类症状，请考虑停止治疗。 1 19 20 42
由于MS患者的情绪障碍患病率很高，因此抑郁症的病史并不是使用干扰素β的绝对禁忌症。 42可能很难将与β干扰素治疗有关的神经精神症状与与MS有关的神经精神症状区分开。 60 61 62
肝毒性
据报道，包括自身免疫性肝炎在内的严重肝损伤以及可能需要肝移植的严重暴发性肝衰竭。 1 19 20 60 62 65 66 67 68
干扰素β治疗通常报告无症状的血清氨基转移酶浓度升高（尤其是ALT）。 1 19 20 65
患有活动性肝病，酗酒，血清ALT浓度升高（> 2.5倍ULN）或有临床重要肝病史的患者慎用。 20 65
考虑与其他与肝损伤有关的药物（包括酒精）同时接受治疗的患者的潜在风险；在现有干扰素β治疗方案中添加其他药物时要谨慎。 1 19 20 65
监测肝损伤的表现。 1 19开始治疗后，应定期（例如1、3和6个月）进行肝功能检查，然后在没有临床症状的情况下定期进行肝功能检查。 1 19 20
如果血清氨基转移酶浓度或肝功能异常（例如黄疸）的临床表现明显升高，一些制造商建议停止治疗。 1 20
敏感性反应
过敏反应
可能的过敏反应或类过敏反应。 1 19 20
如果发生急性，严重的超敏反应，请立即停药并开始适当的治疗。 1 19 20
乳胶敏感性
某些配方的某些包装成分（例如Avonex预装的注射器盖，Extavia预填充的稀释剂注射器盖）包含天然橡胶乳胶； 19 70个对乳胶敏感的人不应使用这些包装组件。 124 125 126安全Extavia的在未评估的对乳胶敏感的个体中使用预填充的稀释剂注射器进行了复溶。 70
白蛋白敏感性
一些配方（例如Avonex注射用粉末，倍他塞龙，Extavia ，Rebif ）含有人白蛋白；禁忌于敏感患者。 1 19 20 70
免疫原性
潜在的免疫原性。 1 19 20长期治疗后，可能会发展出与干扰素β结合或中和的抗体。 21 54 55
中和抗体的存在，特别是持续高滴度的抗体的存在，与干扰素β治疗的影像学和临床功效的降低有关。 74中和抗体通常在治疗开始后的6-24个月内形成，此后风险很低。 74
抗体发展的风险可能因制备，给药频率，总剂量， 61和给药途径而异。 21 55 56 57 58 74
心血管效应
在没有已知易感性或其他已知病因的患者中报告有或没有CHF的心肌病；观察到与干扰素β给药的时间关系。 1 19在某些情况下，再次挑战时会再次出现1 19
监测患有CHF的患者在治疗期间的临床恶化情况。 1 19一些制造商声明，如果在没有其他任何病因的情况下发生CHF恶化，则考虑停止治疗。 1个
注射部位坏死
次Q给药后报告了严重的注射部位坏死，有时需要进行皮肤清创术或植皮。 1 20 IM管理后至今尚未报告。 60 62
定期重新评估患者对无菌技术的了解和使用以及自我管理的正确程序。 1 20 40是否在单个坏死部位后停止治疗取决于坏死的程度；如果继续治疗，请避免再注射到患处，直至完全治愈。 1如果发生多个坏死部位，请停止治疗直至愈合。 1 （请参阅对患者的建议。）
血液学影响
据报道，所有细胞系的外周血细胞计数减少，包括罕见的全血细胞减少症，白细胞减少症，血小板减少症。 19 20
监视患者是否有血球减少的体征和症状。 19 20在开始治疗之前以及之后定期进行CBC，血小板计数和适当的血液化学测试。 1 19 20骨髓抑制患者可能需要更深入的监测。 1 19 20
血栓性微血管病
据报道，血栓性微血管病（TMA）有时包括致命的血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征。 1 19 20在开始干扰素β治疗后数周至数年发生。 1 19 20
如果发生与TMA一致的临床表现和/或实验室检查结果，请停止治疗并按照临床指示对患者进行治疗。 1 19 20
流感样综合症
流感样综合征通常发生。 1 19 20 40 61虽然有相当大的个体间差异，发生症状最常治疗开始时（例如，在数小时或数天内注射）19 62和通常在几个月内消退。 40 42
考虑使用止痛药和/或退烧药进行预用药。 1 19 20 70 （请参阅“剂量和管理”中的“常规”。）
癫痫发作
可能的癫痫发作，包括没有癫痫病史的患者； 1 19 20尚不清楚是否与既往的癫痫发作，单独的多发性硬化的影响，干扰素β的使用或其他潜在危险因素（例如发烧）有关。 1 19患有癫痫病的患者慎用。 20
