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伊斯图里萨
伊斯图里萨
什么是伊斯图里萨？
Isturisa（osilodrostat）是皮质醇合成抑制剂。
Isturisa在成人中用于治疗不能通过垂体手术治疗的库欣病。
Isturisa还用于垂体手术的患者，但该手术无法治愈其库欣氏病。
重要信息
Isturisa可能导致严重的副作用，例如心跳问题或肾上腺激素减少。如果您出现心律不齐，胃痛，呕吐，食欲不振，疲倦或头昏眼花，请立即致电医生。
告诉您的医疗保健提供者您是否服用了用于治疗某些心脏病的药物。
在服药之前
为确保Isturisa对您安全，请告知您的医生是否曾经：
心律失常；
长期QT综合征（在您或家人中）；
充血性心力衰竭；
高血压;
电解质失衡（例如血液中钾或镁含量低）；
体液潴留;要么
肝病。
告诉医生您是否怀孕或计划怀孕。不知道osilodrostat是否会伤害未出生的婴儿。但是，在怀孕期间患库欣病可能会导致并发症，例如糖尿病或子痫（危险的高血压可能导致母亲和婴儿的医学问题）。治疗库欣病的益处可能超过给婴儿带来的任何风险。
在使用Isturisa时以及上次服药后至少1周内不要母乳喂养。
Isturisa未被18岁以下的任何人使用。
我应该如何服用Isturisa？
完全按照医生的处方服用Isturisa。遵循处方标签上的所有说明，并阅读所有用药指南或说明表。您的医生可能偶尔会改变您的剂量。
您可以带食物或不带食物服用Isturisa。
您的医生将使用心电图仪或ECG（有时称为EKG）检查您的心脏功能。根据您的心电图或其他医学检查结果，您的下一次服药可能会延迟。
未经医生建议，请勿更改剂量或用药时间表。
Isturisa片剂应在室温下存放，远离湿气和热源。
Isturisa剂量信息
伊斯杜里亚通常用于库欣综合征的剂量：
初始剂量：每天2次口服2毫克
滴定：最初，根据皮质醇变化率，个体耐受性和患者改善情况，每天2次，每次1-2毫克，每次滴定一次。如果患者每天2次耐受10 mg，并且24小时的无尿皮质醇（UFC）水平持续升高，超过正常上限，则可以每2周每天2次进一步滴定5 mg剂量。每1至2周从至少两次24小时无尿皮质醇收集物中监测皮质醇水平，直到维持足够的反应。
维护剂量：应根据皮质醇水平和患者症状通过滴定进行个性化确定。维持剂量每天2次至2毫克之间不等。
最大维持剂量：每天两次，口服30毫克；当达到维持剂量时，至少每1至2个月或按指示监测皮质醇水平。
用途：用于不能进行垂体手术或尚未治愈的成人库欣病患者
如果我错过剂量怎么办？
跳过错过的剂量，并在常规时间使用下一个剂量。不要一次使用两次。
如果我服药过量怎么办？
寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222，拨打毒药帮助热线。
服用过量的症状可能包括恶心，呕吐，胃痛，极度疲倦，头晕或晕厥。
服用Isturisa时应该避免什么？
关于食物，饮料或活动的任何限制，请遵循医生的指示。
Isturisa副作用
如果您对Isturisa有过敏反应，请寻求紧急医疗救助。呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
如果您有以下情况，请立即致电您的医生：
快速或剧烈的心跳，胸部振颤，呼吸急促和突然头晕（就像您可能晕倒一样）；
脚或脚踝肿胀，呼吸困难；
肾上腺激素减少-恶心，呕吐，胃痛，食欲不振，疲倦或头昏眼花，肌肉或关节疼痛，皮肤变色，渴望咸食；
肾上腺激素增加-饥饿，体重增加，肿胀，皮肤变色，伤口愈合缓慢，出汗，痤疮，体毛增加，疲倦，情绪变化，肌肉无力，月经期丢失，性改变；要么
钾水平低-腿抽筋，便秘，心律不齐，胸部扑动，口渴或排尿增加，麻木或刺痛，肌肉无力或or行感。
Isturisa常见的副作用可能包括：
恶心;
感觉累了;
头痛;要么
肿胀。
这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
还有哪些其他药物会影响Isturisa？
Isturisa可能会导致严重的心脏问题。如果您还使用某些其他药物来感染，哮喘，心脏病，高血压，抑郁症，精神疾病，癌症，疟疾或艾滋病毒，则患病风险可能更高。
其他药物也可能与osilodrostat相互作用，包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。告诉您的医生您目前所有的药物以及您开始或停止使用的任何药物。
版权所有1996-2020 Cerner Multum，Inc.版本：1.01。
注意：本文档包含有关osilodrostat的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Isturisa品牌。
对于消费者
适用于osilodrostat：口服片剂
警告
稳压器可能会导致严重的副作用，例如心跳问题或肾上腺激素减少。如果您出现心律不齐，胃痛，呕吐，食欲不振，疲倦或头昏眼花，请立即致电医生。
如果您有过敏反应迹象，请寻求紧急医疗救助：呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
如果您有以下情况，请立即致电您的医生：
快速或剧烈的心跳，胸部振颤，呼吸急促和突然头晕（就像您可能晕倒一样）；
脚或脚踝肿胀，呼吸困难；
肾上腺激素减少-恶心，呕吐，胃痛，食欲不振，疲倦或头昏眼花，肌肉或关节疼痛，皮肤变色，渴望咸食;
肾上腺激素增加-饥饿，体重增加，肿胀，皮肤变色，伤口愈合缓慢，出汗，痤疮，体毛增加，疲倦，情绪变化，肌肉无力，月经期错，性改变;要么
钾水平低-腿抽筋，便秘，心律不齐，胸部扑动，口渴或排尿增加，麻木或刺痛，肌肉无力或li行感。
常见的副作用可能包括：
