科林

Korlym的适应症和用法

Korlym（米非司酮）是一种皮质醇受体阻滞剂，适用于控制患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良且手术失败或不适合手术的内源性库欣氏综合征的成年患者，继发于皮质醇过多症后的高血糖症。

使用限制：

• 除非Korlym继发于库欣综合症，否则不得用于治疗2型糖尿病。

柯林剂量和给药

在Korlym管理之前和期间进行测试

在女性获得妊娠试验阴性繁殖潜力与Korlym或开始治疗之前，如果治疗被中断超过14天[见禁忌（ 4 ），警告和注意事项（ 5.2 ），使用在特殊人群中（ 8.1 ， 8.3 ）] 。

成人剂量

推荐的起始剂量是每天一次口服300 mg。 Korlym必须以单日剂量服用。 Korlym应该总是随餐服用。患者应将片剂全部吞下。请勿分裂，压碎或咀嚼药片。

剂量和滴定

Korlym的日剂量可以300 mg为增量增加。每天一次，Korlym的剂量最高可增加到1200 mg，但每天不应超过20 mg / kg。剂量增加不应超过每2-4周一次。关于剂量增加的决定应基于对库欣综合征表现的耐受性和改善程度的临床评估。血糖控制，抗糖尿病药物需求，胰岛素水平和精神症状的变化可以提供对反应的早期评估（6周内），并有助于指导早期剂量滴定。在更长的时间内会出现类丘疹样外观，痤疮，多毛症，纹状体和体重的改善，并且与血糖控制措施一起，可用于确定治疗前两个月后的剂量变化。仔细并逐步滴定Korlym并伴以监测公认的不良反应[见警告和注意事项（ 5.1 ）和（ 5.2 ） ]可以降低发生严重不良反应的风险。在某些临床情况下可能需要减少剂量，甚至停止剂量。如果中断Korlym治疗，则应以最低剂量（300 mg）重新开始治疗。如果由于不良反应而中断治疗，则滴定的剂量应低于导致治疗中断的剂量。

肾功能不全用药

肾功能不全者无需改变Korlym的初始剂量。最大剂量应限制为600毫克。 [参见肾功能不全（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）]

肝功能不全用药

在轻度至中度肝功能不全的情况下，无需更改Korlym的初始剂量。最大剂量应限制为600毫克。 Korlym不应用于严重肝功能不全的患者。 [参见肝功能不全（ 8.7 ）和临床药理学（ 12.3 ）]

与CYP3A抑制剂同时给药

酮康唑和其他CYP3A的强抑制剂，如伊曲康唑，奈法唑酮，利托那韦，奈非那韦，茚地那韦，阿扎那韦，安普那韦和fosamprenavir，克拉霉素，康尼普坦，洛匹那韦/利托那韦，泊沙康唑，沙奎那韦，沙奎那韦，替利普罗韦增加。仅在必要时才将Korlym与强效CYP3A抑制剂联合使用。 [请参阅警告和注意事项（ 5.6 ），药物相互作用（ 7.2 ）]

将Korlym给予已接受强CYP3A抑制剂治疗的患者：

• 起始剂量为300毫克。如果临床指示，则最大滴定为900 mg。

将强效CYP3A抑制剂给予已接受Korlym治疗的患者：

• 根据表1调整Korlym的剂量。

剂型和优势

片剂：300毫克

椭圆形的浅黄色至黄色药片，一侧刻有“ Corcept”，另一侧刻有“ 300”。平板电脑没有评分。

禁忌症

Korlym禁忌症：

• 妊娠[见剂量和给药（ 2.1 ），使用在特殊人群中（ 8.1 ， 8.3 ）]
• 服用由CYP3A代谢的药物（例如辛伐他汀，洛伐他汀和CYP3A底物）具有较窄治疗范围的患者，例如环孢素，二氢麦角胺，麦角胺，芬太尼，匹莫齐，奎尼丁，西罗莫司和他克莫司，因为不良事件的风险增加。 [请参阅药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）]
• 接受全身性皮质类固醇以挽救生命的患者（例如，器官移植后的免疫抑制），因为Korlym拮抗糖皮质激素的作用。
• 有无法解释的阴道出血史或具有非典型性或子宫内膜癌的子宫内膜增生史的妇女。
• 对米非司酮或任何产品成分过敏的患者。

