库万

适应症和用途

Kuvan®表示，以减少成人血苯丙氨酸（Phe）水平，因tetrahydrobiopterin-（BH4-）响应苯丙酮尿症（PKU）患儿出生一个月及以上具有高苯丙氨酸血症（HPA）。 Kuvan与限制Phe的饮食一起使用。

剂量和给药

剂量

Kuvan的治疗应由熟悉PKU管理的医师指导。

所有接受Kuvan治疗的PKU患者也应接受Phe限制饮食，包括饮食蛋白和Phe限制。

起始剂量

小儿患者1个月至6年： Kuvan的建议起始剂量为每天一次10 mg / kg。

7岁及以上的患者： Kuvan的建议起始剂量为每天一次10至20 mg / kg。

剂量调整（评估期）

在评估期间，不应修改现有的饮食蛋白质和Phe摄入量。

如果使用每天10 mg / kg的起始剂量，则通过以每天10 mg / kg的Kuvan治疗长达1个月后血液Phe的变化来确定对治疗的反应。 Kuvan治疗1周后应检查血Phe水平，并定期检查长达一个月。如果每天10 mg / kg的血液Phe没有从基线下降，则剂量可以增加到每天20 mg / kg。在每天20 mg / kg的剂量治疗1个月后其血液Phe并未降低的患者没有表现出生化反应，因此应停止使用Kuvan治疗。

如果使用每天20 mg / kg的起始剂量，则通过以每天20 mg / kg的Kuvan治疗1个月后血液Phe的变化来确定对治疗的反应。 Kuvan治疗1周后应检查血Phe水平，第一个月应定期检查。对于治疗1个月后仍未表现出生化反应（血液Phe不会降低）的患者，应停止治疗，每天20 mg / kg [见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

一旦确定了对Kuvan的反应性，可以根据对治疗的生化反应（血液Phe）将剂量调整为每天5至20 mg / kg。建议定期进行血液Phe监测，以评估血液Phe的控制情况，尤其是在儿科患者中[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

准备和管理说明

最好在每天的同一时间口服Kuvan并进餐[见临床药理学（ 12.3 ）] 。漏服应该尽快服用，但不应在同一天服用两次。

Kuvan平板电脑

Kuvan片剂可以整片吞咽，也可以溶于120至240 mL的水或苹果汁中，并在溶解后15分钟内口服。片剂可能需要几分钟的时间才能溶解。为了使片剂溶解更快，可将片剂搅拌或压碎。片剂可能无法完全溶解。患者可能会看到小块漂浮在水或苹果汁上。对于患者而言，这是正常且安全的吞咽。如果喝完药后患者仍然看到药片在容器中，可以添加更多的水或苹果汁以确保所有药物都被消耗掉了。也可以将Kuvan片剂压碎，然后与少量的软食品（例如苹果酱或布丁）混合。

Kuvan口服液粉

体重超过10公斤的患者

口服溶液的Kuvan粉末应溶于120至240 mL的水或苹果汁中，并在溶解后30分钟内口服。用于口服溶液的Kuvan粉末也可以在少量软食品（例如苹果酱或布丁）中搅拌。将包中的内容物倒入水，苹果汁或少量软食品中，并充分混合。粉末应完全溶解。

体重不超过10公斤的患者（使用100毫克小包）

对于体重在10公斤或以下的婴儿，可将口服溶液的Kuvan粉末溶解在少至5毫升的水或苹果汁中，并且该溶液的一部分相当于10毫克/千克的剂量可以通过口服剂量注射器口服。表1提供了建议的起始剂量每天10 mg / kg婴儿的剂量信息。如果需要调整剂量，请参阅表2以每天20 mg / kg的剂量信息。

