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Xarelto
- 缺血性心脏病
- 冠状动脉疾病
- 心脏病
在没有首先咨询您的医生之前，不要停止服用Xarelto。突然停止可能会增加血液凝块或中风的风险。
Xarelto可以使您更容易流血。如果您有出血的迹象，请立即致电医生，例如：牙龈出血，流鼻血，月经期过多或阴道异常出血，尿液中的血液，流血或柏油样的大便，咳嗽的血液或呕吐物，如咖啡渣，头痛，或头晕/晕厥。
如果您有人工心脏瓣膜，则不应使用Xarelto。
与利伐沙班一起使用时，许多其他药物会增加出血的风险。告诉您的医生您最近使用过的所有药物。
如果您进行脊柱水龙头手术或接受脊髓麻醉（硬膜外），Xarelto可能会在您的脊髓周围引起非常严重的血凝块。告诉任何治疗您的医生您正在服用利伐沙班。
Xarelto禁用于以下患者：
- 活动性病理性出血[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
- 对Xarelto的严重超敏反应（例如过敏反应） [请参阅不良反应（6.2） ]
标签的其他部分还讨论了以下具有临床意义的不良反应：
- 非瓣膜性心房颤动停药后中风的风险增加[请参阅带框警告和警告和注意事项（5.1） ]
- 出血风险[见警告和注意事项（5.2 ， 5.4 ， 5.5 ， 5.6 ， 5.7） ]
- 脊柱/硬膜外血肿[请参阅盒装警告和警告及注意事项（5.3） ]
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。
在针对批准适应症的临床开发过程中，有31,691名患者暴露于Xarelto。其中包括7111例患者，他们平均每天口服19个月Xarelto 15 mg或20 mg，平均19个月（5558个月12个月，2512个月24个月），以减少非瓣膜性心房颤动（ROCKET AF）的中风和全身性栓塞的风险; 6962例患者接受了Xarelto 15 mg口服两次，持续3周，然后每天20 mg口服一次以治疗DVT或PE（EINSTEIN DVT，EINSTEIN PE），每天10 mg或20 mg口服一次（EINSTEIN Extension，EINSTEIN CHOICE）以减少DVT和/或PE复发的风险； 4487例患者每天接受一次Xarelto 10毫克口服Xarelto预防DVT，以预防髋关节或膝关节置换术后（记录1-3）；急性病患者（MAGELLAN）中3997例患者每天口服10 mg预防VTE和与VTE相关的死亡，9134例患者每天2次口服Xarelto 2.5 mg联合阿司匹林100 mg口服以减少患有慢性CAD或PAD（COMPASS）的患者发生重大心血管事件的风险。
出血
Xarelto最常见的不良反应是出血并发症[见警告和注意事项（5.2） ] 。
非瓣膜性房颤
在ROCKET AF试验中，与永久性停药相关的最常见不良反应是出血事件，Xarelto的发生率为4.3％，而华法林的发生率为3.1％。在两个治疗组中，非出血不良事件的中止发生率相似。
表2显示了ROCKET AF试验中经历各种类型出血事件的患者数量。
| 参数 | Xarelto N = 7111 n（％/年） | 华法林 N = 7125 n（％/年） | Xarelto与Warfarin HR （95％CI） |
|---|---|---|---|
| 缩写：HR =危险比，CI =置信区间，CRNM =临床相关的非重大。 | |||
| |||
| 大出血† | 395（3.6） | 386（3.5） | 1.04（0.90，1.20） |
| 颅内出血（ICH） ‡ | 55（0.5） | 84（0.7） | 0.67（0.47，0.93） |
| 出血性中风§ | 36（0.3） | 58（0.5） | 0.63（0.42，0.96） |
| 其他ICH | 19（0.2） | 26（0.2） | 0.74（0.41，1.34） |
| 胃肠道（GI） ¶ | 221（2.0） | 140（1.2） | 1.61（1.30，1.99） |
| 致命性出血＃ | 27（0.2） | 55（0.5） | 0.50（0.31，0.79） |
| ICH | 24（0.2） | 42（0.4） | 0.58（0.35，0.96） |
| 非颅内 | 3（0.0） | 13（0.1） | 0.23（0.07，0.82） |
图1显示了各主要亚组发生大出血事件的风险。
图1：在治疗后2天，根据ROCKET AF的基线特征，发生主要出血事件的风险
