毒性（静脉）

药品类别 杂项凝血调节剂

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毒性（静脉）

koh-a-gyoo-LAY-Shun FAK-tor NINE RE-KOM-BIN-ANT

常用品牌名称

在美国

• Benefix
• 毒性
• 里克斯比斯

可用的剂型：

• 溶液粉

治疗类别：抗血友病药物

毒性用途

凝血因子IX，重组注射用于控制血友病B（先天性因子IX缺乏症）患者在手术过程中的出血发作并预防出血。

IX因子是体内天然产生的蛋白质。这种药物是人为制造的蛋白质，可在体内复制天然存在的factor因子。它用于通过帮助血友病B的血液凝结来止血。

此药只能由您的医生或其他医疗保健专业人员或在其监督下服用。

使用毒性之前

在决定使用药物时，必须权衡服用药物的风险和所能带来的好处。这是您和您的医生会做出的决定。对于这种药物，应考虑以下几点：

过敏症

告诉您的医生您是否曾经对此药物或任何其他药物有任何异常或过敏反应。如果您还有其他类型的过敏症，例如食物，染料，防腐剂或动物，也请告知您的医疗保健专业人员。对于非处方产品，请仔细阅读标签或包装成分。

小儿科

迄今为止进行的适当研究尚未显示出会限制Rixubis™在儿童中使用的儿科特定问题。

对于年龄与小儿人群Ixinity®作用的关系，尚未进行适当的研究。尚未确定12岁以下儿童的安全性和有效性。

老年医学

尽管尚未针对年龄与凝血因子IX的影响进行适当的研究，但尚未在老年人群中进行重组注射，但迄今尚未记录任何老年特异性问题。

怀孕

	怀孕类别	说明
所有学期	C	动物研究显示有不良影响，在孕妇中没有进行充分的研究，或者尚未进行动物研究，在孕妇中也没有进行充分的研究。

哺乳

妇女没有足够的研究来确定在母乳喂养期间使用这种药物的婴儿风险。在母乳喂养期间服用这种药物之前，要权衡潜在收益与潜在风险。

与药物的相互作用

尽管某些药物根本不能一起使用，但在其他情况下，即使可能发生相互作用，也可以同时使用两种不同的药物。在这些情况下，您的医生可能希望更改剂量，或者可能需要其他预防措施。如果您正在服用其他处方药或非处方药（非处方药[OTC]），请告知您的医疗保健专业人员。

与食物/烟草/酒精的相互作用

在进食食物或进食某些类型的食物时或前后，不应使用某些药物，因为可能发生相互作用。在某些药物上使用烟酒也可能引起相互作用。与您的医疗保健专业人员讨论您将药物与食物，酒精或烟草一起使用的情况。

其他医疗问题

其他医疗问题的存在可能会影响该药的使用。确保您告诉医生是否还有其他医疗问题，尤其是：

• 对仓鼠蛋白过敏-不应在患有这些疾病的患者中使用。

• 血液凝块或由血液凝块或
• 肝病-谨慎使用。这些情况可能会增加形成血块的风险。

• 弥散性血管内凝血（DIC）（凝血问题）或
• 纤维蛋白溶解，Rixubis™的体征不应用于患有这些疾病的患者。

• 肾病综合征（肾脏疾病）—谨慎使用。可能会使这种情况恶化。

• 患有IX因子抑制剂的患者-可能会增加发生过敏反应的风险。

正确使用毒性

本节提供有关正确使用含有凝血因子ix重组体的许多产品的信息。它可能不特定于毒性。请仔细阅读。

医生或其他训练有素的卫生专业人员将为您或您的孩子服用这种药。您可能还受过训练自己可以服用这种药物。这种药物是通过一根静脉内的针头给药的。

该药随附患者信息单张。阅读并理解此信息非常重要。请务必向您的医生询问您不了解的任何事情。

使用毒性时的注意事项

在您或您的孩子接受这种药物时，请医生仔细检查以确保其正常工作是非常重要的。需要进行血液和尿液检查以检查不良影响。

该药可能引起严重的过敏反应，包括过敏反应。过敏反应可能会危及生命，需要立即就医。如果您或您的孩子有皮疹，皮肤瘙痒，吞咽困难，头晕，心跳加快，头昏眼花或晕厥，躁动不安，呼吸困难，脸，手，舌头或喉咙肿胀，请立即告诉您的医生或护士，或服药后出现胸痛。

这种药可能会增加您出现凝血问题的机会。如果您或您的孩子在服用这种药物时突然或严重的头痛，视力或言语问题，胸痛，呼吸急促，麻木或无力，请立即告诉医生。

如果您或您的孩子开始出现出血问题，请立即致电您的医生，尤其是如果这种药物之前对您有效。

毒性副作用

除了所需的作用外，药物还可能引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

如果出现以下任何副作用，请立即与您的医生或护士联系：

发病率未知

• 焦虑
• 模糊的视野
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 胸痛
• 混乱
• 咳嗽
• 呼吸困难或劳累
• 吞咽困难
• 头晕或头晕
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 晕倒
• 快速的心跳
• 荨麻疹，瘙痒或皮疹
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上出现类似蜂巢的大肿胀
• 恶心
• 胸部，腹股沟或腿部疼痛，尤其是腿部小腿疼痛
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 躁动
• 突然发作的严重头痛
• 突然失去协调
• 无明显原因突然呼吸急促
• 突然出现口齿不清
• 突然呼吸急促或呼吸困难
• 突然的视力改变
• 出汗
• 患处有压痛，疼痛，肿胀，发热，皮肤变色和明显的浅表静脉
• 胸闷
• 不寻常的嗜睡，迟钝，疲倦，虚弱或呆滞感
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