表1：体重10公斤或以下的婴儿每天10毫克/公斤的剂量表

*婴儿的起始剂量为每天10 mg / kg。表2提供了每天20 mg / kg的剂量信息。

†一次性包装中提供的口服溶液粉剂，每包装中含有100 mg Kuvan

•溶解一定量的水或苹果汁，以溶解可口可口可口可口可乐粉。

§抽取要管理的体积后，丢弃混合物的其余部分。

表2：体重10公斤或以下的婴儿每天20毫克/公斤的剂量表

*一次性使用的口服溶液粉，每包含100毫克Kuvan

†溶解水或苹果汁的量，以溶解用于口服溶液的库凡粉末。

§抽取要管理的体积后，丢弃混合物的其余部分。

剂量形式和强度

Kuvan片剂可口服。每片含100 mg盐酸沙丙蝶呤。平板电脑呈圆形，灰白色至浅黄色，呈斑点状，凹陷有“ 177”字样。

口服溶液的Kuvan散剂可作为单位剂量包装，其中包含100毫克的沙丙蝶呤二盐酸盐；也可以作为单位剂量包装，其中包含500毫克的沙丙蝶呤二盐酸盐。粉末为灰白色至黄色。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

过敏反应，包括过敏反应

有Kuvan过敏史的患者不建议使用Kuvan。发生过敏反应，包括过敏反应和皮疹[见不良反应（ 6.2 ）]。过敏反应的迹象包括喘息，呼吸困难，咳嗽，低血压，潮红，恶心和皮疹。在发生过敏反应并开始适当药物治疗的患者中停用Kuvan治疗。继续出现过敏反应的患者继续饮食中的蛋白质和Phe限制。

上消化道粘膜炎症

Kuvan报道了提示上消化道黏膜炎症的胃肠道（GI）不良反应。严重的不良反应包括食道炎和胃炎[见不良反应（ 6.2 ）] 。如果不及时治疗，可能会导致严重的后遗症，包括食道狭窄，食道溃疡，胃溃疡和出血，据报道，接受Kuvan的患者有此类并发症。监视患者上消化道粘膜炎症的体征和症状。

低苯丙氨酸血症

在Kuvan的临床试验中，一些PKU患者在用Kuvan治疗期间经历了低苯丙氨酸血症（低血Phe）。在一项每天用Kuvan 20 mg / kg进行治疗的7岁以下小儿患者的临床研究中，低苯丙氨酸血症的发生率高于老年患者的临床试验[见不良反应（ 6.1 ）]。

在治疗过程中监测血苯丙氨酸水平

患有PKU的患者血液Phe水平持续升高会导致严重的神经系统损害，包括严重的智力障碍，发育迟缓，小头畸形，语言迟缓，癫痫发作和行为异常。相反，血液Phe含量过低的时间过长与分解代谢和内源性蛋白质分解有关，这与不良的发育结果有关。服用Kuvan期间必须积极管理饮食中的Phe摄入量，以确保适当的Phe控制和营养平衡。在治疗期间监测血液Phe水平，以确保充分控制血液Phe水平。建议在儿科人群中经常进行血液监测[见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。

缺乏对Kuvan的生化反应

使用Kuvan治疗后，一些PKU患者未表现出生化反应（血液Phe降低）。在两项以每天20 mg / kg的Kuvan剂量进行的临床试验中，有56％至75％的小儿PKU患者表现出对Kuvan的生化反应，在一项临床实验中，每天以10 mg / kg的剂量进行治疗的成年和儿科PKU患者中，有一部分对Kuvan表现出生化反应[见临床研究（ 14 ）] 。

对Kuvan治疗的生化反应通常不能通过实验室检测（例如分子检测）来预先确定，而应通过Kuvan反应的治疗性试验（评估）来确定[见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。

与左旋多巴的相互作用

在一项使用另一种沙丙蝶呤产品的非PKU适应症的为期10年的售后安全监视计划中，有3名潜在的神经系统疾病患者在左旋多巴和沙丙蝶呤合用时出现癫痫发作，癫痫发作加剧，过度刺激和易怒。监测接受左旋多巴治疗的患者在用Kuvan治疗期间神经系统状态的变化[见药物相互作用（ 7 ）] 。

