门德菲

MenQuadfi的适应症和用法

MenQuadfi™是用于主动免疫的疫苗，可预防由脑膜炎奈瑟氏球菌A，C，W和Y血清群引起的侵袭性脑膜炎球菌疾病。MenQuadfi被指定用于2岁及以上的人群。

MenQuadfi不能预防脑膜炎双球菌B血清群疾病。

MenQuadfi剂量和用法

行政准备

MenQuadfi是一个明确的解决方案。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和/或变色。如果存在这些条件中的任何一种，则不应接种疫苗。丢弃所有未使用的小瓶。

剂量和时间表

以0.5 mL单次肌肉注射的方式管理MenQuadfi。

初次接种

• 2岁及以上的个人接受单剂治疗。

加强疫苗接种

• 如果自从先前注射过脑膜炎球菌（A，C，W，Y组）疫苗后至少已经过去了4年，则可以向15岁及15岁以上仍持续存在脑膜炎球菌风险的个体服用MenQuadfi。

剂型和优势

MenQuadfi是一种用于肌肉注射的无菌溶液，以0.5 mL单剂量小瓶提供。

禁忌症

对疫苗的任何成分，或在先前剂量的MenQuadfi或任何其他含破伤风类毒素的疫苗后，均会发生严重的过敏反应[参见说明（11） ] 。

警告和注意事项

急性过敏反应的处理

接种疫苗后发生过敏反应时，应始终易于进行适当的观察和药物治疗。

免疫能力改变

免疫反应降低

某些免疫能力改变的个体，包括接受免疫抑制疗法的个体，可能对MenQuadfi的免疫反应降低。

补体缺乏症

患有某些补体缺乏症的人和接受抑制终末补体激活作用的治疗的人（例如依库丽单抗）受N侵袭性疾病的风险增加。脑膜炎，包括由A，C，W和Y血清群引起的侵袭性疾病，即使在接种MenQuadfi疫苗后产生了抗体[见临床药理学（12.1） ]。

昏厥

在使用MenQuadfi进行疫苗接种后甚至之前，可能会出现晕厥（晕厥）。

应制定程序以防止跌落和伤害并控制晕厥。

格林-巴雷综合征

已经报道了另一种美国许可的脑膜炎球菌四价多糖结合疫苗给药后的时间关系中存在格林-巴利综合征（GBS）。医疗保健专业人员决定对有GBS病史的人进行MenQuadfi的管理时，应考虑预期的收益和潜在的风险。

破伤风免疫

MenQuadfi的免疫不能代替常规的破伤风免疫。

疫苗有效性的局限性

MenQuadfi的疫苗接种可能无法保护所有疫苗接种者。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将疫苗的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种疫苗的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在美国和波多黎各进行的五项随机，主动控制，多中心临床研究中，评估了2岁及以上个体单剂量MenQuadfi的安全性。在这些研究中，共有4,919名参与者接受了MenQuadfi的主要剂量（N = 4517）或加强剂量（N = 402），并包括在安全性分析中。

安全监控

在研究地点接种疫苗后，监测参与者30分钟的即时反应。接种疫苗后7天，参与者或父母/监护人每天在家中的日记卡中记录主动注射部位和全身反应。参与者或父母/监护人记录接种疫苗后30天内发生的所有未经请求的不良事件，并在下次访问时由研究地点收集。疫苗接种后至少6个月内，应进行医疗主动提供的不良事件（即，去急诊室或意外拜访医疗保健提供者）以及所有严重不良事件（SAE）。

初级疫苗接种研究

2至9岁的儿童

研究1（NCT03077438）评估了MenQuadfi对2岁至9岁儿童的安全性。安全性分析集包括498位接受MenQuadfi的参与者和494位接受Menveo（Meningococcal（A，C，Y和W-135组）寡糖白喉CRM 197共轭疫苗的参与者）。在接受MenQuadfi（N = 498）的2至9岁参与者中，50.2％为2至5岁，49.8％为6至9岁，49.0％为女性，80.5％为白人，13.3％是黑人或非裔美国人，亚洲人占0.4％，其他种族群体占5.2％，西班牙裔或拉丁裔占22.9％。疫苗组之间的人口统计学特征没有实质性差异。