恶心;
感觉累了;
头痛;要么
肿胀。
这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。
对于医疗保健专业人员
适用于osilodrostat：口服片剂
血液学
非常常见（10％或更多）：贫血（10％） [参考]
免疫学的
非常常见（10％或更多）：流感（10％） [参考]
肌肉骨骼
非常常见（10％或更多）：关节痛（18％），背痛（15％），肌痛（12％） [参考]
新陈代谢
非常常见（10％或更多）：低钾血症（12％），厌食症（12％） [参考]
精神科
常见（1％至10％）：失眠，焦虑，抑郁[Ref]
泌尿生殖
非常常见（10％或更多）：尿路感染（12％），血液睾丸激素升高（11％） [参考]
肝的
常见（1％至10％）：转氨酶升高[参考]
呼吸道
非常常见（10％或更多）：鼻咽炎（20％），头晕（14％），咳嗽（10％） [参考]
其他
非常常见（10％或更多）：疲劳（例如嗜睡，乏力）（39％），水肿（例如外周水肿，全身性水肿，局部性水肿）（21％），发热（11％）
常见（1％至10％）：不适[Ref]
神经系统
非常常见（10％或更多）：头痛（31％），头晕（例如姿势性头晕）（14％） [参考]
心血管的
非常常见（10％或更多）：低血压（例如体位性低血压，血压降低，舒张压降低，收缩压降低）（12％）
常见（1％至10％）：心动过速，心电图QT延长，晕厥[Ref]
皮肤科
非常常见（10％或更多）：皮疹（例如皮疹红斑，皮疹泛化，皮疹丘疹，丘疹丘疹）（15％）
常见（1％至10％）：多毛症，痤疮，脱发[参考]
内分泌
非常常见（10％或更多）：肾上腺功能不全（例如，糖皮质激素缺乏症，急性肾上腺皮质功能不全，类固醇戒断综合征，无皮质醇尿液减少，皮质醇减少（43％），皮质醇缺乏症（31％），血液促肾上腺皮质激素升高（14％） ，激素水平异常（12％）
未报告频率：肾上腺激素前体和雄激素升高[参考]
胃肠道
非常常见（10％或更多）：恶心（37％），呕吐（19％），腹泻（15％），腹痛（例如上腹痛，腹部不适）（13％）
常见（1％至10％）：消化不良，肠胃炎[参考]
参考文献
1.“产品信息。Isturisa（osilodrostat）。” Recordati Rare Diseases Inc，黎巴嫩，新泽西州。
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
剂量中断和修改
- 如果无尿皮质醇水平降至目标范围以下，皮质醇水平迅速下降和/或患者报告皮质醇缺乏症状，则减少或暂时停用ISTURISA。如有必要，应开始糖皮质激素替代治疗。
- 如果血清或血浆皮质醇水平低于目标范围并且患者出现肾上腺皮质功能不全的症状，请停止ISTURISA并进行外源性糖皮质激素替代治疗[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
- 如果治疗中断，则当皮质醇水平在目标范围内且患者症状已得到缓解时，以较低剂量重新启动ISTURISA。
肾功能不全患者的推荐剂量和监测
- 肾功能不全的患者无需调整剂量。在解释中度至重度肾功能不全患者的无尿皮质醇水平时要谨慎，这是由于无尿皮质醇排泄减少[参见临床药理学（12.3）] 。
肝功能不全患者的推荐剂量和监测
- 对于中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B），建议的起始剂量为每天两次两次1 mg。对于患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者，建议的起始剂量为每天晚上1毫克。
- 轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A）无需调整剂量。
- 在所有肝功能不全的患者进行剂量滴定过程中，可能需要更频繁地监测肾上腺功能[见临床药理学（12.3）] 。
错过剂量
如果错过了ISTURISA剂量，则患者应在定期安排的时间服用下一次剂量。
Isturisa的适应症和用法
Isturisa是皮质醇合成抑制剂，适用于治疗不能进行垂体手术或尚未治愈的成人库欣病患者。
Isturisa剂量和给药
Isturisa启动之前的实验室测试
- 正确低钾血症和之前开始Isturisa [见警告和注意事项（低镁血症5.2 ， 5.3 ）]。
- 获取基线心电图（ECG）。在治疗开始后的一周内重复ECG，此后根据临床指示进行[参见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
推荐剂量，滴定和监测
- 有或没有食物的情况下，每天两次口服2 mg。
- 最初，根据皮质醇的变化率，个体耐受性以及库欣病症状和体征的改善，每天两次以1-2 mg的剂量进行滴定，但不超过每两周一次。如果患者每天两次耐受10毫克Isturisa的剂量，并且24小时无尿皮质醇（UFC）水平持续升高至正常上限以上，则该剂量可以每2周每天两次两次进一步滴定5 mg。每1-2周从至少两次24小时无尿皮质醇收集物中监测皮质醇水平，直到维持足够的临床反应。
- Isturisa的维持剂量是个体化的，并根据皮质醇水平以及患者的体征和症状通过滴定确定。
- 在临床试验中，维持剂量每天两次在2 mg至7 mg之间变化。 Isturisa的最大建议维持剂量为每天两次30 mg。
- 一旦达到维持剂量，至少每1-2个月或按照指示监测皮质醇水平。
剂量中断和修改
- 如果无尿皮质醇水平降至目标范围以下，皮质醇水平迅速下降和/或患者报告皮质醇缺乏症状，则减少或暂时中止Isturisa。如有必要，应开始糖皮质激素替代治疗。