多动症

在Kuvan售后安全监视计划中，有2名PKU患者在接受Kuvan治疗后出现机能亢进[见不良反应（ 6.2 ）] 。监视患者多动症。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

北大临床研究

在7项PKU患者（年龄1个月至50岁）中的临床研究中对Kuvan的安全性进行了评估[见临床研究（ 14 ）] 。

在研究1-4（对照和非对照研究）中，579例4至49岁的PKU患者接受Kuvan的剂量为每天5至20 mg / kg，治疗时间为1至164周。患者人群的性别均匀分布，大约95％的患者是白种人。最常见的不良反应（≥4％的患者）是头痛，鼻漏，咽喉痛，腹泻，呕吐，咳嗽和鼻塞。

表3中的数据反映了两项双盲，安慰剂对照的临床试验中74名PKU患者每天以10至20 mg / kg的剂量接触Kuvan持续6至10周的情况（研究2和4）。

表3列举了在上述双盲，安慰剂对照的临床试验中，至少4％的接受Kuvan治疗的患者发生了不良反应。

表3：在安慰剂对照的Kuvan临床研究中，≥4％的患者发生不良反应

在开放标签，不受控制的临床试验中（研究1和3），所有患者每天接受5至20 mg / kg的Kuvan剂量，不良反应的类型和发生频率与双盲，安慰剂治疗中报道的相似。对照临床试验[参见临床研究（ 14 ）] 。

在研究5中，年龄在1个月至6岁之间的65例PKU儿科患者每天接受Kuvan 20 mg / kg的治疗，持续6个月。这些患者的不良反应的频率和类型与其他Kuvan临床试验中观察到的相似，只是低Phe水平的发生率增加。 25％（65名患者中的16名）患者的Phe水平低于正常年龄（请参阅警告和注意事项（ 5.3 ），儿科使用（ 8.4 ）和临床研究（ 14 ）） 。

在研究6中，一项长期开放性扩展研究对111位4至50岁的患者进行了研究，他们每天接受5至20 mg / kg剂量的Kuvan，不良反应的类型和发生频率与该研究报告的相似。以前的临床研究。五十五名患者接受了溶解和完整片剂的Kuvan。两种给药方法之间不良反应的发生率或严重程度没有显着差异。在整个研究人群中，平均约659±221天（最长953天）暴露于沙丙蝶呤。

在研究7中，27名0至4岁的PKU儿科患者接受的Kuvan每天10 mg / kg或每天20 mg / kg。不良反应的类型和发生频率与其他临床试验中观察到的相似，但鼻炎有所增加，据报道有2名受试者（7.4％）。

非PKU适应症临床研究的安全经验

在大约19个对照和非对照临床试验中，大约有800名健康受试者和患有PKU以外疾病的患者，其中一些患有潜在的神经系统疾病或心血管疾病，他们已经服用了相同活性成分（沙丙蝶呤）的不同制剂。在这些临床试验中，以每天1至100 mg / kg的剂量对受试者服用沙丙蝶呤，暴露时间为1天至2年。服用沙丙蝶呤期间发生的严重不良反应（无论是否有因果关系）为癫痫发作，癫痫发作加剧[见警告和注意事项（ 5.3 ）] ，头晕，胃肠道出血，术后出血，头痛，烦躁不安，心肌梗塞，过度刺激和呼吸失败。常见的不良反应为头痛，外周水肿，关节痛，多尿，躁动，头晕，恶心，咽炎，腹痛，上腹痛和上呼吸道感染。

上市后经验

在批准使用Kuvan期间，已经报告了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

超敏反应，包括过敏反应和皮疹：大多数超敏反应在开始治疗后的几天内发生[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

胃肠道反应：食道炎，胃炎，口咽痛，咽炎，食道痛，腹痛，消化不良，恶心和呕吐[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