可能会发生一些通常不需要医疗的副作用。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 口味变化
• 味觉丧失
• 头痛
• 手臂或腿部疼痛

未列出的其他副作用也可能在某些患者中发生。如果您发现任何其他影响，请咨询您的医疗保健专业人员。

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

注意：本文档包含有关凝血因子ix的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Ixinity。

综上所述

更常见的副作用包括：头晕，恶心，皮疹和荨麻疹。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于凝血因子：溶液用静脉粉

需要立即就医的副作用

凝血因子ix（毒性中包含的活性成分）及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用凝血因子ix时，请立即与您的医生或护士联系，看是否有以下任何副作用：

发病率未知

• 焦虑
• 模糊的视野
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 胸痛
• 混乱
• 咳嗽
• 呼吸困难或劳累
• 吞咽困难
• 头晕或头晕
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 晕倒
• 快速的心跳
• 荨麻疹，瘙痒或皮疹
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上的大型蜂巢状肿胀
• 恶心
• 胸部，腹股沟或腿部疼痛，尤其是腿部小腿疼痛
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 躁动
• 突然发作的严重头痛
• 突然失去协调
• 无明显原因突然呼吸急促
• 突然出现口齿不清
• 突然呼吸急促或呼吸困难
• 突然的视力改变
• 出汗
• 患处有压痛，疼痛，肿胀，发热，皮肤变色和明显的浅表静脉
• 胸闷
• 不寻常的嗜睡，迟钝，疲倦，虚弱或呆滞感
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

不需要立即就医的副作用

可能会发生凝血因子ix的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 口味变化
• 味觉丧失
• 头痛
• 手臂或腿部疼痛

对于医疗保健专业人员

适用于凝血因子ix：静脉药盒，静脉注射粉剂

过敏症

未报告频率：超敏反应（包括支气管痉挛反应和/或低血压，过敏反应，开发高滴度抑制剂需要其他治疗） ^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：抑制因子IX ^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：恶心，呕吐^[Ref]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮疹瘙痒，荨麻疹^[参考]

本地

常见（1％至10％）：注射部位不适，注射部位疼痛^[Ref]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛，消化不良，嗜睡，头晕，摇晃，嗜睡^[Ref]

呼吸道

常见（1％至10％）：咳嗽，缺氧，胸闷，呼吸困难^[参考]

肾的

治疗出血发作后12天，C型肝炎抗体阳性的患者发生肾梗塞。梗塞与该药物先前给药的关系尚不确定。 ^[参考]

常见（1％至10％）：肾梗死^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：视物模糊^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：流行性感冒，注射部位蜂窝组织炎，注射部位静脉炎^[Ref]

精神科

常见（1％至10％）：冷漠，沮丧^[Ref]

其他

常见（1％至10％）：血友病（缺乏疗效），乏力，发烧，发冷^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：冲洗^[参考]

参考文献

1.“产品信息。BeneFIX（凝血因子IX）。”惠氏实验室，宾夕法尼亚州费城。

2.“产品信息。毒性（凝血因子IX）。” Cangene bioPharma，Inc.，马里兰州巴尔的摩。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

图A

如果使用管理注射器，请将其和药瓶适配器放在干净的平坦工作表面上。

拧下预填充注射器的盖子，然后将其放在干净的平坦表面上（参见图B）。

图B

用酒精棉签（或类似的杀菌溶液）擦拭IXINITY小瓶的顶部，然后使其干燥。放在干净，平坦的表面上。

将装有样品瓶适配器的包装牢牢固定在干净的平面上。将注射器尖端向下推到小瓶适配器中心的LUER-LOK上，将预填充的注射器连接到小瓶适配器上，并拧紧直到固定注射器（参见图C）。

图C

小心地提起组合的注射器和小瓶适配器，并将其从塑料包装中取出（见图D）。

图D

用一只手继续握住组合的注射器和小瓶适配器。用另一只手将IXINITY小瓶紧紧握在干净的平面上。连续移动样品瓶适配器到IXINITY样品瓶上。用力将样品瓶适配器的过滤器尖头穿过IXINITY样品瓶的橡胶圈中心，直到透明的塑料盖卡入IXINITY样品瓶（参见图E）。向下推柱塞以完成所有液体从注射器到IXINITY小瓶的转移。