- 如果血清或血浆皮质醇水平低于目标范围并且患者出现肾上腺皮质功能不全的症状，则停止Isturisa并进行外源性糖皮质激素替代治疗[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
- 如果治疗中断，则当皮质醇水平在目标范围内且患者症状已得到缓解时，以较低的剂量重新开始Isturisa。
肾功能不全患者的推荐剂量和监测
- 肾功能不全的患者无需调整剂量。在解释中度至重度肾功能不全患者的无尿皮质醇水平时要谨慎，这是由于无尿皮质醇排泄减少[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。
肝功能不全患者的推荐剂量和监测
- 对于中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B），建议的起始剂量为每天两次两次1 mg。对于患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者，建议的起始剂量为每天晚上1毫克。
- 轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A）无需调整剂量。
- 在所有肝功能不全的患者进行剂量滴定过程中，可能需要更频繁地监测肾上腺功能[见临床药理学（ 12.3 ）] 。
错过剂量
如果错过了Isturisa的剂量，则患者应在预定的时间服用下一个剂量。
剂型和优势
Isturisa可作为：
- 1毫克药片：浅黄色，无痕，圆形，双凸，带有斜边药片，一侧刻有“ Y1”，另一侧刻有“ NVR”。
- 5 mg片剂：黄色，无痕，圆形，带有凸边边缘片剂的双凸面，一侧凹陷为“ Y2”，另一侧凹陷为“ NVR”。
- 10毫克药片：浅橙棕色，无斑点，圆形，双凸，带有斜边药片，一侧刻有“ Y3”，另一侧刻有“ NVR”。
禁忌症
没有。
警告和注意事项
皮质醇缺乏症
Isturisa会降低皮质醇水平，并可能导致皮质醇缺乏症，有时甚至威胁生命的肾上腺功能不全。皮质醇的降低会引起恶心，呕吐，疲劳，腹痛，食欲不振，头晕。血清皮质醇的显着降低可能会导致低血压，异常电解质水平和低血糖[参见不良反应（ 6 ）] 。
在Isturisa治疗期间的任何时候都可能发生皮质激素缺乏症。评估患者皮质醇缺乏症（感染，身体压力等）的病因。 Isturisa治疗期间应定期监测24小时无尿皮质醇，血清或血浆皮质醇，以及患者的体征和症状。
如果无尿皮质醇水平降至目标范围以下，皮质醇水平迅速下降和/或患者报告皮质醇缺乏症状，则减少或暂时中止Isturisa。如果血清或血浆皮质醇水平低于目标范围并且患者出现肾上腺功能不全的症状，请停止Isturisa并进行外源性糖皮质激素替代治疗。当无尿皮质醇，血清或血浆皮质醇水平在目标范围内，和/或患者症状已缓解时，以较低剂量重新启动Isturisa。 Isturisa停用后，皮质醇抑制作用可能会持续超过Isturisa的4小时半衰期。
对患者进行皮质醇缺乏症相关症状的教育，并建议他们在发生这种情况时与医疗保健提供者联系。
QTc延长
Isturisa与剂量依赖的QT间期延长（在30 mg时，最大平均估计QTcF增加最大5.3 ms）有关，这可能引起心律不齐[请参阅不良反应（ 6 ），临床药理学（ 12.2 ）] 。
在开始使用Isturisa进行治疗之前，请执行ECG以获得基线QTc间隔测量值，然后监测其对QTc间隔的影响。 Isturisa发作前纠正低钾血症和/或低镁血症，并在Isturisa治疗期间定期监测。如果有指示，请纠正电解质异常。如果QTc间隔增加> 480 ms，请考虑暂时中断Isturisa。
对于存在QT延长危险因素的患者（例如先天性长QT综合征，充血性心力衰竭，心动过缓，电解质异常异常以及已知可延长QT间隔的药物），请谨慎使用，并考虑更频繁地监测ECG。
肾上腺激素前体和雄激素的升高
Isturisa会阻断皮质醇的合成，并可能增加皮质醇和醛固酮前体（11-脱氧皮质醇和11-脱氧皮质酮）和雄激素的循环水平。
11-脱氧皮质酮水平升高可能激活盐皮质激素受体并引起低血钾，水肿和高血压[见不良反应（ 6 ）] 。启动Isturisa之前应纠正低钾血症。监视接受Isturisa治疗的患者血钾过低，高血压和水肿恶化的情况。 Isturisa引起的低钾血症应根据事件的严重程度进行静脉或口服钾补充治疗。如果尽管补充了钾，低钾血症仍然存在，请考虑添加盐皮质激素拮抗剂。 Isturisa剂量减少或停药可能是必要的。
雄激素的积累可能导致多毛症，多毛症和粉刺（女性）。告知患者与高雄激素症相关的症状，并建议他们在发生时与医疗保健提供者联系。
不良反应
在标签其他部分出现的临床上显着的不良反应包括：
- 皮质醇缺乏症[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
- QT延长[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
- 肾上腺激素前体和雄激素的升高[见警告和注意事项（ 5.3 ）]
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
在该研究中，共有137位库欣氏病患者暴露于Isturisa [请参阅临床研究（ 14 ）] 。表1显示了在核心48周内频率高于10％发生的不良反应。
| 一个肾上腺皮质功能不全包括糖皮质激素缺乏症，肾上腺皮质功能减退急性，类固醇戒断综合征，皮质醇自由尿减少，皮质醇降低。发生此事件的受试者中有三分之一的皮质醇水平较低，表明肾上腺皮质功能不全。大多数受试者的皮质醇水平正常，提示皮质醇戒断综合征。 b疲劳包括嗜睡，乏力。 c头痛包括头部不适。 d水肿包括周围性水肿，全身性水肿，局部性水肿。 e皮疹包括红斑性皮疹，全身性皮疹，斑丘疹，丘疹丘疹。 f头晕包括头晕姿势。 g腹痛包括上腹痛，腹部不适 h低钾血症包括血钾减少。 i低血压包括体位性低血压，血压下降，舒张压下降，收缩压下降。 | |