警告和注意事项

肾上腺功能不全

接受米非司酮的患者可能会出现肾上腺功能不全。由于在使用Korlym的过程中血清皮质醇水平仍然升高，甚至可能增加，因此血清皮质醇水平不能对接受Korlym的患者进行肾上腺皮质功能低下的准确评估。应密切监测患者的肾上腺功能不全的体征和症状，包括虚弱，恶心，疲劳加剧，低血压和低血糖。如果怀疑肾上腺功能不全，请立即停止使用Korlym的治疗并立即给予糖皮质激素。可能需要高剂量的补充糖皮质激素来克服米非司酮产生的糖皮质激素受体阻滞作用。决定糖皮质激素治疗持续时间的因素应包括米非司酮的长半衰期（85小时）。

解决肾上腺功能不全后，可以恢复以较低剂量的Korlym治疗。还应评估患者的肾上腺皮质功能低下的原因（感染，创伤等）。

低钾血症

在一项针对库欣综合症患者的研究中，使用Korlym治疗期间，有44％的受试者出现了低钾血症。启动Korlym之前应纠正低钾血症。在服用Korlym的过程中，应在开始或增加Korlym的剂量后1至2周测量血清钾水平，此后定期测量。低血钾症可以在Korlym治疗期间的任何时间发生。根据事件的严重程度，应通过静脉或口服钾补充米非司酮引起的低钾血症。如果补充钾但低钾血症仍然存在，请考虑添加盐皮质激素拮抗剂。

阴道出血和子宫内膜变化

作为孕激素受体的拮抗剂，米非司酮可促进子宫内膜的无增生增殖，这可能导致子宫内膜增厚，子宫内膜腺体的囊性扩张和阴道出血。患有出血性疾病或同时接受抗凝治疗的女性应谨慎使用Korlym。在Korlym治疗期间发生阴道出血的妇女应转诊给妇科医生，以进行进一步评估。

QT间隔延长

米非司酮及其代谢产物可阻断IKr。 Korlym以剂量相关的方式延长QTc间隔。高暴露，与其他延长QT的药物同时给药或钾通道变异导致延长QT间隔的经验很少或没有。 [请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]为最大程度地降低风险，应始终使用最低有效剂量。

皮质类固醇激素治疗的病情加重/恶化

在接受皮质类固醇激素治疗其他疾病（例如自身免疫性疾病）的患者中使用Korlym可能会导致这种疾病的恶化或恶化，因为Korlym在这些临床环境中拮抗了糖皮质激素的理想作用。对于需要长期使用皮质类固醇疗法以挽救生命的医疗条件（例如器官移植中的免疫抑制），则禁用Korlym。 [见禁忌症（4.3）]

使用强效CYP3A抑制剂

服用酮康唑和其他强效CYP3A抑制剂的患者应谨慎使用Korlym，例如伊曲康唑，奈法唑酮，利托那韦，奈非那韦，茚地那韦，阿扎那韦，安普那韦，fosamprenavir，克拉霉素，Conivaptan，洛匹那韦/康托那韦，洛匹那韦/康托那韦，伏立康唑，因为它们可以增加血液中米非司酮的浓度。应仔细权衡同时使用这些药物的好处和潜在的风险。仅在必要时才将Korlym与强效CYP3A抑制剂组合使用，在这种情况下，剂量应限制为每天900 mg。 [请参阅警告和注意事项（ 5.4 ），药物相互作用（ 7.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）]

吉氏肺孢子菌感染

在Korlym治疗期间，患有内源性库欣综合症的患者有发生机会感染的风险，如吉氏肺孢子虫肺炎。患者在开始服用Korlym后可能会出现呼吸窘迫。应进行适当的诊断测试，并应考虑对大肠杆状肺孢菌的治疗。

高皮质醇血症的潜在影响

Korlym不会降低血清皮质醇水平。皮质醇水平升高可能激活盐皮质激素受体，该盐皮质激素受体也在心脏组织中表达。对于患有潜在心脏疾病（包括心力衰竭和冠状动脉疾病）的患者，应格外小心。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法直接与其他临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