图E

在注射器和样品瓶仍然连接的情况下，以圆周运动轻轻搅动IXINITY样品瓶，直到产品完全溶解/复原（参见图F）。

图F

逆时针旋转直到完全拆下，从小瓶适配器中卸下预填充的注射器（现在是空的）。

图G

从包装中取出管理注射器。

保留样品瓶适配器与样品瓶的连接，并通过顺时针旋转直到其牢固连接，将管理注射器连接至样品瓶适配器（请参见图H）。

图H

按住给药注射器柱塞，将IXINITY小瓶倒置。通过缓慢向后拉柱塞直到所有溶液都转移到给药注射器中，通过小瓶适配器中的过滤针从小瓶中吸取溶液。

图一

保持管理注射器柱塞朝下并防止其移动。一只手握住小瓶和小瓶适配器，另一只手牢牢抓住管理注射器的枪管，然后从小瓶适配器上拧下注射器（参见图J）。

图J

如果仅使用一个小瓶给药，则可通过静脉输注进行IXINITY给药；否则，请参阅合并说明。

保管说明

1。

如果需要两个或两个以上的小瓶以达到所需剂量，请通过逆时针旋转直到完全分离的方式，从重构的第二个小瓶上的小瓶适配器中卸下预装的注射器。

2。

保持样品瓶适配器与样品瓶的连接，并通过顺时针旋转直到其牢固就位，从第一个样品瓶连接装有复原IXINITY的给药注射器。

3。

将IXINITY小瓶倒置，然后慢慢拉动柱塞杆，将溶液吸入给药注射器中（见图I）。

4。

如果需要，继续使用剩余的小瓶。合并完成后，继续通过静脉输注施用IXINITY。

• 冻干粉复溶后，所有剂量强度应产生无色透明溶液，无可见颗粒。如果发现可见的颗粒物质或变色，则丢弃。
• 重构后立即或在室温下储存3小时内注入重构溶液。复原后请勿冷藏。
• 请勿触摸注射器尖端或盖子内部。将装有IXINITY溶液的注射器放在干净的表面上，确保尖端不接触任何东西。

行政

仅在重构后用于静脉使用。

1. 只要溶液和容器允许，在给药前目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。
2. 请勿将IXINITY与其他用于输液的药物混合。
3. 将包含重构的IXINITY溶液的给药注射器连接到无菌输液器上。
4. 使输注速率适应每个患者的舒适水平，每分钟不超过10 mL。
5. 在患者记录中记录产品的名称和批号。

根据当地要求处理任何未使用的产品或废料。

毒性的适应症和用法

血凝因子IX（重组）是人类血凝因子，在成年人和年龄在12岁以上且患有血友病B的儿童中表现为：

• 按需治疗和控制出血发作
• 围手术期管理
• 常规预防以减少出血发作的频率

血友病B的患者未发现可诱导免疫耐受的毒性[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]。

毒性剂量和给药

仅在重构后用于静脉使用。

剂量

• 每个小瓶的Ixinity具有重组因子IX（rFIX）效力，以小瓶上注明的国际单位（IU）为单位。
• IX因子产品的剂量和治疗持续时间取决于IX因子缺乏症的严重程度，出血的部位和程度，患者的临床状况，年龄以及IX因子的药代动力学参数，例如增量恢复和半衰期。

初始剂量

根据经验发现，每公斤体重一个国际单位的国际单位（IU）可使IX因子在成人和≥12岁儿童中的循环水平增加0.98国际单位/ dL（IU / dL），从而计算出初始剂量。岁。

先前接受治疗的患者（PTP）的增量恢复

使用系列因子IX活性测定法根据患者的个体增量恢复量计算剂量，以说明增量恢复中个体差异的广泛差异以及用于该分析的aPTT试剂的类型。根据患者的临床反应和个体药代动力学，特别是增量恢复和半衰期，对剂量进行滴定。

为使每IU / kg增量恢复0.98 IU / dL，请按以下方式计算剂量：

示例（假设患者的基线因子IX水平<正常的1％）：

1. 对70公斤患者给予4550国际单位（IUs）的毒性
   应该预期会导致输液后IX的峰值增加
   4550 IU×（每IU / kg每0.98 IU / dL）/（70 kg）= 64 IU / dL（大约是正常水平的60％）
2. 60 kg的患者需要达到70％的峰值。适当的剂量是
   （60公斤×70 IU / dL）/（0.98 IU / dL / IU / kg）= 4286 IU

• 监视IX因子活动以确保达到所需的IX因子活动水平[请参阅警告和注意事项（5.5） ]。
• 使用因子IX活性和药代动力学参数（例如半衰期和增量恢复）以及考虑到临床情况来滴定剂量，以适当调整重复输注的剂量和频率。
• 临床实验室中的IX因子活性测量值可能会受激活的部分凝血活酶时间（aPTT）试剂类型或所用实验室标准的影响[请参阅警告和注意事项（5.5） ]。

出血发作的按需治疗和控制以及出血的围手术期管理

下表提供了按需治疗和控制出血发作（表1 ）和围手术期管理（表2 ）的剂量毒性指南。个别患者对IX因子的反应可能有所不同，并且可能表现出不同的体内恢复水平和不同的半衰期。

对于外科手术，应在手术前尽早开始使用Ixinity进行治疗，以达到并维持所需的IX因子水平。

常规预防

先前接受治疗的患者（PTP）的剂量每周两次，为40至70 IU / kg。根据患者的年龄，出血方式和身体活动来调整剂量。

准备和重建

提供以下程序，作为准备和重构毒性的一般建议。

开始重建和管理之前，您将需要每个Ixinity试剂盒中包含的以下物品：

• 一个（或多个）小瓶的Ixinity 250、500、1000、1500、2000或3000 IU粉末
• 一个（或多个）10 mL注射器，预装有5 mL无菌注射用水（预填充注射器），并附有柱塞杆
• 一个带过滤器的无菌小瓶适配器