不良反应类型 | （N = 137） |
肾上腺皮质功能不全 | 43.1 |
疲劳b | 38.7 |
恶心 | 37.2 |
头痛c | 30.7 |
水肿d | 21.2 |
鼻咽炎 | 19.7 |
呕吐 | 19 |
关节痛 | 17.5 |
背疼 | 15.3 |
皮疹è | 15.3 |
腹泻 | 14.6 |
血液促肾上腺皮质激素增加 | 13.9 |
头晕f | 13.9 |
腹痛g | 13.1 |
低钾血症^ h | 12.4 |
肌痛 | 12.4 |
食欲下降 | 11.7 |
激素水平异常 | 11.7 |
低血压我 | 11.7 |
尿路感染 | 11.7 |
血液睾丸激素升高 | 10.9 |
发热 | 10.9 |
贫血 | 10.2 |
咳嗽 | 10.2 |
高血压 | 10.2 |
流感 | 10.2 |
其他发生率低于10％的不良反应包括：多毛症（9.5％），痤疮（8.8％），消化不良（8％），失眠（8％），焦虑症（7.3％），抑郁症（7.3％） ，肠胃炎（7.3％），全身乏力（6.6％），心动过速（6.6％），脱发（5.8％），转氨酶升高（4.4％），心电图QT延长（3.6％）和晕厥（1.5％）。
不良反应的描述
胃肠道疾病
据报告69％的患者出现胃肠道疾病，主要是恶心，呕吐，腹泻和腹痛。在许多情况下，发作持续时间较短（1-2天），严重程度为轻度至中度。
皮质醇缺乏症
据报道，皮质醇缺乏症在12周内的发生率为31％，而在第12周至26周期间的发生率为18％。大多数病例可通过减少Isturisa的剂量和/或增加低剂量的短期糖皮质激素治疗来控制。
垂体肿瘤体积的变化
在21/137（15％）的患者中垂体皮质激素的肿瘤体积比基线增加了20％以上，而在24/137的患者中，垂体的皮质激素的肿瘤体积比基线减少了20％以上（18％）患者在第48周时停止治疗。八名患者因为肿瘤体积增加而中断治疗。肿瘤体积增加与肾上腺皮质营养激素（ACTH）的增加之间没有相关性。没有特定的肿瘤体积增加时间的规律，也没有与研究中使用的Isturisa的总剂量和最后剂量有关。
QTc间隔延长
报告了QT延长的不良反应和临床相关的ECG发现。五（4％）名患者出现QT延长事件，三名（2％）患者的QTcF从基线开始增加> 60 ms，而18名（13％）患者的新QTcF值> 450 ms [请参见临床药理学（ 12.2 ）] 。
肾上腺激素前体的积累
Isturisa对CYP11B1的抑制作用与肾上腺类固醇前体的积累和睾丸激素的升高有关[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。可能与肾上腺激素前体蓄积有关的不良反应发生率为42％。高血压和低钾血症是最常见的肾上腺激素前体相关不良反应，分别发生在14％的患者和17％的患者中。据报道有7％的患者出现水肿，有15％的患者血压升高。所有低钾血症病例均对补充钾和/或盐皮质激素拮抗剂治疗（例如，螺内酯）有反应。一名患者因低钾血症而中止了研究。在男性患者中，睾丸激素水平通常会升高，但仍保持在正常范围内。所有患者均无症状，其值均未超过正常上限（ULN），为最后可用值。在女性患者中，平均睾丸激素水平从基线升高至正常范围之上，并在治疗中断时逆转。睾丸激素升高与一部分女性患者的轻度至中度多毛症（12％）或痤疮（11％）有关。
其他异常实验室检查结果
绝对中性粒细胞计数减少
在为期48周的研究中的137位患者中，有18位患者至少有1位测量的绝对中性粒细胞计数低于正常值，其中2位患者发生了中性粒细胞减少的不良反应。绝对中性粒细胞计数减少的患者无伴随感染和/或发烧的报道。
高架肝功能检查
Isturisa治疗的患者的肝酶升高很少见，通常是轻度的，可自发逆转或在调整剂量后升高。多数肝脏异常参数发生在剂量滴定期间，没有患者因异常肝脏化学参数而停用Isturisa药物。在48周的临床研究中，有五名（4％）患者的ALT或AST> 3 x ULN。
药物相互作用
其他药物对伊斯图里亚的影响
表2中列出了其他药物对Isturisa的作用。
CYP3A4抑制剂 | |
临床影响： | 将Isturisa与强效CYP3A4抑制剂（例如itraconazole，clarithromycin）同时使用可能会导致osilodrostat浓度增加，并可能增加Isturisa相关不良反应的风险[见临床药理学（ 12.3 ）] 。 |
介入： | 同时使用强效CYP3A4将Isturisa的剂量减半 抑制剂。 |
CYP3A4和CYP2B6诱导剂 | |
临床影响： | 将Isturisa与强效CYP3A4和/或CYP2B6诱导剂（例如卡马西平，利福平，苯巴比妥）同时使用可能会导致osilodrostat浓度降低并可能降低Isturisa的疗效[见临床药理学（ 12.3 ）] 。 在使用Isturisa时停用强效CYP3A4和/或CYP2B6诱导剂可能会导致osilodrostat浓度增加，并可能增加与Isturisa相关的不良反应的风险[见临床药理学（ 12.3 ）] 。 |
介入： | 在Isturisa与强效CYP3A4和CYP2B6诱导剂同时使用期间，监测皮质醇浓度以及患者的体征和症状。可能需要增加Isturisa剂量。 在Isturisa治疗期间停用强效CYP3A4和CYP2B6诱导剂后，监测皮质醇浓度以及患者的体征和症状。可能需要减少Isturisa剂量。 |
Isturisa对其他药物的影响
当与具有狭窄治疗指数的CYP1A2和CYP2C19底物（如茶碱，替扎尼定和S-甲吩妥英）合用时，应谨慎使用Isturisa （见临床药理学（ 12.3 ）） 。
在特定人群中的使用
怀孕