50名患有库欣综合症的患者参加了一项未经控制的，开放标签的，多中心的试验（研究400），可获得有关使用Korlym的安全性数据。四十三名患者患有库欣氏病，除一名患者以前曾进行过垂体手术。异位ACTH分泌物4例，肾上腺癌3例。患者接受了长达24周的治疗。在开始的14天内每天服用300毫克；此后，根据耐受性和临床反应的评估，剂量可以以每天300 mg的增量递增。对于<60 kg的患者，剂量应增加到每天900 mg；对于> 60 kg的患者，剂量应每天增加1200 mg。

最常报告的不良反应（无论与Korlym有何关系，≥20％的患者报告）为恶心，疲劳，头痛，血钾减少，关节痛，呕吐，周围水肿，高血压，头晕，食欲下降和子宫内膜肥大。与药物相关的不良事件导致40％的患者剂量中断或研究药物减少。

表2显示了≥10％接受Korlym的库欣氏综合征患者发生的不良反应，无论与Korlym的关系如何。

实验室测试

用Korlym治疗后，已观察到高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低。在经历HDL-C下降的研究对象中，停药后水平恢复到基线。库欣综合征患者中与治疗相关的HDL-C水平降低的临床意义尚不清楚。

在一项针对库欣综合症患者的研究中，使用Korlym治疗期间，有44％的受试者出现了低钾血症。在这些情况下，低钾血症对补充钾和/或盐皮质激素拮抗剂治疗（例如，螺内酯或依普利农）有反应。启动Korlym之前应纠正低钾血症。 [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

在接受Korlym治疗的受试者中，甲状腺刺激激素（TSH）升高。在基线时可检测到TSH的42位受试者中，有8位（19％）的TSH升高至正常范围以上，而仍无症状。在研究结束时停止使用Korlym时，大多数患者无需干预即可将TSH水平恢复到正常水平。

阴道出血和子宫内膜变化

在研究400中，绝经前妇女的子宫内膜厚度从基线时的平均6.14 mm（n = 23）增加到试验结束时的平均15.7 mm（n = 18）。绝经后妇女的增加从2.75毫米（n = 6）增加到7.35毫米（n = 8）。据报道，基线/试验结束后经阴道超声检查的女性子宫内膜厚度超过正常上限（38％）。在研究结束后停止治疗6周后，在10名患者中，有10名患者中有3名子宫内膜厚度恢复到正常范围。 35名女性中有5名发生了阴道出血（14％）。五名患有阴道出血的受试者中有两名的子宫内膜厚度正常。子宫内膜活检有六例。这些患者中有五例子宫内膜增厚。在样本病例中未检测到子宫内膜癌。

临床试验中的其他数据

以下是研究400中报道的不良事件，发生频率≥5％至10％，并且可能与Korlym的作用机理有关：

胃肠道疾病：胃食管反流，腹痛

一般疾病和给药部位情况：乏力，全身不适，浮肿，麻点水肿，口渴

调查：血液中甘油三酸酯升高

代谢与营养失调：低血糖

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉无力，胁腹疼痛，肌肉骨骼胸痛

精神疾病：失眠

生殖系统和乳房疾病：阴道出血，子宫出血[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

肾上腺功能不全

研究400中有两个受试者（4％）报道了肾上腺功能不全。最典型的肾上腺功能不全症状是恶心和食欲下降。事件期间未报告低血压或低血糖。肾上腺功能不全在Korlym中断和/或地塞米松给药两种情况下均得到解决。

皮疹

在研究400中，有2名受试者（4％）报告了全身性黄斑丘疹。另外2名受试者出现了瘙痒（4％）。没有一个导致Korlym的停用，并且所有事件在研究结束之前都得到了解决。

上市后经验

在批准后使用Korlym的过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

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血管性水肿

药物相互作用

根据米非司酮达到稳定状态后的较长终末半衰期，在停用或增加任何相互作用的伴随药物剂量之前，必须在停止Korlym后至少2周。

经由CYP3A代谢的药物

由于Korlym是CYP3A的抑制剂，因此将Korlym与一种代谢同时或主要由CYP3A介导的药物同时使用可能会导致该药物的血浆浓度升高。与Korlym共同给药可能需要中止或减少此类药物的剂量。

在健康受试者中，Korlym显着增加了对辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露。禁忌同时使用辛伐他汀或洛伐他汀，因为这会增加肌病和横纹肌溶解的风险。 [参见禁忌症（4.2），临床药理学12.3 ]