多动症：已报告两例。在一个案例中，患者意外服用了过量的Kuvan [请参阅警告和注意事项（ 5.6 ），过量（ 10 ）]。

药物相互作用

表4包括与沙丙蝶呤二盐酸盐一起给药时具有临床上重要药物相互作用的药物，以及预防或管理它们的说明。

表4：临床相关药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

已经建立了一个怀孕暴露注册表，以监视在怀孕期间接触Kuvan的妇女的怀孕结局。有关注册表程序的更多信息，请致电1-800-983-4587。

风险摘要

可用的妊娠登记数据尚未报告与Kuvan以及在怀孕期间使用Kuvan时的重大先天缺陷，流产或不良的母婴结果有关（请参见数据） 。

一项在大鼠中使用盐酸沙丙蝶呤的胚胎-胎儿发育研究的口服剂量最高为器官形成期间给予的最大推荐人类剂量（MRHD）的3倍，但未见效果。在一项在器官发生期间口服施用盐酸沙丙蝶呤的兔子研究中，发现罕见的缺陷，即全脑小脑畸形，是MRHD的10倍。

所有怀孕都有严重的先天缺陷，妊娠流产或其他不良妊娠结局的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。妊娠期间血液苯丙氨酸浓度维持在600 micromol / L以上的PKU孕妇的主要出生缺陷和流产的背景风险估计值高于无PKU孕妇的背景风险。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎胎儿风险

怀孕前和怀孕期间血液中苯丙氨酸浓度的不受控制会增加不良妊娠结局和胎儿不良反应的风险。为了降低高苯丙氨酸血症引起的胎儿不良反应的风险，在怀孕期间和受孕前的三个月内，血液苯丙氨酸的浓度应保持在120至360 micromol / L之间[见剂量和给药方法2.1]。

数据

人数据

不受控制的孕妇PKU

母体苯丙酮尿症合作研究的可用数据，对受北京大学影响的妇女中468例妊娠和331例活产进行了研究，结果表明，不受控制的Phe水平超过600 micromol / L与神经系统，心脏，面部畸形和生长异常的发生率很高相关。怀孕期间控制血液中的苯丙氨酸对减少Phe致畸作用的发生至关重要。

怀孕注册表数据

来自62个活产婴儿的数据报告出生时3例异常（小头畸形，c裂和舌系带各1例）。这些结局与妊娠期间Phe水平大于360 micromol / L有关。

动物资料

在大鼠生殖研究中未观察到对胚胎-胎儿发育的影响，口服剂量高达每天400 mg / kg的盐酸沙丙蝶呤（基于体表面积的MRHD为每天20 mg / kg的3倍）在器官发生期间。但是，在兔子繁殖研究中，器官发生期间每天口服最大剂量600 mg / kg（基于体表面积的MRHD约为10倍）与非统计学意义上的显着增加有关。与一个对照处理的猫砂（1胎）相比，两个高剂量处理的猫砂（4胎）的全前脑发病率。

哺乳期

风险摘要

没有足够的数据来评估人乳中腐菌素的存在，也没有有关对产奶量影响的数据。在上市后怀孕登记处，两个登记处总共有16名妇女被确定为平均3.5个月进行母乳喂养。在使用Kuvan进行孕产妇治疗期间，未有哺乳母亲的哺乳期安全性相关报道。在静脉内给药后，泌乳大鼠乳汁中存在沙普特林，但口服后则不存在。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Kuvan的临床需求以及Kuvan或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

年龄在1个月至16岁之间的PKU小儿患者已在临床试验中接受过Kuvan的治疗[参见临床研究（ 14 ）]。

在新生儿中尚未确定Kuvan的疗效和安全性。在历时6个月的试验中，对于4岁以下的儿童以及在长达3年的试验中，对于4岁及4岁以上的儿童，已经确定了Kuvan的安全性[请参阅不良反应（ 6.1 ）]。

