Keveyis

Keveyis的适应症和用法

Keveyis可用于治疗原发性高钾血症性周期性麻痹，原发性低钾血症性周期性麻痹及相关变型。

Keveyis剂量和给药

剂量信息

每天一次或两次口服50 mg。可以根据个人反应，每周一次（或在发生不良反应时更快）根据个人反应增加或减少剂量。建议的最小每日总剂量为50 mg，最大的建议每日总剂量为200 mg。

监测评估效果

原发性高钾血症性周期性麻痹，原发性低钾血症性周期性麻痹和相关变体是一组异质性疾病，其对Keveyis的反应可能有所不同。因此，处方者应在治疗2个月后评估患者对Keveyis的反应，以决定是否应继续使用Keveyis。

监控评估安全

建议在Keveyis治疗期间基线和定期测量血清钾和血清碳酸氢盐[见警告和注意事项（ 5.3，5.4） ]。

剂型和优势

圆形白色药片，一侧刻有刻痕，刻在刻痕上方是“ D”，刻在刻痕之下是“ 50”，另一面是平片，每片50 mg。

禁忌症

Keveyis在以下情况下禁忌使用：

• 对二氯苯甲酰胺或其他磺酰胺类过敏[见警告和注意事项（5.1） ]
• 并用Keveyis和大剂量阿司匹林[请参阅警告和注意事项（5.2）和药物相互作用（7.1） ]
• 严重的肺部疾病，限制了由Keveyis引起的代谢性酸中毒的补偿[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肝功能不全：Keveyis可能加重肝性脑病。

警告和注意事项

超敏反应和其他威胁生命的反应

由于发生了包括史蒂文斯-约翰逊综合症，中毒性表皮坏死溶解，暴发性肝坏死，粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血和其他血液不良反应在内的不良反应，与磺胺类药物相关的死亡已经发生。肺部受累可以单独发生或作为全身反应的一部分发生。

首次出现皮疹或出现任何免疫介导的或其他威胁生命的不良反应的迹象时，应停止使用Keveyis。

阿司匹林或其他水杨酸酯的同时使用

碳酸酐酶抑制剂（包括Keveyis）会引起代谢性酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.4） ] ，这可能会增加水杨酸酯毒性的风险。据报道，同时使用二氯苯甲酰胺和大剂量阿司匹林可导致厌食，呼吸急促，嗜睡和昏迷。因此，禁忌同时使用Keveyis和大剂量阿司匹林。并用Keveyis和小剂量阿司匹林的患者应仔细监测。

低钾血症

Keveyis会增加钾排泄，并可能引起低钾血症。当Keveyis用于与低血钾症相关的疾病（例如，肾上腺皮质过量，肾小管酸中毒1型和2型）以及正在接受可能引起低血钾症的其他药物的患者中，低血钾症的风险更大[请参阅药物相互作用（7.3） ] 。

建议在Keveyis治疗期间基线和定期测量血清钾。

如果低钾血症发生或持续，应考虑减少剂量或中止克维伊斯和纠正钾水平。

代谢性酸中毒

Keveyis可引起高氯性非阴离子间隙代谢性酸中毒。 Keveyis与其他引起代谢性酸中毒的药物并用可能会增加酸中毒的严重程度。 Keveyis在患有呼吸性酸中毒的代偿患者中（例如晚期肺部疾病）的同时使用可能会导致呼吸失代偿。

建议在Keveyis治疗期间基线和定期测量血清碳酸氢盐。

如果代谢性酸中毒发展或持续，应考虑减少剂量或停用Keveyis [见药物相互作用（7.4） ] 。

下降

Keveyis增加了跌倒的风险。高龄者和高剂量的凯维依斯跌倒的风险更大。考虑在使用Keveyis治疗时跌倒的患者，应减少Keveyis的剂量或停用。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 超敏反应和其他威胁生命的反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 低钾血症[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 代谢性酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 跌倒[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在一项针对高钾血症或低钾血症性周期性麻痹的成人的9周随机对照试验中（研究1），接受Keveyis治疗的患者最常见的不良反应是感觉异常，认知障碍，消化不良和精神错乱，其发生率高于安慰剂。低钾性周期性麻痹患者的Keveyis平均剂量为94毫克/天，高钾性周期性麻痹患者的平均剂量为82毫克/天。