CYP3A其他底物具有较窄的治疗范围，如环孢霉素，二氢麦角胺，麦角胺，芬太尼，匹莫齐，奎尼丁，西罗莫司和他克莫司的暴露可通过与Korlym并用而增加。因此，禁止将此类CYP3A底物与Korlym并用。 [见禁忌症（4.2）]

如果与Korlym并用，应特别谨慎地使用其他以CYP3A为主要代谢途径的类似高首过代谢的药物。在可能的情况下，必须将最低剂量和/或降低的给药频率用于治疗药物的监测。建议在可能的情况下与伴随的Korlym一起使用没有这些代谢特征的替代药物。

如果通过CYP3A进行低首过代谢的药物或CYP3A不是主要代谢途径的药物与Korlym并用，则应使用最低剂量的并用药物，并进行适当的监测和随访。 [参见临床药理学（ 12.3 ）]

CYP3A抑制剂

抑制CYP3A的药物可能会增加血浆米非司酮浓度，可能需要降低Korlym的剂量。

酮康唑和其他CYP3A的强抑制剂，如伊曲康唑，奈法唑酮，利托那韦，奈非那韦，茚地那韦，阿扎那韦，安普那韦和磷普瑞那韦，克拉霉素，康尼普坦，洛匹那韦/利托那韦，泊沙康唑，沙奎那韦，沙奎那韦，替利普罗韦增加。当与Korlym并用强效CYP3A抑制剂时应谨慎。应仔细权衡同时使用这些药物的好处和潜在的风险。 Korlym的剂量应限制为900 mg，仅在必要时才使用CYP3A的强抑制剂。 [参见剂量和用法（ 2.4 ），警告和注意事项（ 5.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）]

CYP3A诱导剂

与Korlym并用时，尚未研究诱导CYP3A的药物。避免与Korlym和CYP3A诱导剂合用，如rifampin，rifabutin，rifapentin，phenobarbital，phenytoin，carbamazepine和St.John's麦汁。

经由CYP2C8 / 2C9代谢的药物

由于Korlym是CYP2C8 / 2C9的抑制剂，因此将Korlym与代谢主要或仅由CYP2C8 / 2C9介导的药物同时使用可能会导致药物血浆浓度升高。

Korlym在健康受试者中显着增加氟伐他汀（一种典型的CYP2C8 / 2C9底物）的暴露。当与Korlym并用时，应以最小推荐剂量使用作为CYP2C8 / 2C9底物的药物（包括非甾体类抗炎药，华法林和瑞格列奈），并应密切监测患者的不良反应。 [参见临床药理学（ 12.3 ）]

经由CYP2B6代谢的药物

米非司酮是CYP2B6的抑制剂，并可能导致被CYP2B6代谢的药物（如安非他酮和依非韦伦）的暴露显着增加。由于尚未进行任何评价米非司酮对CYP2B6底物作用的研究，因此应谨慎使用安非他酮和依非韦伦。 [参见临床药理学（ 12.3 ）]

激素避孕药的使用

米非司酮是一种孕激素受体拮抗剂，会干扰荷尔蒙避孕药的有效性。因此，应使用非激素避孕方法。 [请参阅在特定人群中使用（ 8.3 ）]

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Korlym在怀孕期间是禁忌的，因为使用Korlym会导致流产。没有数据可以评估怀孕期间暴露于Korlym的妇女的先天缺陷风险。以下怀孕期间米非司酮单剂量限于曝光可用的数据表明主要出生缺陷率较高比一般人群比较器（见数据）。根据体表面积比较，在器官发生过程中向怀孕的小鼠，大鼠和兔子施用米非司酮可导致临床上相关剂量的所有物种发生流产（参见数据） 。米非司酮对孕激素受体的内源性和外源性孕酮均具有抑制作用，从而导致流产。如果在怀孕期间使用Korlym或患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。 [见禁忌症（ 4 ）]

活动性库欣综合症患者的估计胎儿遗失风险升高（24-30％），而重大先天缺陷的风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

人数据

没有妊娠期米非司酮长期暴露的数据。现有数据限于暴露于单剂量米非司酮以终止妊娠。在法国进行的一项前瞻性研究中，单次服用米非司酮的46例孕妇和单次服用米非司酮和米索前列醇的59例孕妇的总体主要出生缺陷率（4％）大于一般人群的本底率2至3％（每组2个先天缺陷）。没有发现先天缺陷的模式。