此外，您将需要该套件中未包含的以下各项：

• 一支无菌的LUER-LOK™注射器（给药注射器）；如果合并多个小瓶，可能需要更多或更大的注射器
• 无菌酒精拭子
• 无菌输液器
• 无菌纱布垫
• 无菌绷带

在执行以下步骤之前，请始终在清洁的表面上工作并洗手：

1. 重建过程中使用无菌技术。
2. 在使用前，让其毒性和预填充的注射器达到室温。
3. 从小瓶上取下盖子（见图A ）。剥下样品瓶适配器包装的盖（将样品瓶适配器留在包装中）。
   
   
   
   图A
4. 如果使用管理注射器，请将其和药瓶适配器放在干净的平坦工作表面上。
5. 拧下预填充注射器的盖子，然后将其放在干净的平坦表面上（参见图B ）。
   
   
   
   图B
6. 用酒精棉签（或类似的杀菌溶液）擦拭小瓶顶部，然后使其干燥。放在干净，平坦的表面上。
7. 将装有样品瓶适配器的包装牢牢固定在干净的平面上。将注射器尖端向下推到小瓶适配器中心的LUER-LOK上，将预填充的注射器连接到小瓶适配器上，并拧紧直到固定注射器（参见图C ）。
   
   
   
   图C
8. 小心地提起组合的注射器和小瓶适配器，将其从塑料包装中取出（见图D ）。
   
   
   
   图D
9. 用一只手继续握住组合的注射器和小瓶适配器。用另一只手将Ixinity小瓶紧紧放在干净的平面上。连续运动，将样品瓶适配器放在Ixinity样品瓶上；用力将样品瓶适配器的过滤器尖钉穿过Ixinity样品瓶的橡胶圈中心，直到透明的塑料盖卡入Ixinity样品瓶（参见图E ）。向下推柱塞以完成所有液体从注射器到Ixinity小瓶的转移。
   
   
   
   图E
10. 在注射器和样品瓶仍连接着的情况下，以圆周运动轻轻旋转漩涡形样品瓶，直到产品完全溶解/重构（见图F ）。
    
    
    
    图F
11. 通过逆时针转动它，直到它被完全分离（见取下小瓶配接器的预填充式注射器（现在是空的）如图G ）。
    
    
    
    图G
12. 从包装中取出管理注射器。
13. 保留样品瓶适配器与样品瓶的连接，并通过顺时针旋转直到其牢固连接，将管理注射器连接至样品瓶适配器（请参见图H ）。
    
    
    
    图H
14. 按住给药注射器柱塞，将Ixinity小瓶倒置。通过直到所有溶液转移到注射器给药（参见慢慢拉动柱塞背面绘制从小瓶通过在小瓶配接器的滤波器尖峰溶液图I ）。
    
    
    
    图一
15. 保持管理注射器柱塞朝下并防止其移动。一只手握住小瓶和小瓶适配器，另一只手牢牢抓住管理注射器的枪管，然后从小瓶适配器上拧下注射器（参见图J ）。
    
    
    
    图J
16. 如果仅使用一个小瓶给药，则通过静脉内输注进行毒性；否则，请参阅合并说明。

保管说明

1。

如果需要两个或两个以上的小瓶以达到所需剂量，请通过逆时针旋转直到完全分离的方式，从重构的第二个小瓶上的小瓶适配器中卸下预装的注射器。

2。

保持样品瓶适配器与样品瓶的连接，并通过顺时针旋转直到其牢固就位，连接包含来自第一个样品瓶的重构的毒性的给药注射器。

3。

颠倒Ixinity小瓶，然后慢慢拉动柱塞杆，将溶液吸入给药注射器中（见图I ）。

4。

如果需要，继续使用剩余的小瓶。合并完成后，继续通过静脉输注来管理毒性。

• 冻干粉复溶后，所有剂量强度应产生无色透明溶液，无可见颗粒。如果发现可见的颗粒物质或变色，则丢弃。
• 重构后立即或在室温下储存3小时内注入重构溶液。复原后请勿冷藏。
• 请勿触摸注射器尖端或盖子内部。将装有毒性溶液的注射器放在干净的表面上，确保尖端不接触任何东西。

行政

仅在重构后用于静脉使用。

1. 只要溶液和容器允许，在给药前目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。
2. 请勿将毒性与其他用于输液的药物混合。
3. 将包含重构的Ixinity溶液的管理注射器连接到无菌输液器上。
4. 使输注速率适应每个患者的舒适水平，每分钟不超过10 mL。
5. 在患者记录中记录产品的名称和批号。

根据当地要求处理任何未使用的产品或废料。

剂型和优势

在一次使用的玻璃小瓶中，每个小瓶标称含有250、500、1000、1500、2000、3000 IU的毒性，可以冻干的白色或几乎白色的粉末形式获得。

禁忌症

已知对血友病或其赋形剂（包括仓鼠蛋白）过敏的患者禁用血友病[见警告和注意事项（5.1） ]。

警告和注意事项

过敏反应

超敏反应，包括过敏反应，已随着毒性而发生。过敏反应的迹象可能会发展为过敏反应，包括荨麻疹，血管性水肿，胸或喉咙紧绷，低血压，嗜睡，恶心，呕吐，吞咽困难，感觉异常，躁动，喘息和呼吸困难。如果发生过敏或过敏性反应，请立即中止给药并开始适当的治疗。如果发生严重的过敏反应，请考虑采取其他止血措施。