表1列出了在研究1中，≥5％的接受Keveyis治疗的患者发生的不良反应发生率，并且比接受安慰剂的患者发生的不良反应发生率更高。

上市后经验

在二氯苯甲酰胺的批准后使用过程中已发现不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

以下是在批准的二氯苯甲酰胺的批准后使用期间已报告的严重不良反应，或在先前的标签部分中未曾报告或严重不良反应[参见临床试验经验（6.1） ] ：健忘症，心力衰竭，病情加重，惊厥，幻觉，肾结石，全血细胞减少症，精神病，肾小管坏死，木僵，晕厥，震颤。

药物相互作用

阿司匹林和其他水杨酸酯

碳酸酐酶抑制剂，包括Keveyis，可引起代谢性酸中毒[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.4 ） ]，这可以增加水杨酸中毒的风险。据报道，同时使用二氯苯甲酰胺和大剂量阿司匹林可导致厌食，呼吸急促，嗜睡和昏迷。因此，禁忌同时使用Keveyis和大剂量阿司匹林。并用Keveyis和小剂量阿司匹林的患者应仔细监测[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.2） ]。

有机阴离子转运蛋白1（OAT1）的底物药物

在体外，二氯苯甲酰胺是OAT1转运蛋白的抑制剂。与Keveyis并用可能会增加OAT1底物的血浆暴露量。不建议将Keveyis与对OAT1抑制敏感的药物（例如甲氨蝶呤，法莫替丁，奥司他韦）一起使用[请参见临床药理学（12.3） ]。

引起低钾血症的药物

与Keveyis和其他可能引起低血钾症的药物（例如loop利尿剂，噻嗪类利尿剂，泻药，抗真菌药，青霉素和茶碱）合用时，发生低血钾症的风险更大[参见警告和注意事项（5.3） ] 。

引起代谢性酸中毒的药物

并用Keveyis和其他可能引起代谢性酸中毒的药物可能会增加酸中毒的严重程度[请参阅警告和注意事项（5.4） ]。

抑制OAT1或OAT3的药物

一项体外转运蛋白研究表明，二氯苯甲酰胺是人类转运蛋白OAT1和OAT3的底物[见临床药理学（12.3） ] 。因此，与OAT1或OAT3抑制剂一起给药时，应监测二氯苯甲酰胺毒性的迹象。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
没有足够的数据说明孕妇使用Keveyis相关的发育风险。尚未确定无效剂量。当口服给予怀孕的大鼠二氯苯甲酰胺会致畸。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项
胎儿/新生儿不良反应
Keveyis治疗可能会引起代谢性酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.4） ]。尚未在孕妇中研究过二氯苯甲酰胺引起的代谢性酸中毒的影响。但是，妊娠中的代谢性酸中毒（由于其他原因）会导致胎儿生长下降，胎儿氧合作用减少和胎儿死亡，并可能影响胎儿的耐受力。应当监测怀孕患者的代谢性酸中毒，并将其视为未怀孕状态。由于出生后可能会发生短暂性代谢性酸中毒，因此应监测接受Keveyis治疗的母亲的新生儿代谢性酸中毒。

人工或分娩
尽管尚未确定凯威氏菌对人的分娩和分娩的影响，但在母亲和/或胎儿中由二氯苯甲酰胺诱发的代谢性酸中毒的发展可能会影响胎儿耐受分娩的能力。

数据
动物资料
据报道，在器官形成过程中，对孕鼠口服二氯苯甲酰胺的剂量为350 mg / kg，是人体表面积（mg / m 2 ）的最大推荐人剂量（200 mg / day）的17倍，致畸胎作用（胎儿四肢减少缺陷）。 ）基础。尚未确定对胚胎胎儿发育有不良影响的无效剂量。

哺乳期

风险摘要
没有关于母乳中二氯苯甲酰胺的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Keveyis的临床需求以及Keveyis或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未确定Keveyis在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

老年患者跌倒和发生代谢性酸中毒的风险更大[见警告和注意事项（5.4，5.5 ） ]