注意：上图显示了在各个亚组中的影响，所有这些都是基线特征，并且都是预先指定的（该组中未预先指定糖尿病状态，但这是CHADS2评分的标准）。显示的95％置信度限制未考虑进行的比较次数，也未反映针对所有其他因素进行调整后特定因素的影响。组之间的表观同质性或异质性不应被过度解释。
深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）的治疗
EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究
在EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE临床研究的汇总分析中，导致永久性停药的最常见不良反应是出血事件，Xarelto与依诺肝素/维生素K拮抗剂（VKA）的发生率分别为1.7％和1.5％，分别。 Xarelto治疗的患者的平均治疗时间为208天，依诺肝素/ VKA治疗的患者的平均治疗时间为204天。
表3列出了EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究的合并分析中发生重大出血事件的患者人数。
| 参数 | Xarelto † N = 4130 n（％） | 依诺肝素/ VKA † N = 4116 n（％） |
|---|---|---|
| ||
| 大出血事件 | 40（1.0） | 72（1.7） |
| 致命出血 | 3（<0.1） | 8（0.2） |
| 颅内 | 2（<0.1） | 4（<0.1） |
| 非致命性关键器官出血 | 10（0.2） | 29（0.7） |
| 颅内‡ | 3（<0.1） | 10（0.2） |
| 腹膜后‡ | 1（<0.1） | 8（0.2） |
| 眼内‡ | 3（<0.1） | 2（<0.1） |
| 关节内‡ | 0 | 4（<0.1） |
| 非致命非关键器官出血§ | 27（0.7） | 37（0.9） |
| Hb降低≥2 g / dL | 28（0.7） | 42（1.0） |
| 输血≥2个单位的全血或堆积的红细胞 | 18（0.4） | 25（0.6） |
| 临床相关的非重大出血 | 357（8.6） | 357（8.7） |
| 任何出血 | 1169（28.3） | 1153（28.0） |
降低DVT和/或PE复发的风险
爱因斯坦选择研究
在EINSTEIN CHOICE临床研究中，与永久停药相关的最常见不良反应是出血事件，Xarelto 10 mg的发生率为1％，Xarelto 20 mg的发生率为2％，乙酰水杨酸（阿司匹林）100 mg的发生率为1％。 。 Xarelto 10 mg治疗的患者的平均治疗时间为293天，阿司匹林100 mg治疗的患者的平均治疗时间为286天。
表4显示了在EINSTEIN CHOICE研究中发生出血事件的患者数量。
| 参数 | Xarelto † 10毫克 N = 1127 n（％） | 乙酰水杨酸（阿司匹林） † 100毫克 N = 1131 n（％） |
|---|---|---|
| ||
| 大出血事件 | 5（0.4） | 3（0.3） |
| 致命出血 | 0 | 1（<0.1） |
| 非致命性关键器官出血 | 2（0.2） | 1（<0.1） |
| 非致命非关键器官出血‡ | 3（0.3） | 1（<0.1） |
| 临床相关的非严重（CRNM）出血§ | 22（2.0） | 20（1.8） |
| 任何出血 | 151（13.4） | 138（12.2） |
在爱因斯坦选择研究中，与Xarelto 10 mg或阿司匹林100 mg组相比，Xarelto 20 mg组的出血发生率增加，包括严重和CRNM出血。
髋或膝关节置换手术后深静脉血栓的预防
在RECORD临床试验中，使用Xarelto导致永久终止治疗的不良反应总发生率为3.7％。
表5显示了RECORD临床试验中患者观察到的主要出血事件和任何出血事件的发生率。
| Xarelto 10毫克 | 依诺肝素† | |
|---|---|---|
| ||
| 总治疗患者 | N = 4487 n（％） | N = 4524 n（％） |
| 大出血事件 | 14（0.3） | 9（0.2） |
| 致命出血 | 1（<0.1） | 0 |
| 渗入关键器官 | 2（<0.1） | 3（0.1） |
| 需要再次手术的出血 | 7（0.2） | 5（0.1） |
| 手术外出血需要输血> 2个单位的全血或填充细胞 | 4（0.1） | 1（<0.1） |
| 任何出血事件‡ | 261（5.8） | 251（5.6） |
| 髋关节手术研究 | N = 3281 n（％） | N = 3298 n（％） |