如果没有癫痫病史的患者在治疗过程中发生癫痫发作，则应考虑病因，并在考虑恢复治疗之前制定适当的抗惊厥疗法。 60 62
自身免疫性疾病
报告了自身免疫性疾病，包括特发性血小板减少症，甲状腺功能亢进，甲状腺功能减退和自身免疫性肝炎； 19 20如果出现新的自身免疫性疾病，应考虑终止治疗。 19
药物性红斑狼疮的报道。 1 20如果出现症状（例如皮疹，浆膜炎，多关节炎，肾炎，雷诺现象），请停止治疗。 1个
特定人群
怀孕
C类1 19 20
没有对孕妇进行充分且对照良好的研究；在临床研究中，接受干扰素β治疗的孕妇很少有自然流产的报道。 1仅在潜在利益证明有潜在风险时才在怀孕期间使用。 1 19 20
在动物研究中，未证明有致畸性。然而，观察到胚胎致死率和流产增加。 1 19 20
哺乳期
不知道干扰素β是否被分配到牛奶中；停止护理或药物。 1 19 20
儿科用
未满18岁的儿童的安全性和疗效尚未确立。 1 19 20
老人用
≥65岁患者的经验不足，无法确定老年患者与年轻人的反应是否不同；谨慎选择剂量。 1 19 20 （请参阅按剂量和给药方式治疗的老年患者。）
肝功能不全
考虑血清ALT浓度升高的患者减少剂量。 20 （请参阅剂量和给药方式下的肝功能不全）。
常见不良反应
流感样症状，在注射部位有局部作用。 1 19 20 40 70
干扰素Beta的相互作用
迄今为止，尚无正式的药物相互作用研究。 1 19 20
由于可能会造成肝损伤，因此在与肝毒性药物同时给药时要格外小心。 19 20 65 （请参阅“小心肝毒性”。）
在临床研究中已与皮质类固醇，促肾上腺皮质激素（ACTH），抗抑郁药和/或口服避孕药同时使用，而没有异常的不良反应。 71 73
干扰素Beta药代动力学
吸收性
生物利用度
干扰素β-1b（贝他塞隆）的生物利用度，Extavia ）在进行次Q投放后大约占50％。 1个
消除
半衰期
消除干扰素β-1a（Avonex ）一次IM剂量为19小时。 19
干扰素β-1a（Rebif）的血浆半衰期）接受次Q剂量约需69个小时。 20
在健康个体中，干扰素β-1b的消除半衰期为8分钟至4.3小时。 1个
稳定性
存储
肠胃外
注射
干扰素beta-1a（Avonex ）预装的注射器或自动注射器：2–8°C（可以在≤25°C的温度下保存7天）。 19保护免受热和光照；不要冻结。 19如果暴露于> 25°C或非推荐的条件下，请丢弃。 19
干扰素beta-1a（Rebif ）预装的注射器或自动注射器：2–8°C（可以在≤25°C的温度下保存长达30天）。 20保护免受热和光照；不要冻结。 20
注射粉
干扰素beta-1a（Avonex ）冻干粉：2–8°C（可以在25°C下最多保存30天）。 19复溶后，在2–8°C下最多保存6个小时。 19保护免受热和光照；不要冻结。 19
干扰素beta-1b（贝他塞隆，Extavia ）冻干粉：20–25°C（可能在15–30°C下暴露长达3个月）。 1 70复溶后，在2–8°C下储存并在3个小时内使用。 1 70请勿冻结。 1 70
动作
具有复杂的抗病毒，抗肿瘤和免疫调节活性。 1 2 3 4 5 19 26
1 19 20 26还没有完全阐明MS治疗的作用机制，但可能涉及免疫调节作用，包括抗炎作用。 4 8 9 37
已经使用世界卫生组织建立的参考标准，以抗病毒活性的国际单位（IU，单位）表达了干扰素β的效价。 1 19 20 70 Avonex每毫克具有约2亿单位抗病毒活性的比活性。 19 Rebif每毫克具有约2.7亿单位抗病毒活性的比活性。 20 Betaseron和Extavia每毫克具有约3200万单位的抗病毒活性。 1 70
给病人的建议
在开始治疗之前以及每次重新加注处方时，请阅读制造商的患者信息（用药指南）和使用说明，这对患者的重要性。 1 19 20
严格按照规定服用β干扰素的重要性。 1 19 20 60劝告患者在未咨询临床医生的情况下，请勿在单一治疗方案中更改β干扰素制剂。 1 19 20 60 62
指导患者和/或护理人员正确的制备和给药方法（包括使用无菌技术）的重要性。 1 19 20旋转注射部位的重要性。 1 19 20提供有关正确使用，存放和处置注射器和针头的说明的重要性。 1 19 20