动物资料

在小鼠，大鼠和兔子中进行的生殖研究的剂量为0.25至4.0 mg / kg（基于人体表面积，在最大临床剂量下低于人体暴露量）。由于米非司酮具有抗孕活性，因此胎儿的损失要比对照动物高得多。尽管米非司酮在器官发生过程中并未对大鼠或小鼠产生任何不利的发育影响，但在兔子研究中在低于人类暴露的情况下发现了头骨畸形。这些畸形最有可能是由于孕酮受体拮抗作用引起的子宫收缩的机械作用。

哺乳期

风险摘要

米非司酮存在于人乳中，但是，没有关于米非司酮在人乳中的含量，对母乳喂养婴儿的影响或在长期使用米非司酮期间对乳汁产生的影响的数据（请参见数据） 。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Korlym的临床需求以及Korlym或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

临床注意事项

为了最大程度地减少对母乳喂养婴儿的接触，中断或中断Korlym治疗的妇女可以考虑在治疗期间以及最后一次服药后18-21天（半衰期5-6次）中抽乳并弃乳。

数据

现有的公开数据基于在10名产后6-12个月的母乳喂养妇女中单次服用600 mg米非司酮的摄入量，表明母乳中有少量母乳（估计相对婴儿剂量为0.5％）。与单剂量相比，米非司酮的半衰期更长。因此，长期使用可能会有更大的暴露。

生殖潜力的男性和女性

验孕

由于其抗孕激素的作用，Korlym会导致流产。在开始使用Korlym进行治疗之前，或者如果有生殖潜力的女性治疗中断14天以上，请进行妊娠试验。

避孕

建议在治疗期间和停止治疗后的一个月内服用非激素避孕药。 Korlym会干扰荷尔蒙避孕药的有效性。 [参见药物相互作用（ 7.6 ）]

儿科用

尚未确定Korlym在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

使用Korlym进行的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者，无法确定他们的反应是否与年轻人不同。

肾功能不全

肾功能不全患者的最大剂量每天不应超过600 mg。 [参见临床药理学（ 12.3 ）]

肝功能不全

对于轻度至中度肝功能不全的患者，最大剂量不应超过每天600 mg。尚未对米非司酮在重度肝功能不全患者中的药代动力学进行研究，因此不宜在这些患者中使用Korlym 。 [参见临床药理学（ 12.3 ）]

过量

没有过量服用Korlym的经验。

Korlym说明

Korlym（米非司酮）是用于口服的皮质醇受体阻滞剂。米非司酮的化学名称为11β-（4-二甲基氨基苯基）-17β-羟基-17α-（1-丙炔基）-estra-4，9-dien-3-one。化学式为C 29 H 35 NO 2 。分子量为429.60，结构式为：

米非司酮显示出与pH有关的溶解度曲线。在酸性介质中达到最大溶解度（在pH 1.5时约为25 mg / mL），并且随着pH的增加，溶解度迅速下降。当pH值高于2.5时，米非司酮的溶解度小于1 mg / mL。

每个口服Korlym片剂均含有300毫克米非司酮。 Korlym片剂的非活性成分是硅化微晶纤维素，羟乙酸淀粉钠，羟丙基纤维素，月桂基硫酸钠，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素，二氧化钛，三醋精，D＆C黄10铝色淀，聚山梨酯80和FD＆C黄6铝色淀。

Korlym-临床药理学

作用机理

米非司酮是低剂量时孕激素受体的选择性拮抗剂，并在高剂量时阻断糖皮质激素受体（GR-II）。米非司酮对GR-II受体具有高亲和力，但对GR-1（MR，盐皮质激素）受体却无亲和力。此外，米非司酮似乎对雌激素，毒蕈碱，组织蛋白或单胺受体几乎没有亲和力。

药效学

由于米非司酮在受体水平上起阻断皮质醇作用的作用，因此它的拮抗作用影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，从而进一步增加循环皮质醇水平，同时阻断其作用。

与地塞米松（23％）或地塞米松（23％）相比，米非司酮和三种活性代谢产物对糖皮质激素受体的亲和力更高[100％（米非司酮），61％（代谢物1），48％（代谢物2）和45％（代谢物3）]。皮质醇（9％）。