有文献报道与IX因子抑制剂的发展密切相关的变态反应发生。

毒性包含痕量的中国仓鼠卵巢（CHO）蛋白。用本产品治疗的患者可能对CHO蛋白过敏。

中和抗体

可能会发生中和抗体（抑制剂）的发展。如果未达到预期的IX因子活性血浆水平，或者如果使用计算的剂量无法达到预期的出血控制，则进行测定IX因子抑制剂浓度的试验[见警告和注意事项（5.5） ]。

如果再次暴露于毒性，则具有因子factor抑制剂的患者发生严重超敏反应或过敏反应的风险增加。

肾病综合症

肾病综合征可伴有发炎。据报道，在尝试使用因子IX抑制剂的血友病B患者中尝试诱导免疫耐受后出现肾病综合征，并有过敏反应史。

血栓栓塞

使用血栓栓塞已经发生血栓栓塞。由于使用IX因子产品有潜在的血栓栓塞风险，因此在对患有肝病，纤维蛋白溶解，围手术期状态或有血栓栓塞事件或弥散性血管内凝血风险的患者给药时，应监测血栓栓塞和消耗性凝血病的早期迹象。

监控实验室测试

• 当临床指示时，通过一阶段凝血测定法监测患者的IX因子活性水平，以确认已达到并维持足够的IX因子水平。因子IX的结果可能会受到所用aPTT试剂类型的影响[参见剂量和用法（2.1） ]。
• 如果未达到预期的因子IX活性血浆水平，或者如果使用推荐的毒性剂量不能控制出血，请监测患者的抑制剂形成情况。用于确定是否存在因子IX抑制剂的测定应以Bethesda单位（BU）滴定。

不良反应

临床试验中报告的最常见的不良反应（> 2％）是头痛。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在先前接受治疗的患者（PTP）的试验中，在接受至少一种剂量的毒性作用的77位受试者中，有6位接受了毒性作用后，共报告了14种不良反应，其中包括11位年龄在18岁以下的受试者。对77位受试者总共进行了9641次输液。下表提供了可能与研究药物有关的不良反应。

免疫原性

在以下时间点，监测所有参与该临床试验的受试者的IX因子抑制性和非抑制性抗体以及CHO蛋白的抗体；输注前，暴露前5天后，然后每3个月一次。

在Ixinity临床试验中，没有受试者开发IX因子抑制剂，包括55名暴露天数超过50天的受试者，其中45名暴露天数超过100天的受试者。在30％（23/77）的受试者中检测到非抑制因子IX结合抗体，其中包括在基线时呈阳性的5名受试者。在三个受试者中，非抑制性因子IX抗体是持久性的，而在其余受试者中，抗体是偶发性的和非持久性的。未发现与非抑制因子IX抗体形成相关的临床不良发现。已经报道了在施用其他因子IX产品后检测到针对因子IX的非抑制性抗体。这一发现的临床意义尚不清楚。

在Ixinity临床试验中，有29％（20/68）的受试者针对CHO细胞蛋白的抗体测试呈阳性。这些抗体无临床不良反应。已经发表了在CHO细胞中产生的其他重组凝血因子产物治疗的受试者以及非血友病受试者中偶发检测CHO细胞蛋白抗体的报告（2）。其临床意义尚不清楚。对Ixinity的制造过程进行了修改，使其包括一个额外的步骤，以确保增加CHO蛋白的清除率，从而解决临床试验中看到的抗CHO蛋白反应。过渡到修饰产品（n = 17）的临床试验受试者的抗CHO蛋白反应状态在治疗后保持阴性（n = 10），稳定/非特异性测定结合（n = 5）或下降（n = 2）。至少要在3个月内改用改良的毒性。

抗体形成的检测取决于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体阳性的发生率可能受几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间以及药物的使用。由于这些原因，将抗毒性抗体的发生率与针对其他产品的抗体的发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经验

在批准使用Ixinity的过程中，已经确定了以下不良反应。

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：过敏反应

血管疾病：深静脉血栓形成

用另一种重组因子IX观察到以下类别的不良反应：因子IX回收不足，抑制剂形成，血管性水肿，低血压和血栓形成。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚无孕妇使用Ixinity的数据可告知与药物相关的风险。尚未进行动物繁殖研究。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中估计的主要先天缺陷和流产的背景风险分别为2-4％和15-20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中是否存在毒性，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Ixinity的临床需求以及因Ixinity或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未确定12岁以下小儿患者中毒性的安全性和有效性。

老人用

毒性的临床研究不包括65岁及以上的受试者。尚不清楚老年患者与年轻患者的反应是否不同。老年患者的个性化剂量选择[参见剂量和用法（2.1） ]。

毒性描述

毒性[凝血因子IX（重组）]是具有415个氨基酸的纯化蛋白。它的氨基酸序列与血浆衍生因子IX的Thr148等位基因形式相当。凝血因子IX（重组蛋白）是分子量约为55,000道尔顿的单链糖蛋白，由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的基因工程哺乳动物细胞系分泌。在制造或配制毒性的任何阶段都不会添加人或动物蛋白质。 CHO细胞系将重组因子IX分泌到不含激素的特定细胞培养基中。重组因子IX通过色谱纯化方法纯化。该过程包括用于病毒灭活和去除的三个经过验证的步骤，即溶剂/洗涤剂处理，色谱步骤和纳滤。该过程还包括一个经过验证的步骤，以减少最终药物产品中CHO蛋白的存在。