| 大出血事件 | 7（0.2） | 3（0.1） |
| 致命出血 | 1（<0.1） | 0 |
| 渗入关键器官 | 1（<0.1） | 1（<0.1） |
| 需要再次手术的出血 | 2（0.1） | 1（<0.1） |
| 手术外出血需要输血> 2个单位的全血或填充细胞 | 3（0.1） | 1（<0.1） |
| 任何出血事件‡ | 201（6.1） | 191（5.8） |
| 膝盖手术研究 | N = 1206 n（％） | N = 1226 n（％） |
| 大出血事件 | 7（0.6） | 6（0.5） |
| 致命出血 | 0 | 0 |
| 渗入关键器官 | 1（0.1） | 2（0.2） |
| 需要再次手术的出血 | 5（0.4） | 4（0.3） |
| 手术外出血需要输血> 2个单位的全血或填充细胞 | 1（0.1） | 0 |
| 任何出血事件‡ | 60（5.0） | 60（4.9） |
Xarelto治疗后，大多数主要出血并发症（≥60％）发生在手术后的第一周。
预防血栓栓塞并发症风险高而出血风险不高的急性病患者的静脉血栓栓塞的预防
在MAGELLAN研究中，与永久停药相关的最常见不良反应是出血事件。观察肺出血和支气管扩张的肺出血病例。与依诺肝素/安慰剂相比，Xarelto患者的支气管扩张/肺空化，活动性癌症（即接受急性，住院癌症治疗），双重抗血小板治疗或活动性十二指肠溃疡或前三个月出现出血的患者均出现过量的Xarelto出血并从表6中列出的所有MAGELLAN数据中排除。导致药物停用的出血发生率：Xarelto为2.5％，而依诺肝素/安慰剂为1.4％。
表6显示了MAGELLAN研究中经历各种类型出血事件的患者数量。
| 麦哲伦研究† | Xarelto 10毫克 N = 3218 n（％） | 依诺肝素40毫克/安慰剂 N = 3229 n（％） |
|---|---|---|
| ||
| 大出血‡ § | 22（0.7） | 15（0.5） |
| 严重部位出血 | 7（0.2） | 4（0.1） |
| 致命性出血¶ | 3（<0.1） | 1（<0.1） |
| 临床相关的非重大出血事件（CRNM） | 93（2.9） | 34（1.1） |
降低慢性CAD或PAD患者发生重大心血管事件的风险
在COMPASS试验中，与永久性停药相关的最常见不良反应是出血事件，Xarelto 2.5 mg每日两次与阿司匹林100 mg每日一次相结合的发生率为2.7％，而Aspirin 100 mg每日一次一次为1.2％。
表7显示了COMPASS试验中经历各种类型的重大出血事件的患者数量。
| Xarelto加阿司匹林† N = 9134 | 单独使用阿司匹林† N = 9107 | Xarelto加阿司匹林与单独使用阿司匹林 | |
|---|---|---|---|
| 参数 | n（％/年） | n（％/年） | 人力资源（95％CI） |
| CI：置信区间； HR：危险比； ISTH：国际血栓形成和止血协会 | |||
| |||
| 改良的ISTH大出血‡ | 263（1.6） | 144（0.9） | 1.84（1.50，2.26） |
| -致命出血事件 | 12（<0.1） | 8（<0.1） | 1.51（0.62，3.69） |
| 颅内出血（ICH） | 6（<0.1） | 3（<0.1） | 2.01（0.50，8.03） |
| 非颅内 | 6（<0.1） | 5（<0.1） | 1.21（0.37，3.96） |
| -关键器官有症状性出血（非致命性） | 58（0.3） | 43（0.3） | 1.36（0.91，2.01） |
| ICH | 23（0.1） | 21（0.1） | 1.09（0.61，1.98） |
| 出血性中风 | 18（0.1） | 13（<0.1） | 1.38（0.68，2.82） |
| 其他ICH | 6（<0.1） | 9（<0.1） | 0.67（0.24，1.88） |
| -出血至需要再次手术的手术部位（非致命，不在关键器官内） | 7（<0.1） | 6（<0.1） | 1.17（0.39，3.48） |
| -出血导致住院（非致命，非关键器官，无需再次手术） | 188（1.1） | 91（0.5） | 2.08（1.62，2.67） |
| 胃肠道大出血 | 117（0.7） | 49（0.3） | 2.40（1.72，3.35） |
图2显示了跨主要亚组发生ISTH重大出血事件的风险。
图2：COMPASS中基线特征改变的ISTH主要出血事件的风险-治疗后2天
其他不良反应