风险摘要
目前尚无孕妇使用osilodrostat的数据来评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。在怀孕期间，母亲和胎儿都有活动性库欣综合征相关的风险（请参阅临床注意事项） 。
在妊娠大鼠和兔子的生殖研究中，当器官形成过程中暴露于osilodrostat的剂量产生的母体暴露量为每日两次最大临床剂量30 mg的7倍和0.5倍（经AUC每天两次）时，未观察到不利的发育结果。在兔子中，与母体毒性相关的暴露是最大临床剂量的7倍，导致胎儿生存力下降。在产前和产后发育研究中未观察到不利的发育结果，该雌激素从怀孕到器官给药，从哺乳期开始向雌性大鼠施用osilodrostat，剂量为每日两次最大临床剂量30 mg的8倍（参见数据） 。
对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。
临床注意事项
与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险
孕期活动性库欣综合征与孕妇和胎儿发病和死亡的风险增加有关（包括妊娠糖尿病，妊娠高血压，先兆子痫，产妇死亡，流产，胎儿流产和早产）。
数据
动物资料
从妊娠第6-17天起以0.5、5、50 mg / kg的剂量给怀孕的Wistar Han大鼠服用Osilodrostat不会对高达5 mg / kg的胚胎胎儿发育产生不利影响（是30 mg每天最大临床剂量的两倍的8倍） ，由AUC）。母体毒性，增加的胚胎和胎儿死亡，减少的胎儿体重以及畸形发生在50 mg / kg（AUC最大临床剂量的118倍）处。
从妊娠第7-20天起以3、10和30 mg / kg的剂量给怀孕的新西兰兔子服用Osilodrostat不会以3 mg / kg的剂量对胚胎胎儿发育产生不利影响（0.5倍于30 mg每天两次的最大临床剂量） ，由AUC）。在≥10mg / kg（AUC最大临床剂量的7倍）下，观察到母体毒性，胚胎吸收增加和胎儿生存力降低。
从妊娠第6天到哺乳期第20天，以1，5和20 mg / kg的剂量给Wistar Han大鼠施用Osilodrostat不会对行为，发育或生殖参数产生不利影响，最高可达5 mg / kg（约为30 mg的8倍）每天两次最大临床剂量，通过AUC）。以20 mg / kg（AUC最大临床剂量的43倍）观察到母鼠的分娩延迟和难产，幼崽存活期降低。
哺乳期
风险摘要
目前尚无关于人乳或动物乳中osilodrostat的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的可用数据。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应（例如肾上腺功能不全），因此建议患者在Isturisa治疗期间以及最终剂量后的一周内不建议母乳喂养。
儿科用
Isturisa在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老人用
Isturisa临床试验的167位患者中，有10位（6％）年龄在65岁以上。没有75岁以上的患者。根据有关65岁以上患者使用Isturisa的可用数据，无需调整剂量[请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。
肾功能不全
肾功能不全患者无需调整Isturisa的剂量[参见剂量和用法（ 2.4 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。对于中度至重度肾功能不全的患者，由于UFC排泄减少，应谨慎解释UFC水平。
肝功能不全
轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A）不需要调整剂量，但中度肝功能受损的儿童（Child-Pugh B）和重度肝功能不全的患者（Child-Pugh C）则不需要调整剂量[请参阅剂量和剂量给药（ 2.3 ） ，临床药理学（ 12.3 ）] 。在所有肝功能不全的患者进行剂量滴定期间，可能需要更频繁地监测肾上腺功能。
过量
过量可能导致严重皮质醇缺乏症。提示皮质醇缺乏症的体征和症状可能包括恶心，呕吐，疲劳，低血压，腹痛，食欲不振，头晕和晕厥。
如果怀疑过量，应暂时停用Isturisa，检查皮质醇水平，必要时应开始补充皮质类固醇。可能需要严密监视，包括监视QT间隔，血压，葡萄糖，液体和电解质，直到患者病情稳定为止。
Isturisa说明
Isturisa（osilodrostat）是皮质醇合成抑制剂。
osilodrostat的化学名称是4-[（5R）-6,7-Dihydro-5 H -pyrrolo [1,2- c ]咪唑-5-基] -3-氟苄腈磷酸二氢盐。
基于无水形式的osilodrostat盐（磷酸盐）的分子式为：（C 13 H 11 FN 3 ）（H 2 PO 4 ）。 osilodrostat磷酸盐盐形式的相对分子量为325.24 g / mol。
口服的Isturisa片剂分别含有1 mg，5 mg或10 mg osilodrostat等效于1.4 mg，7.2 mg和14.3 mg osilodrostat磷酸，以及以下非活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，甘露醇，微晶纤维素和硬脂酸镁。薄膜包衣由羟丙甲纤维素，二氧化钛，三氧化二铁（黄色），三氧化二铁（红色）（仅1 mg和10 mg），四氧化三铁（仅10 mg），聚乙二醇4000和滑石组成。
Isturisa-临床药理学
作用机理