毒性被配制为无菌的，无热原的冻干粉剂，将用注射用无菌水重构以静脉内给药。它不含任何防腐剂，可在一次性小瓶中使用，该小瓶包含标记的因子IX活性量，以国际单位（IU）表示。每个小瓶标称包含250、500、1000、1500、2000或3000 IU的重组凝血因子IX。冻干粉复溶后，所有剂量强度均可产生澄清无色溶液。赋形剂的浓度为：

毒性-临床药理学

作用机理

B型血友病是一种由性因子导致的凝血性疾病，是一种与性别相关的遗传性疾病，会自然而然或由于意外或手术创伤而导致渗入关节，肌肉或内部器官。用毒性治疗可以替代因子IX，从而可以暂时纠正因子缺乏症并纠正出血倾向。

药效学

通过减少aPTT可以反映出，进行毒性治疗可增加血浆中IX因子的水平，并可暂时纠正这些患者的凝血功能障碍。

药代动力学

在32名≥12岁，患有重度至中度重度B型血友病（因子IX≤2 IU / dL）的先前接受治疗的患者（PTP）中进行了具有毒性的药代动力学研究。对32个PTP静脉注射75±5 IU / kg的毒性显示初始恢复率为51％至113％（中位数为70％）。药代动力学研究的结果总结在下表4中。

常规用Ixinity治疗中位时间为5.8个月（范围3.1到18.6个月）后，在14位受试者的亚组中重新评估了药代动力学参数，如下表5所示。

重复给药不会影响毒性的药代动力学。

PK数据分为BMI≤30（n = 26）或BMI> 30（n = 6）的两个子组。 BMI> 30的受试者的IUC的AUC （0-∞）和C max值分别高40％和34％。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在动物毒性的重复剂量毒性研究中，未观察到生殖器官的宏观或微观病理学。没有进行关于生育力受损的动物研究。

尚未对具有遗传性的遗传毒性，致癌性或生殖和发育毒性进行非临床研究。

临床研究

在一项前瞻性，开放标签，不受控制的多中心研究中评估了Ixinity的疗效，该研究中共有77名受试者（76名男性，在手术研究中为1名女性携带者）暴露于Ixinity以治疗B型血友病或进行围手术期管理。所有男性受试者患有重度或中度重度（IX因子水平≤2 IU / dL）血友病B，或具有2-8 IU / dL的IX因子水平与临床重度血友病B并伴有反复性marththroses和需要手术治疗（n = 3 in手术研究中，有1个继续进入治疗阶段）。先前接受治疗的患者（PTP）定义为至少接触150种另一种IX因子制剂的患者。在77名受试者中，有68至7至64岁的PTP接受了常规治疗或按需治疗的毒性。常规预防治疗被定义为每周两次接受每公斤40-70国际单位（IU）起始剂量的PTP。该研究排除了具有可检测的IX因子抑制剂病史（≥0.6 BU），暴露于含IX因子产品后的超敏反应史，已知的仓鼠蛋白过敏反应，严重肝损伤的证据，证据的患者肾功能受损，CD4计数<400细胞/ mm 3或血友病B以外的任何凝血缺陷。此外，还有一项前瞻性，开放标签，不受控制的多中心亚研究，其中17位受试者（16位男性，1位女性携带者）接受手术治疗（男性有19个主要手术），接受围手术期处理；一些手术对象也参加了治疗试验。

在治疗组的68个PTP中，主要为患者开了常规预防措施（n = 58）或按需治疗方案（n = 9）。没有为一个受试者分配方案。在研究过程中允许受试者转换方案。结果，有61位受试者在某个时候接受了常规预防治疗，有12位接受了按需治疗。常规预防治疗组的受试者每周两次接受平均静脉内剂量55±12.8 IU / kg毒性。按需治疗组的受试者因出血发作而接受的平均剂量为60±18.2 IU / kg（中位数59.3，四分位间距49.9、71.8）。平均暴露天数（ED）为138.2（中位数为127.5），包括45名ED≥100的受试者和55 ED≥50的受试者。按需组的学习时间中位数为14.1个月（范围2.3-36.9）。

预防和减少出血发作

在预防组中，平均年出血率（ABR）为3.55（表6 ）。

控制出血情节

用Ixinity治疗了总共508次出血事件，其中记录了286例常规预防治疗方案和222种按需方案出血的出血。单次注入Ixinity后出血发作为360次（70.9％），两次输注后出血发作为66次（13.0％）。对于24次出血事件（4.7％），需要输注5次或以上；这24次出血事件主要与创伤，目标关节或肌肉出血有关。

在84％的治疗出血发作中，受试者将止血的止血功效评定为优异或良好。优异的定义为剧烈缓解疼痛和明显减少关节或出血部位的大小，而良好的定义为缓解疼痛或减少出血的大小，可能需要额外的输注才能缓解。

围手术期管理

在围手术期管理中，对毒性的功效分析包括对12位至56岁之间的16位男性PTP进行的19次主要手术（功效分析中未包含女性携带者）。 Ixinity对大手术支持的功效基于外科医生对功效的评估，包括：a）在手术时，失血量的评估为“低于预期”，“预期”或“高于预期”； b）术后12和24小时止血评估为“适当”，“优于适当”或“控制不良”。还监测了支持手术的输血要求。手术过程中不需要输血。