过量

过量或中毒的症状可能包括嗜睡，厌食，恶心，呕吐，头晕，共济失调，震颤和耳鸣。

如果用药过量，应进行呕吐或洗胃。过量用药最可能遇到的电解质紊乱是低钾血症和高氯代谢性酸中毒。

Keveyis说明

Keveyis片剂中含有二氯苯甲酰胺，一种口服碳酸酐酶抑制剂。二氯苯甲酰胺，一种二氯化苯二磺酰胺，在化学上被称为4，5-二氯-1,3-苯二磺酰胺。

它的经验公式为C 6 H 6 Cl 2 N 2 O 4 S 2 ，其结构式为：

二氯苯甲酰胺USP是一种白色或几乎白色的结晶化合物，分子量为305.16。它微溶于水，但溶于碳酸钠和氢氧化钠的稀溶液。二氯苯甲酰胺的稀碱性溶液在室温下稳定。

Keveyis（二氯苯甲酰胺）片剂以口服形式提供，每片含50 mg二氯苯甲酰胺。非活性成分是乳糖一水合物，硬脂酸镁和预糊化淀粉。

Keveyis-临床药理学

作用机理

二氯苯甲酰胺是一种碳酸酐酶抑制剂。但是，二氯苯甲酰胺在原发性周期性麻痹患者中发挥治疗作用的确切机制尚不清楚。

药效学

Keveyis可以引起代谢性酸中毒，与并用可增加水杨酸盐毒性的风险[见警告和注意事项（5.2） ]。与其他引起代谢性酸中毒的药物合用时，凯韦氏菌引起的代谢性酸中毒的严重性也会增加[见警告和注意事项（5.4） ]。

药代动力学

在空腹状态下健康受试者单剂量给药后，二氯苯甲酰胺C max和AUC呈剂量比例增加，范围为25 mg至400 mg（最大推荐剂量的2倍）。每天两次给药的10天内有望达到稳态。

吸收性
在单次和多次给药后，达到二氯苯甲酰胺最大浓度（T max ）的中值时间约为1.5至3小时。

分配
二氯苯甲酰胺的血浆蛋白结合率约为88％。

消除
单次给药后，平均终末半衰期为32至66小时。

代谢
在体外测试时，二氯苯甲酰胺不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4亚型的底物。

药物相互作用研究

药物相互作用的体外评估

药物代谢酶抑制
在体外试验中，二氯苯甲酰胺不是CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A4酶的抑制剂。

药物代谢酶诱导
在体外测试中，二氯苯甲酰胺不是CYP1A2、2B6或3A4酶的诱导剂。

转运蛋白与药物相互作用的体外评估
在体外测试时，二氯苯甲酰胺既不是p-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OAT2，OAT4，OCT1，OCT2，MATE1或MATE2-K的底物或抑制剂。

根据体外研究，二氯苯甲酰胺不是OAT3的抑制剂，而是OAT1的抑制剂[见药物相互作用（7.4） ]。

根据体外研究，二氯苯甲酰胺是转运蛋白OAT1和OAT3的底物[见药物相互作用（7.2） ] 。

体内药物相互作用
禁止将二氯苯甲酰胺与大剂量阿司匹林联合使用，因为它可能导致水杨酸酯毒性。相互作用的机制未知。

特定人群
老年医学
尚未确定老年人中二氯苯甲酰胺的药代动力学。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未进行评估二氯苯甲酰胺致癌潜力的研究。

诱变

尚未进行评估二氯苯甲酰胺遗传毒性的研究。

生育能力受损

尚未进行评估双氯苯甲酰胺对生育力影响的研究。

临床研究

在两项临床研究（研究1和研究2）中评估了Keveyis的疗效。

研究1

研究1是一项为期9周，双盲，安慰剂对照的多中心研究。研究1由两个子研究组成：患有低钾性周期性麻痹的患者（n = 44）和患有高钾血症性周期性麻痹的患者（n = 21）。两项子研究的主要疗效终点是试验的最后8周内每周自我报告的肌无力发作的平均次数。从研究中退出的急性严重恶化（发作频率或严重性增加）也被视为终点。

在研究1中，未接受过治疗的患者的Keveyis剂量为50 mg bid。在研究期间已经接受二氯苯甲酰胺治疗的患者在研究期间仍以相同剂量继续服用Keveyis。在研究之前服用乙酰唑胺的患者中，Keveyis的剂量设置为乙酰唑胺剂量的20％。允许减少剂量的耐受性。

低血钾性周期性麻痹研究1

在低钾性周期性麻痹亚组中，患者的中位年龄为45岁，其中73％为男性。与使用安慰剂治疗的患者（n = 20）相比，接受Keveyis治疗的患者（n = 24）每周发作次数少2.2（p = 0.02）。随机分配给Keveyis的患者中没有一个达到急性恶化的退出研究终点，而随机分配给安慰剂的患者为5个。第9周时Keveyis的平均剂量为94毫克/天。