Osilodrostat是一种皮质醇合成抑制剂。它抑制11β-羟化酶（CYP11B1），该酶负责肾上腺皮质醇生物合成的最终步骤。在过度表达人CYP11B1，肾上腺素和肾上腺素还原酶的中国仓鼠肺细胞系V79-4中，osilodrostat剂量依赖性地抑制人CYP11B1的活性，IC50值为2.5±0.1 nM（n = 4）。
药效学
库欣病患者的11-脱氧皮质醇，皮质醇前体和ACTH水平呈剂量依赖性增加。
心脏电生理学
一项针对86位男性和女性健康志愿者的全面QT研究显示，在10 mg剂量下，安慰剂校正的QTcF平均最大平均间隔增加1.73 ms [90％置信区间（CI）：0.15、3.31]，而25.38 ms（90％CI ：23.53，27.22），剂量为150 mg（最大推荐剂量的2.5倍） [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
根据来自全面QT数据的插值，在临床实践中最高推荐剂量（每天30 mg两次）与基线相比，由安慰剂校正的预测平均QTcF变化估计为5.3 ms（90％CI：4.2、6.5）。研究和人口PK分析[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
药代动力学
吸收性
Oosilodrostat的最大观察浓度（T max ）为大约1小时。在1 mg至30 mg的治疗剂量范围内，暴露量（AUC inf和C max ）随剂量成比例略有增加。
食物的作用
在一项健康的志愿者研究（N = 20）中，受试者服用单剂30 mg口服Isturisa薄膜包衣的高脂餐，可使AUC降低11％，C max降低21％。中值T max从1小时延迟至2.5小时。这些变化不被认为具有临床意义，因此Isturisa可以与食物一起服用或不与食物一起服用。
分配
osilodrostat的平均分布表观体积约为100L。蛋白质结合率低（36.4％）。 osilodrostat血液与血浆的浓度比为0.85。
消除
osilodrostat的消除半衰期约为4小时。
在吸收，分布，新陈代谢和排泄研究中，大部分尿中osilodrostat放射性剂量被消除（平均：给药剂量的90.6％），而粪便中仅有一小部分被消除（剂量的1.58％）。由于不变的抑静剂（5.2％），尿液中消除的剂量百分比很低，这表明新陈代谢是人类的主要清除途径。
代谢
多种CYP酶（即CYP3A4，CYP2B6和CYP2D6）和UDP-葡萄糖醛酸糖基转移酶有助于osilodrostat的代谢，没有一种酶对总清除率的贡献大于25％。预期代谢产物不会对osilodrostat的药理作用作出贡献。
特定人群
年龄和性别对成人的osilodrostat暴露量无显着影响。
种族/民族
与其他种族相比，亚洲患者的相对生物利用度比非亚洲人高约20％，同时具有更高的T max和C max 。但是，这种差异在临床上并不显着。
肾功能不全的患者
在三个肾功能组[正常，严重和终末期肾脏疾病（ESRD）组]中，osilodrostat的暴露量相似，因此未在轻度和中度肾功能不全组中进行研究。结果表明，osilodrostat的PK在任何临床意义上均不受不同程度的肾功能损害的影响[请参阅剂量和给药方法（ 2.4 ），在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。
肝功能不全患者
与正常受试者相比，在中度和重度肝功能不全受试者（geo-mean比分别为1.44和2.66）中，存在向osilodrostat给药的AUC inf呈增加趋势。轻度肝功能不全组的osilodrostat暴露量（C max和AUC）与正常组相似（见剂量和用法（ 2.5 ），在特定人群中的使用（ 8.7 ）） 。
药物相互影响
在一项健康的志愿者研究（N = 20）中，使用单剂量的osilodrostat（50 mg）和一种探针药物鸡尾酒，osilodrostat对CYP1A2，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4 / 5同工酶的抑制潜能显示为2.5-，1.9-，1.5咖啡因，奥美拉唑，右美沙芬和咪达唑仑的暴露量分别增加了1.5倍和1.5倍[请参阅药物相互作用（ 7.1 ），（ 7.2 ）] 。
在健康女性受试者中，osilodrostat（30 mg每天两次，连续12天）对含有0.03 mg雌二醇和0.15 mg左炔诺孕酮的口服避孕药的暴露无显着影响。
非临床毒理学
致癌，诱变和生育能力受损
致癌作用
在Wistar Han大鼠和CD1小鼠中进行了致癌性研究。肝细胞腺瘤和癌在雄性大鼠中≥10 mg / kg发生，在雌性大鼠中以30 mg / kg发生（分别是AUC每日两次最大临床剂量30 mg的18倍和65倍）。在雄性大鼠中也以30 mg / kg的剂量观察到甲状腺滤泡性腺瘤/癌。肝细胞腺瘤和癌发生在雄性小鼠中，剂量≥10 mg kg（通过AUC的最大临床剂量的6倍），但在雌性小鼠中发生的任何剂量≤30 mg / kg（通过AUC的最大临床剂量的31倍）则没有。这些发现可能是啮齿动物特有的，被认为与人类无关。遗传图谱研究支持激活肝脏组成型雄甾烷受体作为啮齿动物中可能的致瘤机制，并且对临床暴露于osilodrostat的人的风险没有太大的关注。
遗传毒性
体外细菌系统和在体外和体内结合和无代谢活化哺乳动物系统中进行基因毒性测定指示存在与人类osilodrostat无基因毒性风险。
生育能力受损
在Wistar Han大鼠的生育力和早期胚胎发育研究中，50 mg / kg的剂量（118倍于每日两次最大临床剂量30 mg的AUC，是AUC的118倍）导致发情周期改变，雌性生育力和胚胎活力受损。在5 mg / kg（最大临床剂量的8倍）下，未观察到对雌性生殖性能的影响。雄性大鼠至多50 mg / kg（AUC最大临床剂量的77倍）的生育力和生殖能力不受影响。