在大手术过程中以推注（n = 13）或连续输注（n = 6）的方式给予毒性。根据外科医生在各种手术中使用时所评估的，在控制手术后止血方面，毒性被评定为充分或更佳，包括膝关节置换术（n = 8），肘关节置换术（n = 2），截肢术（n = 1），经皮跟腱延长（n = 1），开放性腹股沟疝修补术（n = 1），胫距骨融合术（n = 1），关节镜滑膜切除术（n = 2）和清创术（脚踝，膝盖）（n = 3）。在所有情况下，外科医师评估的手术失血量都是“预期的”或“小于预期的”。

参考资料

1. Srivastava A等。世界血友病联盟，血友病管理指南。血友病。 2013; 19：e1-e47。
2. Ingerslev J，Christiansen K，Ravn HB等。血友病A患者中接受重组因子VIII（Recombinate™）的异源蛋白抗体。血栓最重要。 2002年； 87：626–634。

供应/存储和处理方式

毒性以冻干粉末形式提供在一次性玻璃瓶中，该玻璃瓶中包含标记的因子IX活性，以国际单位（IU）表示。 IU中实际的IX因子活性在每个小瓶的标签上注明。

试剂盒包括一个一次性使用的小瓶（每个小瓶标称包含250、500、1000、1500、2000或3000 IU），一个预装5 mL注射用无菌水的10 mL注射器，并带有柱塞杆，以及一个小瓶带过滤器的适配器。套件的所有组件均未使用天然橡胶胶乳制成。

仅250 IU强度；储存于2至8°C（36至46°F）。

500、1000、1500、2000和3000 IU强度：储存在2至25°C（36至77°F）。

不要冻结。

将小瓶放在纸箱中并避光。

重构后立即或在室温下储存3小时内注入重构溶液。复原后请勿冷藏。

病人咨询信息

• 建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息和使用说明）。
• 告知患者过敏反应的早期迹象（包括荨麻疹，全身性荨麻疹，胸闷，喘息和低血压）和过敏反应。指示患者停止使用该产品，如果出现这些症状，请联系其医生。
• 如果患者对IX因子替代疗法缺乏临床反应，建议患者联系其医师或治疗机构进行进一步治疗和/或评估，因为在某些情况下，这可能是抑制剂的一种表现。

由制造：
Aptevo BioTherapeutics LLC
华盛顿州西雅图市98121
美国许可证号2054

患者信息

Ixinity®[凝血因子IX（重组）]

本传单总结了有关毒性的重要信息。在使用这种药物之前，请仔细阅读。此信息不会代替您与医疗保健提供者进行交流，并且不包括有关Ixinity的所有重要信息。如果您在阅读本文后有任何疑问，请咨询您的医疗保健提供者。

什么是毒性？

血友病性是一种药物，用于替代血友病B患者所缺少的凝血因子（因子IX）。血友病B也称为先天性因子IX缺乏或圣诞节疾病。乙型血友病是一种预防凝血的遗传性出血性疾病。

进行手术时，您的医疗保健提供者可能会给您带来不适。

谁不应该使用Ixinity？

如果您满足以下条件，则不应使用Ixinity：

• 对仓鼠过敏
• 对毒素的任何成分过敏

如果您正在怀孕或母乳喂养，请告诉您的医疗保健提供者，因为毒性可能不适合您。

使用Ixinity之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么？

您应该告诉您的医疗保健提供者是否：

• 有或曾经有任何医疗问题
• 服用任何药物，包括处方药和非处方药，例如非处方药，补品或草药
• 有任何过敏反应，包括对仓鼠的过敏反应
• 正在母乳喂养。不知道毒素是否会进入您的牛奶，是否会伤害您的宝宝
• 正在怀孕或打算怀孕。不知道毒性是否会伤害您的宝宝
• 有人告诉您您有IX因子抑制剂（因为毒性可能对您不起作用）

我应该如何注入毒性？

毒性直接进入血液。毒性应按照您的医疗保健提供者的指示进行管理。您的医疗保健提供者或血友病治疗中心应就如何进行输液对您进行培训。许多患有B型血友病的人学会自己或在家庭成员的帮助下注入其毒素。

请参阅本传单末尾提供的分步指南（使用说明）。

您的医疗保健提供者会根据您的体重，血友病B的严重程度以及您流血的地方告诉您要使用多少毒性。在获得毒性后，您可能必须进行血液检查，以确保您的IX因子血液水平足够高以阻止出血。如果服用Ixinity后出血没有停止，请立即致电您的医疗服务提供者。

毒性可能有哪些副作用？

过敏反应可能会发生。如果您出现以下任何症状，请致电您的医疗保健提供者或立即获得紧急治疗：皮疹，荨麻疹，瘙痒，喉咙紧绷，胸痛或紧绷，呼吸困难，头晕，头晕，恶心或晕厥。

告诉您的医疗保健提供者任何困扰您或不会消失的副作用。

在临床试验中，毒性最常见的副作用是头痛。

这些并不是Ixinity可能带来的所有副作用。您可以向您的医疗保健提供者询问为医疗保健专业人员编写的信息。

致电您的医疗保健提供者以获取有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

毒性剂量强度是多少？

含有六种不同剂量强度的药瓶具有毒性：250、500、1000、1500、2000和3000国际单位（IU）。实际强度将打印在样品瓶的标签和包装盒上。小瓶中的六种不同强度用以下颜色标记：

始终检查标签上印刷的实际剂量强度，以确保您使用的是医疗保健提供者规定的剂量。

我应该如何存储毒性？

仅250 IU强度；储存于2至8°C（36至46°F）。不要冻结。

500、1000、1500、2000和3000 IU强度;储存在2至25°C（36至77°F）。不要冻结。

标签上打印的有效期结束后，请勿使用Ixinity。到此日期后，丢弃所有未使用的毒性和稀释剂。

Reconstituted product (after mixing dry product with Sterile Water for Injection) must be used within 3 hours and cannot be stored or refrigerated. Discard any Ixinity left in the vial at the end of your infusion.