药代动力学

吸收性

口服后，在健康志愿者中，米非司酮血浆浓度达到峰值的时间在单剂后1至2小时之间，以及多剂600 mg Korlym在1至4小时之间。米非司酮的三种活性代谢物的平均血浆浓度在多次服用600毫克/天后的2至8小时之间达到峰值，并且这些代谢物的合并浓度超过母体米非司酮的浓度。米非司酮的暴露量基本上小于剂量比例。达到稳定状态的时间在2周内，并且在多次服用Korlym每天600 mg后，米非司酮母体的平均（SD）半衰期为85（61）小时。

评估食物对Korlym药代动力学的影响的研究表明，服用食物时米非司酮的血浆水平显着增加。为了达到一致的血浆药物浓度，应指导患者始终随餐服用药物。

分配

米非司酮与α-1-酸糖蛋白（AAG）高度结合，并在100 mg（2.5μM）或更高的剂量下达到饱和。米非司酮及其代谢物也结合白蛋白，并分布到其他组织，包括中枢神经系统（CNS）。如体外通过平衡透析所确定，米非司酮及其三种活性代谢物与人血浆蛋白的结合是浓度依赖性的。米非司酮的结合率约为99.2％，在临床相关浓度下，三种活性代谢物的结合率为96.1％至98.9％。

代谢

细胞色素P450 3A4（CYP3A4）已显示参与人肝微粒体中的米非司酮代谢。两种已知的活性代谢物是脱甲基化的产物（一种是单脱甲基化的，一种是二脱甲基化的），而第三种活性代谢物是通过羟基化（单羟基化）产生的。

消除和排泄

主要通过粪便途径排泄（约90％）。

特定人群

肾功能不全

在多次服用1200 mg Korlym 7天后，评估了米非司酮在患有严重肾功能不全（肌酐清除率[CrCL] <30 mL / min，但未经透析）的受试者中的药代动力学。与肾功能正常（CrCL≥90 mL / min）的受试者相比，米非司酮的平均暴露量增加了31％，代谢物的暴露量增加或类似或较小。与肾功能正常的受试者相比，严重肾功能不全受试者的米非司酮及其代谢物的暴露差异很大（米非司酮AUC的几何最小二乘均值[CI]：1.21 [0.71-2.06]；代谢物1： 1.43 [0.84-2.44]；代谢物2：1.18 [0.64-2.17]和代谢物3：1.19 [0.71-1.99]）。肾功能不全无需改变Korlym的初始剂量。每天的最大剂量不应超过600毫克。

肝功能不全

在单剂量和多剂量研究（600毫克，共7天）中评估了米非司酮在中度肝功能不全（Child-Pugh B级）受试者中的药代动力学。中度肝功能不全患者的药代动力学与正常肝功能患者相似。与肝功能正常的受试者相比，中度肝功能不全受试者的米非司酮及其代谢物的暴露差异很大（米非司酮AUC的几何最小二乘均方比[CI]：1.02 [0.59-1.76]；代谢物1： 0.95 [0.52-1.71]；代谢物2：1.37 [0.71-2.62]和代谢物3：0.62 [0.33-1.16]）。由于轻度至中度肝功能不全患者的安全性信息有限，因此最大剂量每天不应超过600 mg。尚未研究米非司酮在重症肝病患者中的药代动力学。重症肝病患者不建议使用Korlym。

药物相互作用

药物相互作用的体外评估

体外研究表明，米非司酮和/或其代谢产物与CYP2A6，CYP2C8 / 2C9，CYP2C19，CYP3A4，CYP1A2，CYP2B6，CYP2D6和CYP2E1的底物发生CYP介导的药物相互作用的潜力。体外研究还表明了由P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）介导的药物转运相互作用的潜力。体外研究显示米非司酮的代谢是由CYP3A介导的，而米非司酮也抑制和诱导CYP3A。

体内药物相互作用的评估（参见表3 ）

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Mifepristone was evaluated for carcinogenicity potential in rats and mice. Rats were dosed for up to two years at doses of 5, 25, and 125 mg/kg of mifepristone. The high dose was the maximum tolerated dose, but exposure at all doses was below exposure at the maximum clinical dose based on AUC comparison. Female rats had a statistically significant increase in follicular cell adenomas/carcinomas and liver adenomas. It is plausible that these tumors are due to drug-induced enzyme metabolism, a mechanism not considered clinically relevant, but studies confirming this mechanism were not conducted with mifepristone. Mice were also tested for up to 2 years at mifepristone doses up to the maximum tolerated dose of 125 mg/kg, which provided exposure below the maximum clinical dose based on AUC. No drug-related tumors were seen in mice.