临床研究
在一项为期48周的多中心研究（称为核心阶段）中评估了Isturisa的安全性和有效性，该研究包括以下四个研究阶段：
- 期间1：12周，开放标签，剂量滴定期间
- 期间2：开放标签的12周维持治疗期
- 阶段3：8周，双盲，安慰剂对照，随机停药治疗期，为主要疗效终点提供数据
- 阶段4：开放标签治疗期为14到24周
该试验招募了患有库欣病的患有持续性或复发性疾病的患者，尽管这些患者是垂体手术的，或者是没有进行手术或拒绝手术的新生患者。平均入学年龄为41岁； 77％的患者为女性。有65％的白人，28％的亚裔，3％的黑人和4％的其他种族。总体而言，进入研究之前，有96％的患者曾接受过库欣病的治疗，其中88％的患者接受了手术。三个24小时UFC（mUFC）>正常上限（ULN）的1.5倍的平均值证明了库欣病的持续或复发。基线时的mUFC（SD）为1006 nmol / 24小时（1589），大约相当于7倍ULN。基线时的mUFC中位数为476 nmol / 24小时，大约相当于3.5 x ULN。
期间1（第1周至第12周）
137位患者每天两次口服2毫克Isturisa的起始剂量，可以在不超过2周的间隔内每天最多两次滴定至最大30 mg，以使mUFC达到正常范围。个别剂量调整基于mUFC。如果mUFC高于ULN，则增加剂量；如果mUFC低于正常下限（LLN），或者患者的症状与皮质醇缺乏症一致，并且mUFC在正常范围的下部，则降低剂量。
期间2（第13周至第24周）
进入第2阶段的患者为130名。在第2阶段期间，维持了在第1阶段达到正常范围的mUFC的患者的每日剂量。不需要进一步增加剂量，耐受药物并且第24周的mUFC≤ULN的患者（第2阶段结束）被视为响应者，并且有资格进入“随机抽取”阶段（第3阶段）。在第2阶段中mUFC升高的患者，如果可以耐受，则可以进一步增加剂量，每天两次最多30 mg。这些患者被认为没有反应，没有进入第3期，而是与在第12周未达到正常mUFC的患者一起继续进行开放标签治疗，并就长期安全性和对治疗的反应进行了随访。
期间3（第26周到第34周）
在第26周时，有71位患者被视为有反应，并按1：1的比例随机分配以继续接受Isturisa（n = 36）或改用安慰剂（n = 35）8周。根据第24周接受的剂量（≤5 mg，每天两次，vs 5 mg，每天两次）和垂体照射史（是/否）对患者进行分层。
如果mUFC在正常范围内，则患者在整个第3阶段均应保持分配的治疗和剂量。出于安全或耐受性原因，允许盲目减少剂量或暂时停药。在第3阶段中不允许增加剂量。mUFC增加> 1.5 x ULN或需要增加剂量的患者被视为无反应，并从第3阶段中止，但在第4阶段接受开放标签治疗。
期间4（第26周或第34至48周）
该阶段包括在第26周不符合随机分组条件的患者（n = 47），在第3阶段被视为无反应的患者（n = 29）和在第3阶段被视为有反应的患者（n = 41）。在这些患者中继续使用Isturisa进行开放标签治疗，直到第48周时为止，根据调查员的判断，对Isturisa保持临床获益的患者可以选择延长治疗期。
效能评估
该研究的主要功效终点是比较随机分组以继续使用Isturisa的患者与转用安慰剂的患者在8周随机停药期结束时（期间3）结束时完全缓解的百分比。对主要终点的完整反应者定义为：在第3期（第34周）结束时根据中心实验室结果mUFC≤ULN的患者，既未中止随机治疗也未中止研究，也未在周后增加剂量26剂。
关键的次要终点是在第2阶段（第24周）结束时评估完整的响应者比率。关键次要终点的完整反应者定义为：在第24周时mUFC≤ULN且无需增加剂量即可超过第1期（第12周）建立的水平的患者。在第24周缺少mUFC评估的患者被视为主要次要终点的无反应者。
结果
在第3期结束时，Isturisa和安慰剂组主要终点的完全缓解者百分比分别为86％和29％（表3 ）。 Isturisa组和安慰剂组之间的完全缓解者百分比差异为57％，双面CI为（38，76）95％。 The 95% CI were not presented by individual strata due to the small sample sizes of some of these strata.
Primary Endpoint | Isturisa | 安慰剂 | Complete Responder Rate Difference (Differences in Percentages) |
Complete responder rate at the end of the 8-week randomized withdrawal (RW) period (Week 34) | 31 (86) | 10 (29) | osilodrostat vs placebo |
（95％CI） | (71, 95) | (15, 47) | 2-sided p-value < 0.001 |
Abbreviation: CI, Confidence Interval. | |||
The key secondary endpoint, complete responder rate after 24 weeks of treatment with Isturisa was achieved by 72/137 patients (52.6%) with 95% two-sided CI of (43.9, 61.1). The lower bound of this 95% CI exceeded 30%, the pre-specified threshold for statistical significance and minimum threshold for clinical benefit.