What else should I know about Ixinity?

Your body may form inhibitors to factor IX. An inhibitor is part of the body's immune system. If you form inhibitors, it may stop Ixinity from working properly. Consult with your healthcare provider to make sure you are carefully monitored with blood tests to check for the development of inhibitors to factor IX. Consult your doctor promptly if bleeding is not controlled with Ixinity as expected.

Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed here. Do not use Ixinity for a condition for which it is not prescribed. Do not share Ixinity with other people, even if they have the same symptoms as you.

Resources available to patients

For information on patient assistance programs that may be available to you, please call our Ixinity Patient Care Center at 1-855-Ixinity (1-855-494-6489).

由制造：
Aptevo BioTherapeutics LLC
Seattle WA, 98121
US License No. 2054

使用说明

Ixinity [coagulation factor IX (recombinant)]

For intravenous use after reconstitution only

Do not attempt to do an infusion to yourself unless you have been taught how by your healthcare provider or hemophilia center.

Always follow the specific instructions given by your healthcare provider. The steps listed below are general guidelines for using Ixinity. If you are unsure of the procedures, please call your healthcare provider before using Ixinity. Your healthcare provider will prescribe the dose that you should take.

Before starting reconstitution and administration you will need the following items that are included in each kit of Ixinity:

• One (or more) vial(s) of Ixinity 250, 500, 1000, 1500, 2000, or 3000 IU powder, as prescribed by your healthcare provider
• One (or more) 10 mL syringe(s), pre-filled with 5 mL of Sterile Water for Injection (pre-filled syringe) with plunger rod attached
• Sterile vial adapter with filter

In addition, you will need the following items that are not included in the kit:

• One sterile LUER-LOK syringe (administration syringe); additional or larger syringes may be required if pooling multiple vials
• Sterile alcohol swabs
• Sterile infusion set
• Sterile gauze pad
• Sterile bandage

Ixinity is supplied in kits that include single-use vials which contain vials of Ixinity (250, 500, 1000, 1500, 2000, or 3000 IU of powder), a 10 mL syringe pre-filled with 5 mL of Sterile Water for Injection with plunger rod attached (to be used for reconstitution only), and a sterile vial adapter with filter.

RECONSTITUTION INSTRUCTIONS

Wash your hands and then clean a flat area before starting the steps for reconstituting Ixinity. Use an aseptic technique during reconstitution.

1. Remove the pre-filled syringe and Ixinity vial from storage and allow them to reach room temperature before use. Check the expiration date on the Ixinity vial.

2. Remove the plastic cap from the Ixinity vial and place the vial top up on the clean surface. You will see a rubber circle on the top of the vial.

3. Wipe the top of the Ixinity vial with a sterile alcohol swab and allow it to dry. After cleaning, do not touch the rubber circle with your hands or allow it to touch another object.

4. Peel back the paper cover of the vial adapter package. Be careful not to touch the LUER-LOK (tip) in the center of the vial adapter. Do not remove the adapter from the package.

5. Leave the vial adapter in the package and place it open end up on the clean surface with the LUER-LOK pointing up.

6. Twist off the tip cap counterclockwise from the pre-filled syringe. Do not touch the inside of the cap or the syringe tip.

7. While firmly holding the package containing the adapter with one hand and the barrel of the pre-filled syringe with the other, connect the pre-filled syringe to the vial adapter by pushing the syringe tip down onto the LUER-LOK in the center of the vial adapter, turning clockwise until the syringe is secured.

8. Carefully lift up the combined syringe-and-vial-adapter and remove it from the plastic package and discard packaging.

9. With one hand, continue to hold the combined syringe-and-vial-adapter. With the other hand, hold the Ixinity vial tightly on the clean, flat surface. Do not touch the top of the Ixinity vial or the filter spike of the combined syringe and vial adapter.

10. Place the vial adapter over the Ixinity vial on the table; firmly push the filter spike of the vial adapter through the center of the Ixinity vial rubber circle until the clear plastic cap snaps onto the Ixinity vial.

11. Slowly push the plunger rod down to transfer all of the liquid from the syringe into the Ixinity vial.

• With the syringe and the vial still attached, gently swirl, in a circular motion, the Ixinity vial until the product is fully dissolved. Ixinity is a clear, colorless solution without visible particles. Inspect the final solution for specks before administration. Do not use contents of vial if specks or particles persist after proper reconstitution.

12. NOTE : If you use more than one vial of Ixinity per infusion, reconstitute each vial as per the previous instructions.

13. Remove the diluent syringe from the vial adapter by turning syringe counterclockwise until it is completely detached. Do not touch the luer tip of the vial adapter.