Mifepristone was not genotoxic in a battery of bacterial, yeast, and mammalian in vitro assays, and an in vivo micronucleus study in mice.

The pharmacological activity of mifepristone disrupts the estrus cycle of adult rats at a dose of 0.3 mg/kg (less than human exposure at the maximum clinical dose, based on body surface area). However, following withdrawal of treatment and subsequent resumption of the estrus cycle, there was no effect on reproductive function when mated.

A single subcutaneous dose of mifepristone (up to 100 mg/kg) to rats on the first day after birth did not adversely affect future reproductive function in males or females, although the onset of puberty was slightly premature in dosed females. Repeated doses of mifepristone (1 mg every other day) to neonatal rats resulted in potentially adverse fertility effects, including oviduct and ovary malformations in females, delayed male puberty, deficient male sexual behavior, reduced testicular size, and lowered ejaculation frequency.

临床研究

Cushing's Syndrome

An uncontrolled, open-label, 24-week, multicenter clinical study was conducted to evaluate the safety and efficacy of Korlym in the treatment of endogenous Cushing's syndrome. The study enrolled 50 subjects with clinical and biochemical evidence of hypercortisolemia despite prior surgical treatment and radiotherapy. The reasons for medical treatment were failed surgery, recurrence of disease, and poor medical candidate for surgery. Forty-three patients (86%) had Cushing's disease, four patients (8%) had ectopic ACTH secretion, and three (6%) had adrenal carcinoma. Baseline characteristics included: mean age of 45 years (range 26 to 71), mean BMI of 36 kg/m 2 (range 24 to 66), mean weight 100 kg (range 61 to 199), and mean waist circumference was 119 cm (range 89 to 178); 70% were female; 84% were white and 16% were black or African American. Baseline mean urinary free cortisol level was 365 μg per 24 hr.

Patients belonged to one of two cohorts: a “diabetes” cohort (29 patients, 26 with type 2 diabetes and 3 with glucose intolerance), and a “hypertension” cohort (21 patients). Efficacy was evaluated separately in the two cohorts. Korlym treatment was started in all patients at a dose of 300 mg once a day. The study protocol allowed an increase in dose to 600 mg after 2 weeks, and then by additional 300 mg increments every 4 weeks to a maximum of 900 mg per day for patients <60 kg, or 1200 mg per day for patients >60 kg, based on clinical tolerance and clinical response.

Results in the diabetes cohort

Patients in the diabetes cohort underwent standard oral glucose tolerance tests at baseline and periodically during the clinical study. Anti-diabetic medications were allowed but had to be kept stable during the trial and patients had to be on stable anti-diabetic regimens prior to enrollment. The primary efficacy analysis for the diabetes cohort was an analysis of responders. A responder was defined as a patient who had a ≥ 25% reduction from baseline in glucose AUC. The primary efficacy analysis was conducted in the modified intent-to-treat population (n=25) defined as all patients who received a minimum of 30 days on Korlym. Fifteen of 25 patients (60%) were treatment responders (95% CI: 39%,78%).

Mean HbA1c was 7.4% in the 24 patients with HbA1c values at baseline and Week 24. For these 24 patients mean reduction in HbA1c was 1.1% (95% CI -1.6, -0.7) from baseline to the end of the trial. Fourteen of 24 patients had above normal HbA1c levels at baseline, ranging between 6.7% and 10.4%; all of these patients had reductions in HbA1c by the end of the study (range -0.4 to -4.4%) and eight of 14 patients (57%) normalized HbA1c levels at trial end. Antidiabetic medications were reduced in 7 of the 15 DM subjects taking antidiabetic medication and remained constant in the others.

Results in the hypertension cohort

There were no changes in mean systolic and diastolic blood pressures at the end of the trial relative to baseline in the modified intent-to-treat population (n=21).