在持续时间不超过6周的试验中，已证明Kuvan的疗效在1个月及以上的儿童中[见临床研究（ 14 ）] 。

在一项多中心，开放性，单臂研究中，对57名年龄在1个月至6岁的患者进行了4周的Kuvan治疗和Phe饮食限制后被定义为Kuvan反应者，每天以20 mg / kg的Kuvan治疗6个月。由于研究期间饮食中Phe摄入的同时变化，无法确定Kuvan单独对降低血液Phe水平超过4周的效果。图1显示了1个月至<2岁和2至<7岁的患者随时间的平均（±SD）血液Phe值。

老人用

Kuvan对PKU患者的临床研究未包括65岁及以上的患者。尚不清楚这些患者的反应是否与年轻患者不同。

过量

据报道，Kuvan发生了两个意外的超剂量。 Kuvan临床试验中的一名成年患者接受了4,500 mg（36 mg / kg）的单一Kuvan剂量，而不是2,600 mg（20 mg / kg）。服药后立即报告轻度头痛和轻度头晕。两种症状均在1小时内解决，无需治疗干预。没有相关的实验室检查异常。患者暂停治疗24小时，然后重新开始使用Kuvan，没有异常体征或症状的报告。在上市后，一名小儿患者接受的Kuvan剂量为每天45 mg / kg，而不是每天20 mg / kg。该患者报告多动症始于过量后的未指定时间，直到Kuvan剂量降至每天20 mg / kg后才缓解。

在一项评估Kuvan对心脏复极的影响的临床研究中，对54名健康成人单次治疗剂量为100 mg / kg（最大推荐剂量的5倍）。研究期间未报告严重不良反应。在接受超治疗剂量的超过1位受试者中，报告的唯一不良反应是上腹痛（6％）和头晕（4％）。观察到QT间期的剂量依赖性缩短[参见临床药理学（ 12.2 ）]。

如果剂量过大，应建议患者通知医生。

描述

Kuvan（盐酸沙丙蝶呤）是口服的苯丙氨酸羟化酶激活剂（或PAH激活剂）。沙丙蝶呤二盐酸盐是Kuvan中的活性药物成分，是天然存在的四氢生物蝶呤（BH4）的二盐酸盐的合成制剂。盐酸沙丙蝶呤为灰白色至浅黄色晶体或结晶粉末。

盐酸沙丙蝶呤的化学名称为（6R）-2-氨基-6-[（1R，2S）-1,2-二羟丙基] -5,6,7,8-四氢-4（1H）-哌啶酮二盐酸盐分子式为C 9 H 15 N 5 O 3 ·2HCl，分子量为314.17。

盐酸沙丙蝶呤具有以下结构式：

Kuvan以片剂和粉剂形式提供，用于口服溶液，其中含有100 mg盐酸沙丙蝶呤（相当于76.8 mg沙丙蝶呤碱）。 Kuvan还以口服溶液的粉末形式提供，该溶液含有500毫克的沙丙蝶呤二盐酸盐（相当于384毫克的沙丙蝶呤碱）。

平板电脑呈圆形，灰白色至浅黄色，呈斑点状，凹陷有“ 177”字样。每片含有以下非活性成分：抗坏血酸（USP），交聚维酮（NF），磷酸氢钙（USP），D-甘露醇（USP），核黄素（USP）和硬脂富马酸钠（NF）。

口服溶液的Kuvan粉末为灰白色至黄色。每个单位剂量包装均包含以下非活性成分：抗坏血酸（USP），D-甘露醇（USP），柠檬酸钾（USP）和三氯蔗糖（NF）。

临床药理学

作用机理

Kuvan是BH4的合成形式，BH4是苯丙氨酸羟化酶（PAH）的辅助因子。 PAH通过氧化反应使Phe羟基化，形成酪氨酸。在患有PKU的患者中，PAH活性不存在或不足。 BH4的治疗可以激活残留的PAH酶活性，改善Phe的正常氧化代谢，并降低某些患者的Phe水平。