At Week 48, 91/137 patients (66%) had normal mUFC levels.
Variable decreases from baseline for blood pressure, glucose parameters, weight and weight circumference were observed at Week 48. However, because the study allowed initiation of anti-hypertensive and anti-diabetic medications and dose increases in patients already receiving such medications and the absence of a control group, the individual contribution of Isturisa or of anti-hypertensive and anti-diabetic medication adjustments cannot be clearly established.
供应/存储和处理方式
供应方式
Isturisa (osilodrostat) tablets are supplied as follows:
Tablet Strength | Description | 套餐配置 | NDC No. |
1毫克 | Pale yellow, unscored, round, biconvex with beveled edge tablet, debossed “Y1” on one side and “NVR” on the other side. | Each carton contains 3 blister packs. Each blister pack contains 20 tablets. | 55292-320-60 |
5毫克 | Yellow, unscored, round, biconvex with beveled edge tablet, debossed “Y2” on one side and “NVR” on the other side. | 55292-321-60 | |
10毫克 | Pale orange brown, unscored, round, biconvex with beveled edge tablet, debossed “Y3” on one side and “NVR” on the other side. | 55292-322-60 |
储存和处理
Store at room temperature between 68°F to 77°F (20°C to 25°C); excursions permitted 15°C to 30°C (59°F to 86°F);防潮。
病人咨询信息
Advise patients to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information).
Monitoring
Instruct patients on the importance of laboratory monitoring and adhering to their return visit schedule [see Dosage and Administration ( 2.2 , 2.3 )] .
Hypocortisolism
Advise patients that Isturisa is associated with hypocortisolism-related events. Advise patients to report symptoms of hypercortisolism to their healthcare provider [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] .
QT Prolongation
Advise patients of the signs and symptoms of QT prolongation. Advise patients to contact their healthcare provider immediately for signs or symptoms of QT prolongation.
Advise patients that an ECG will be taken before treatment and periodically thereafter. Advise patients with cardiac disease and risk factors for QT prolongation that adjustments in cardiac medications may be made and electrolyte disturbances may require correction [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] .
Adrenal Hormone Precursors/Androgens
Advise patients that elevation of adrenal hormone precursors may occur and lead to low potassium levels, worsening of hypertension, and edema. Advise patients to report the occurrence of these symptoms to their healthcare provider.
Advise patients that elevations of androgens may occur and may lead to hirsutism, hypertrichosis, and acne (in females). Advise patients to report the occurrence of these symptoms to their healthcare provider [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] .
哺乳期
Advise females not to breastfeed during treatment with Isturisa and for at least one week after treatment [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . 
发行人：
Recordati Rare Diseases Inc., Lebanon, NJ 08833 USA
© Recordati
患者信息 | |||||||
Isturisa ® (is tur ee' sah) | |||||||
What is the most important information I should know about Isturisa? | |||||||
Isturisa can cause serious side effects, including:
Tell your healthcare provider right away if you experience more than one of the following symptoms, as these may be symptoms of very low cortisol level, known as adrenal insufficiency: | |||||||
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If you get symptoms of hypocortisolism while taking Isturisa, your healthcare provider may change your dose or ask you to stop taking it. Heart problem or a heart rhythm problem, such as an irregular heartbeat which could be a sign of a heart problem called QT prolongation. Call your healthcare provider right away if you have irregular heartbeats. See “What are the possible side effects of Isturisa?” for more information about side effects. | |||||||
What is Isturisa? Isturisa is a prescription medicine that is used to treat adults with Cushing's disease:
It is not known if Isturisa is safe and effective in children. | |||||||
Before you take Isturisa, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you:
Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription medicines, over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. Especially tell your healthcare provider if you take medicines used to treat certain heart problems. Ask your healthcare provider if you are not sure whether your medicine is used to treat heart problems. | |||||||
How should I take Isturisa?
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What are the possible side effects of Isturisa? Isturisa may cause serious side effects, including:
Call your healthcare provider if you have any of these side effects. The most common side effects of Isturisa include: | |||||||
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These are not all of the possible side effects of Isturisa. Call your healthcare provider for medical advice about side effects.您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。 | |||||||
How should I store Isturisa?
Keep Isturisa and all medicines out of the reach of children. | |||||||
General information about the safe and effective use of Isturisa. 有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。 Do not use Isturisa for a condition for which it was not prescribed. Do not give Isturisa to other people, even if they have the same symptoms you have.可能会伤害他们。 You can ask your healthcare provider or pharmacist for more information about Isturisa that is written for healthcare professionals. | |||||||
What are the ingredients in Isturisa? Active ingredient: osilodrostat phosphate Inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, mannitol, microcrystalline cellulose, and magnesium stearate. Tablet film-coating: hypromellose, titanium dioxide, ferric oxide (yellow), ferric oxide (red) (1 mg and 10 mg only) ferrosoferric oxide (10 mg only), polyethylene glycol 4000, and talc. | |||||||
| 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 | |
| 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 | |
| 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 | |
| 没有可用的互动信息。 |
药物状态
- 可用性 仅处方
- 怀孕和哺乳 现有风险数据
- CSA时间表* 不是管制药物
- 审批历史 FDA批准2020
美国日本医生
Heather Benjamin MD
Heather Miske DO
Bert Hepner DO
Gregory Aaen MD
Kristopher Aalderink MD
渡邊剛
宮崎総一郎 中部大学特聘教授
百村伸一 教授
村上和成 教授