Signs and symptoms of Cushing's syndrome in both cohorts

Individual patients showed varying degrees of improvement in Cushing's syndrome manifestations such as cushingoid appearance, acne, hirsutism, striae, psychiatric symptoms, and excess total body weight. Because of the variability in clinical presentation and variability of response in this open label trial, it is uncertain whether these changes could be ascribed to the effects of Korlym.

供应/存储和处理方式

Korlym is supplied as a light yellow to yellow, film-coated, oval-shaped tablet debossed with “Corcept” on one side and “300” on the other. Each tablet contains 300 mg of mifepristone. Korlym tablets are available in bottles of 28 tablets (NDC 76346-073-01) and bottles of 280 tablets (NDC 76346-073-02).

Store at controlled room temperature, 25 °C (77 °F); excursions permitted to 15 to 30 °C (59 – 86 °F). [请参阅USP控制的室温]

病人咨询信息

As a part of patient counseling, doctors must review the Korlym Medication Guide with every patient.

Importance of Preventing Pregnancy

• Advise patients that Korlym will cause termination of pregnancy. Korlym is contraindicated in pregnant patients.
• Korlym reduces the effectiveness of hormonal contraceptives. Counsel females of reproductive potential regarding pregnancy prevention and planning with a non-hormonal contraceptive prior to use of Korlym and up to one month after the end of treatment.
• Instruct patients to contact their physician immediately if they suspect or confirm they are pregnant.

Medication Guide Korlym ® (KOR-Lim) (mifepristone) tablets

What is the most important information I should know about Korlym? Korlym can cause serious side effects, including: Loss of a pregnancy. Women who can become pregnant must: have a negative pregnancy test before starting Korlym have a negative pregnancy test before restarting Korlym if you stop taking it for more than 14 days use a non-hormonal form of birth control while taking Korlym and for 1 month after stopping Korlym. Talk to your doctor about how to prevent pregnancy. Tell your doctor right away if you think you may be pregnant.

What is Korlym? Korlym is a prescription medicine used to treat high blood sugar (hyperglycemia) caused by high cortisol levels in the blood (hypercortisolism) in adults with endogenous Cushing's syndrome who have type 2 diabetes mellitus or glucose intolerance and have failed surgery or cannot have surgery. Korlym is not for people who have type 2 diabetes mellitus 药物相互作用（555） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（6） 已知共有555种药物与Korlym（米非司酮）相互作用。 276种主要药物相互作用 267种中等程度的药物相互作用 12小药物相互作用 在数据库中显示可能与Korlym（米非司酮）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Korlym（米非司酮）的相互作用。 最常检查的互动 查看Korlym（米非司酮）与以下药物的相互作用报告。 阿司匹林 氯吡格雷 Cytotec（米索前列醇） 非诺贝特 硫酸亚铁 加巴喷丁 氢氯噻嗪 左甲状腺素 氯沙坦 氧化镁 二甲双胍 美托洛尔 硝酸甘油 top托拉唑 氯化钾 lu（alirocumab） 异丙嗪 螺内酯 拟甲状腺素（左甲状腺素） 维生素B12（氰钴胺） 维生素D2（麦角钙化醇） Korlym（米非司酮）酒精/食物相互作用 Korlym（米非司酮）与酒精/食物有1种相互作用 柯林（米非司酮）疾病相互作用 与Korlym（米非司酮）有6种疾病相互作用，包括： 器官移植 阴道流血 心血管疾病 肝功能不全 长QT 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 地塞米松 赛庚啶 米非司酮 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 中国诊断和治疗妇科恶性肿瘤的临床特征：一项现实研究 测试免疫疗法药物Pembrolizumab的添加到通常的辐射治疗中，用于新诊断的早期阶段高中间风险子宫内膜癌 CT1肿瘤的腹腔镜部分肾切除术 使用PET/MRI预后模型对子宫内膜癌患者进行分层 子宫内膜癌患者免疫疗法的树突状细胞（DECENDO） 一项针对晚期实体瘤患者BDTX-189（一种口服的变构ERBB抑制剂）的研究。 （MasterKey-01） 在子宫内膜癌患者中，凝血酶凝胶基质的应用预防淋巴细胞。 SYD985患有表达HER2的复发性，晚期或转移性子宫内膜癌的患者 妇科肿瘤手术中的改编时代 pembrolizumab与阿昔替尼在复发性子宫内膜癌中