药效学

在对BH4治疗有反应的PKU患者中，单次服用盐酸沙丙蝶呤后24小时内血液Phe水平会降低，尽管对Phe水平的最大影响可能需要长达一个月的时间，具体取决于患者。 Kuvan的单日剂量足以在24小时内维持稳定的血液Phe水平。每天早晨剂量为10 mg / kg /天后，对24位血液Phe水平进行监测，评估了12位血液Phe水平范围为516至986μmol/ L（平均747±153μmol/ L）的患者。在24小时的观察期内，血液Phe水平保持稳定。在整个24小时内，食物摄入后未观察到血液Phe水平的大幅增加。

在开放标签的强制滴定研究中研究了Kuvan剂量反应关系，剂量为每天5 mg / kg，然后每天20 mg / kg，然后每天10 mg / kg（研究3） [请参阅临床研究（ 14.1 ）] 。患者之间的个体血液Phe水平差异很大。在每两周服药期结束时观察到的平均血液Phe水平随盐酸沙丙蝶呤的剂量增加而降低，这表明盐酸沙丙蝶呤的剂量与平均血液Phe值呈反比关系。

心脏电生理学

对56名健康成人进行了全面的QTc研究。进行了这项随机，安慰剂和主动控制交叉研究，以确定单次超剂量（100 mg / kg）的Kuvan或单次治疗剂量（20 mg / kg）的Kuvan是否对心脏复极有影响。在这项研究中，在喂食条件下将片剂溶解在水中后，给予Kuvan。这项研究证明了QT间期的剂量依赖性缩短。在20和100 mg / kg时，减去QTc区间基线的最大安慰剂平均变化分别为-3.69和-8.32 ms（90％CI的下限：-5.3和-10.6 ms）。

药代动力学

在健康受试者中进行的研究表明，将片剂溶于水或橙汁并在禁食条件下服用时，具有相当的沙丙蝶呤吸收。高脂/高热量餐后服用溶解的片剂会导致C max平均增加84％，AUC平均增加87％（溶于水）。但是，在不同的给药方式和饮食条件下，C max和AUC的个体受试者值存在很大差异。在Kuvan的临床试验中，药物是在早上不考虑进餐的情况下以溶解片剂的形式给药的。 PKU患者的平均消除半衰期约为6.7小时（3.9至17小时），与健康受试者的平均消除半衰期（3.0至5.3小时）相当。

在健康成人中使用10 mg / kg Kuvan进行的一项研究表明，在基于AUC 0-t的禁食条件下，完整片剂的吸收比溶解片剂的吸收大40％。与基于AUC 0-t的禁食条件相比，在进食条件下施用完整片剂会导致吸收程度增加约43％ [参见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

包括从1个月到49岁的患者在内的sapropterin的群体药代动力学分析表明，体重是唯一实质上影响清除率或分布量的协变量（参见表5）。尚未研究49岁以上患者的药代动力学。

表5.按年龄划分的表观血浆清除率

*评估为每天20 mg / kg剂量

†评估为每天5、10或20 mg / kg剂量

代谢

Sapropterin是四氢生物蝶呤（BH4）的合成形式，预计将被相同的内源性酶代谢和再循环。体内内源性BH4转化为醌类二氢生物蝶呤，并代谢为二氢生物蝶呤和生物蝶呤。二氢叶酸还原酶和二氢蝶呤还原酶负责BH4的代谢和再循环。

药物相互作用研究

临床研究

在健康受试者中，以最大治疗剂量20 mg / kg施用单剂量的Kuvan对同时施用的单剂量地高辛（P-gp底物）的药代动力学没有影响。

尚未进一步评估药物相互作用潜能的体外研究

在体外研究中评估了sapropterin诱导或抑制细胞色素P450酶的潜力，该研究表明sapropterin不会抑制CYP 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A4 / 5，也不会诱导CYP 1A2、2B6或3A4 / 5。