表8显示了在EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究中接受Xarelto治疗的患者中≥1％的非出血性不良反应。
| 身体系统 不良反应 | ||
|---|---|---|
| ||
| 爱因斯坦DVT研究 | Xarelto 20毫克 N = 1718 n（％） | 依诺肝素/ VKA N = 1711 n（％） |
| 胃肠道疾病 | ||
| 腹痛 | 46（2.7） | 25（1.5） |
| 一般疾病和给药部位情况 | ||
| 疲劳 | 24（1.4） | 15（0.9） |
| 肌肉骨骼和结缔组织疾病 | ||
| 背痛 | 50（2.9） | 31（1.8） |
| 肌肉痉挛 | 23（1.3） | 13（0.8） |
| 神经系统疾病 | ||
| 头晕 | 38（2.2） | 22（1.3） |
| 精神病 | ||
| 焦虑 | 24（1.4） | 11（0.6） |
| 萧条 | 20（1.2） | 10（0.6） |
| 失眠 | 28（1.6） | 18（1.1） |
| 爱因斯坦体育研究 | Xarelto 20毫克 N = 2412 n（％） | 依诺肝素/ VKA N = 2405 n（％） |
| 皮肤和皮下组织疾病 | ||
| 瘙痒 | 53（2.2） | 27（1.1） |
表9显示了RECORD 1-3研究中≥1％接受Xarelto治疗的患者的非出血性不良反应。
| 身体系统 不良反应 | Xarelto 10毫克 N = 4487 n（％） | 依诺肝素† N = 4524 n（％） |
|---|---|---|
| ||
| 伤害，中毒和手术并发症 | ||
| 伤口分泌物 | 125（2.8） | 89（2.0） |
| 肌肉骨骼和结缔组织疾病 | ||
| 四肢疼痛 | 74（1.7） | 55（1.2） |
| 肌肉痉挛 | 52（1.2） | 32（0.7） |
| 神经系统疾病 | ||
| 昏厥 | 55（1.2） | 32（0.7） |
| 皮肤和皮下组织疾病 | ||
| 瘙痒 | 96（2.1） | 79（1.8） |
| 起泡 | 63（1.4） | 40（0.9） |
上市后经验
在Xarelto的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症，血小板减少症
胃肠道疾病：腹膜后出血
肝胆疾病：黄疸，胆汁淤积，肝炎（包括肝细胞损伤）
免疫系统疾病：超敏反应，过敏反应，过敏性休克，血管性水肿
神经系统疾病：脑出血，硬脑膜下血肿，硬膜外血肿，偏瘫
皮肤和皮下组织疾病：史蒂文斯-约翰逊综合症，嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）
一般抑制和诱导性质
利伐沙班是CYP3A4 / 5，CYP2J2，P-gp和ATP结合盒G2（ABCG2）转运蛋白的底物。 P-gp和强效CYP3A抑制剂合用会增加rivaroxaban的暴露量，并可能增加出血的风险。 P-gp和强效CYP3A诱导剂合用会降低利伐沙班的暴露量，并可能增加血栓栓塞事件的风险。
抑制细胞色素P450 3A酶的药物和药物转运系统
与P-gp和强效CYP3A抑制剂的相互作用
避免与已知的P-gp和强效CYP3A抑制剂（例如，酮康唑和利托那韦）同时使用Xarelto [见警告和注意事项（5.6）和临床药理学（12.3） ] 。
尽管克拉霉素是P-gp和强CYP3A抑制剂的联合用药，但药代动力学数据表明并不需要与Xarelto并用的预防措施，因为暴露的变化不太可能影响出血风险[见临床药理学（12.3） ] 。
肾功能不全患者联合P-gp和中度CYP3A抑制剂的相互作用
CrCl 15至<80 mL / min的患者同时接受P-gp和中度CYP3A抑制剂（例如红霉素）的联合应用时，不应使用Xarelto，除非潜在益处证明存在潜在风险[见警告和注意事项（5.4）和[临床药理学（12.3） 。
诱导细胞色素P450 3A酶和药物转运系统的药物
避免将Xarelto与P-gp和强CYP3A诱导剂联合使用的药物（例如，卡马西平，苯妥英钠，利福平，圣约翰草）同时使用[见警告和注意事项（5.6）和临床药理学（12.3） ] 。
抗凝剂和非甾体抗炎药/阿司匹林
依诺肝素，华法林，阿司匹林，氯吡格雷和长期使用非甾体抗炎药并用可能增加出血的风险[见临床药理学（12.3） ]。
避免Xarelto与其他抗凝剂同时使用，否则会增加出血的风险，除非获益大于风险。如果患者同时接受阿司匹林，其他血小板凝集抑制剂或NSAID治疗， 请立即评估失血的任何体征或症状[见警告和注意事项（5.2） ] 。