出现抑郁，自杀意念或精神病的风险。 1 19 20 60如果出现抑郁症或其他精神病症状，应立即通知临床医生。 1 19 20 60
开始治疗后可能会暂时使症状加重； 40建议患者这些症状通常在继续治疗后会减轻，不应解释为治疗失败的征兆。 42
肝毒性风险；告知患者是否有任何肝损伤症状（例如，黄疸，恶心，食欲不振，疲劳，异常出血，精神错乱，嗜睡，尿色暗淡，大便稀疏），应立即告知临床医生。 1 19 20
过敏反应的风险，包括过敏反应。 1 19 20如果出现任何超敏症状，建议患者立即就医。 1 19 20
在开始干扰素β治疗后，告知患者流感样症状（例如发烧，肌肉疼痛，发冷，疲劳）的重要性很普遍，并且使用止痛药和/或退烧药进行预处理可以最大程度地减少这些症状。 1 19 20
癫痫发作的危险。 1 19 20如果在治疗期间发生癫痫发作，应立即告知临床医生患者的重要性。 1 19 20
注射部位反应（包括坏死）的风险，尤其是在进行Sub-Q给药时。 1 19 20如果注射部位皮肤破损而出现蓝黑色变色，肿胀或积液，患者应立即告知临床医生。 1 20
外周血细胞计数降低的风险，这可能会增加感染，贫血或出血的风险。 19 20
已有报道告知患者干扰素β疗法会使CHF恶化。 1告知患者心力衰竭恶化的症状并立即向临床医生报告任何此类症状的重要性。 1 19
一些包装组件可能包含天然橡胶胶乳；有些则可能包含天然胶乳。如果患者对乳胶过敏，建议患者告知临床医生的重要性。 19 70 （请参阅“注意事项”下的“乳胶敏感性”。）
告知临床医生现有或考虑的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及伴随疾病的重要性。 1 19 20
妇女告知她们的临床医师是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 1 19 20
告知患者其他重要的预防信息的重要性。 1 19 20 （请参阅警告。）
准备工作
市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。
有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。
路线 | 剂型 | 长处 | 品牌名称 | 制造商 |
|---|---|---|---|---|
肠胃外 | 用于注射，用于IM | 30微克 | 雅芳（用无菌水注射稀释剂，注射器，23号针头和样品瓶适配器） | 生源 |
注射，用于IM | 每0.5毫升30 mcg | 雅芳（可作为预填充注射器和预填充自动注射器[Avonex Pen ]） | 生源 | |
注射，皮下使用 | 每0.2毫升8.8微克 | Rebif （可作为预填充注射器和预填充自动注射器[Rebidose ]） | EMD Serono | |
每0.5毫升22 mcg | Rebif （可作为预填充注射器和预填充自动注射器[Rebidose ]） | EMD Serono | ||
每0.5毫升44 mcg | Rebif （可作为预填充注射器和预填充自动注射器[Rebidose ]） | EMD Serono |
路线 | 剂型 | 长处 | 品牌名称 | 制造商 |
|---|---|---|---|---|
肠胃外 | 注射用，皮下使用 | 0.3毫克 | Betaseron （使用装有0.54％氯化钠稀释剂，30号针头，小瓶适配器和酒精拭子的预装注射器） | 拜耳 |
Extavia （使用装有0.54％氯化钠稀释剂，27号针头，小瓶适配器和酒精拭子的预装注射器） | 诺华 |
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†目前，美国食品和药物管理局（FDA）批准的标签中未包含使用。
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药物状态
美国日本医生
Heather Benjamin MD
Heather Benjamin MD
Suzanne Reitz MD
Heather Miske DO
Heather Miske DO
渡邊剛
渡邊剛
宮崎総一郎 中部大学特聘教授
百村伸一 教授