在体外，sapropterin不会抑制OAT1，OAT3，OCT2，MATE1和MATE2-K转运蛋白。尚无足够研究sapropterin抑制OATP1B1和OATP1B3的潜力。在体外，sapropterin可抑制乳腺癌抵抗蛋白（BCRP），但Kuvan可能在临床上显着增加BCRP底物全身暴露的临床可能性。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在F-344大鼠中进行了为期2年的致癌性研究，在CD-1小鼠中进行了78周的致癌性研究。在对大鼠进行的104周口服致癌性研究中，盐酸沙丙蝶呤的每日剂量分别为25、80和250 mg / kg（分别为最大推荐人每天剂量20 mg / kg的0.2、0.7和2倍）在身体表面积上）。在对小鼠进行的为期78周的口服致癌性研究中，使用了盐酸沙丙蝶呤的每日25、80和250 mg / kg剂量（分别基于人体表面积的0.1、0.3和2倍推荐人剂量）。在为期2年的大鼠致癌性研究中，每天以250 mg / kg剂量治疗的雄性大鼠中，良性肾上腺嗜铬细胞瘤的发生率有统计学上的显着增加（基于人体表面积，约为最大推荐人类剂量的2倍）与赋形剂处理的大鼠相比，剂量最大。小鼠致癌性研究未显示出致癌作用的证据，但由于持续时间为78周而不是104周，因此该研究并不理想。

沙丙蝶呤二盐酸盐在体外Ames试验中具有遗传毒性，每板浓度为625 µg（TA98）和5000 µg（TA100），没有代谢活化。但是，在体外通过代谢激活的Ames试验中未观察到遗传毒性。盐酸沙丙蝶呤在0.25和0.5 mM浓度的中国仓鼠肺细胞的体外染色体畸变测定中具有遗传毒性。沙丙蝶呤二盐酸盐在小鼠体内微核试验中的致突变性高达每天2000 mg / kg（基于人体表面积的最大推荐人剂量20 mg / kg每天的约8倍），在小鼠体内无致突变性。发现每天口服最高剂量为400 mg / kg（根据人体表面积的最大推荐人剂量的3倍）的盐酸沙丙蝶呤对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖功能没有影响。

临床研究

在五项PKU患者的临床研究中评估了Kuvan的疗效。

研究1是一项多中心，开放性，无对照的临床试验，研究对象为489例PKU患者，年龄8至48岁（平均22岁），其基线血液Phe水平≥450μmol/ L，且未使用Phe限制饮食。 All patients received treatment with Kuvan 10 mg/kg per day for 8 days. For the purposes of this study, response to Kuvan treatment was defined as a ≥ 30% decrease in blood Phe from baseline. At Day 8, 96 patients (20%) were identified as responders.

Study 2 was a multicenter, double-blind, placebo-controlled study of 88 patients with PKU who responded to Kuvan in Study 1. After a washout period from Study 1, patients were randomized equally to either Kuvan 10 mg/kg per day (N=41) or placebo (N=47) for 6 weeks. Efficacy was assessed by the mean change in blood Phe level from baseline to Week 6 in the Kuvan-treated group as compared to the mean change in the placebo group.

The results showed that at baseline, the mean (±SD) blood Phe level was 843 (±300) μmol/L in the Kuvan-treated group and 888 (±323) μmol/L in the placebo group. At Week 6, the Kuvan treated group had a mean (±SD) blood Phe level of 607 (±377) μmol/L, and the placebo group had a mean blood Phe level of 891 (±348) μmol/L. At Week 6, the Kuvan- and placebo treated groups had mean changes in blood Phe level of –239 and 6 μmol/L, respectively (mean percent changes of –29% (±32) and 3% (±33), respectively). The difference between the groups was statistically significant (p < 0.001) (Table 6).

Table 6: Blood Phe Results in Study 2

* The mean baseline levels shown in this table represent the mean of 3 pretreatment levels (Wk -2, Wk -1, and Wk 0). Treatment with Kuvan or placebo started at Wk 0.

† p-value < 0.001, adjusted mean and standard error from an ANCOVA model with change in blood Phe level from baseline to Week 6 as the response variable, and both treatment group and baseline blood Phe level as covariates.

Change in blood Phe was noted in the Kuvan-treated group at Week 1 and was sustained