高钾血症性周期性麻痹研究1

在高钾血症性周期性麻痹子研究中，患者的中位年龄为43岁，其中43％为男性。在双盲治疗期间，接受Keveyis治疗的患者（n = 12）每周发作次数比接受安慰剂治疗的患者（n = 9）少3.9次（p = 0.08）。随机分配给Keveyis的患者中没有一个达到急性恶化的退出研究终点，而随机分配给安慰剂的两名患者则没有。第9周Keveyis的平均剂量为82毫克/天。

研究2

研究2是一项为期35周的双盲，安慰剂对照，多中心，两期交叉研究。研究2还包括两个子研究：低钾性周期性麻痹患者的子研究（n = 42）和高钾性周期性麻痹患者的子研究（n = 31），包括先天性肌强直患者。低钾性周期性瘫痪亚研究的主要终点是急性不能忍受的恶化（基于发作频率或严重程度），需要停药的发生率。高钾性周期性麻痹亚研究的主要终点是每周自我报告的无力性肌无力发作的平均次数。剂量的确定与研究1相似。

低血钾性周期性麻痹研究2

低钾性周期性瘫痪亚研究包括平均年龄为38岁的患者。 79％的患者是男性。 Keveyis的2例患者与安慰剂的11例患者之间观察到了急性不能耐受的恶化（p = 0.02）。研究结束时Keveyis的平均剂量为96毫克/天。

高钾血症性周期性麻痹研究2

高钾性周期性麻痹亚研究包括平均年龄为37岁的患者； 79％的患者为男性。接受治疗的患者每周在Keveyis上的发作比在安慰剂上少2.3（p = 0.006）。研究结束时Keveyis的平均剂量为73毫克/天。

供应/存储和处理方式

每片Keveyis（二氯苯甲酰胺）片剂50毫克，圆形，白色，在一侧刻有刻痕，刻在刻痕上方是“ D”，在刻痕之下刻有“ 50”。另一面是朴素的。
Keveyis（二氯苯甲酰胺）片剂的供应如下：
一瓶100 ..... NDC 71090-001-01

存放在20°C至25°C（68°F至77°F）[请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

症状恶化
如果患者出现周期性麻痹症状的急性加重，建议他们通知医生。

超敏反应和其他威胁生命的反应
告知患者Keveyis可能发生超敏反应和免疫介导的反应，并且可能致命。劝告患者中止Keveyis，如果出现皮疹或过敏反应或其他威胁生命的反应的征兆和症状，请立即通知其医疗提供者[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

药物相互作用
指导患者通知所有的药物和过度的非处方药，他们采取与不服用阿司匹林或其它水杨酸盐不先与他们的医疗保健提供者在讨论他们的医疗保健提供者[见药物相互作用（7.1 ， 7.2 ， 7.3 ， 7.4） ]。

代谢性酸中毒
如果患者出现代谢性酸中毒的可能表现（例如，呼吸急促，疲倦/疲倦，食欲不振或心律不齐或心irregular不安），则指示患者立即与他们的医疗保健提供者联系[请参阅警告和注意事项（5.4） ]。

下降
告知患者Keveyis可能会增加跌倒的风险[请参阅警告和注意事项（5.5） ]。

认知障碍
如果患者出现认知障碍的症状，包括意识错乱和记忆力减退，建议患者通知其医疗服务提供者[见不良反应（6.1） ]。

驾驶和操作机械
Keveyis可能在某些患者中引起嗜睡/疲劳[见不良反应（6.1） ] 。警告患者驱动和操作机械的能力受损。

制造商：以色列海法湾太郎制药工业有限公司2624761
发行人：Strongbridge US Inc.，Trevose，PA 19053

Keveyis®是只在美国授权Strongbridge生物制药PLC的注册商标。

STRONGBRIDGE BIOPHARMA®是Strongbridge生物制药有限公司的注册商标。公司，包括Strongbridge Dublin Limited和Strongbridge US Inc.。

21061-0117-0

强桥生物制药

主要显示面板-50毫克片剂瓶标签

NDC 71090-001-01
100片

Keveyis®
（二氯苯甲酰胺）
片50毫克

保持这种和所有药物
儿童所能及的范围。
仅Rx