表1列出了与Menveo相比，在MenQuadfi发生后7天内发生的不良反应的发生率和严重程度（研究1）。

在整个研究期间，MenQuadfi后发生SAE的发生率为1.4％，Menveo之后发生的SAE发生率为0.6％。大多数SAE发生在接种疫苗后30天以上，并且是该年龄段普通人群中常见的事件。没有SAE被确定与疫苗相关。

10至17岁的青少年

在两项临床试验研究研究2（NCT02199691）和研究3（NCT02842853）中评估了MenQuadfi在10至17岁青少年中的安全性。这两项研究的安全性分析包括3196名单独接受MenQuadfi的参与者（1684名参与者），MenQuadfi并用Adacel®（破伤风类毒素，还原性白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗，吸附剂）（Tdap）和Gardasil®（人乳头瘤病毒四联体（ 6型，11型，16型和18型）疫苗，重组（HPV）（392名参与者），无MenQuadfi的伴随疫苗（296名参与者）或美国许可的比较脑膜炎球菌疫苗（824名参与者）。比较的脑膜炎球菌疫苗是Menveo（501名参与者）或Menactra（Meningococcal（A，C，Y和W-135组）多糖白喉类毒素结合疫苗）（323名参与者）。

在接受MenQuadfi（N = 1,684）的10至17岁参与者中，女性占49.6％。在报告的种族和族裔中，白人占79.3％，黑人或非裔美国人占14.2％，亚洲人占1.1％，其他种族占5.4％，西班牙裔或拉丁裔占21.5％。给药时的平均年龄为11.9岁。疫苗组之间的人口统计学特征没有实质性差异。

表2列出了MenQuadfi发生后7天内与Menveo和Menactra相比引起的不良反应的发生率和严重程度。最常见的注射部位和全身反应是在MenQuadfi给药后发生的（研究2和研究3）是注射部位。疼痛（34.8％和45.2％）和肌痛（27.4％和35.3％）。

在研究2中，SAE发生率在MenQuadfi之后为0.8％，在Menveo之后为0.8％。在研究3中，SAE的发生率在MenQuadfi之后为0.3％，在Menactra之后为0.9％。没有SAE被确定与疫苗相关。

在296名同时接受Tdap和HPV的参与者（无MenQuadfi）和392名同时接受MenQuadfi和Tdap和HPV的参与者中，接种疫苗后7天内全身性不良反应发生率没有显着差异。

在研究2中接受MenQuadfi的1名（0.2％）参与者（NCT02199691）和在研究3中接受MenQuadfi的2名（0.2％）参与者经历了疫苗接种后30分钟内的头晕。研究2中的三名参与者在接种疫苗后30分钟内经历了晕厥：1名（0.2％）参与者接受了Menveo，1名（0.3％）参与者接受了MenQuadfi并用Tdap和HPV以及1名（0.3％）参与者接受了Tdap和HPV同时（没有MenQuadfi）。这些事件是非严重的，并在同一天自发解决。

18至55岁的成人

在研究3（NCT02842853）中评估了MenQuadfi在18至55岁的成年人中的安全性。安全分析集包括接受MenQuadfi的1,495位参与者和接受Menactra的312位参与者。在接受MenQuadfi（N = 1,495）的18岁至55岁参与者中，女性占65.2％。在已报告种族和族裔的人中，白人占73.3％，黑人或非洲裔美国人占21.0％，亚洲人占2.2％，其他种族占3.5％，西班牙裔或拉丁裔占20.0％。给药时的平均年龄为39.4岁。

表3列出了MenQuadfi与Menactra相比在7天之内发生的不良反应的发生率和严重程度。

接受MenQuadfi的5名（0.3％）参与者和接受Menactra的1名（0.3％）参与者在接种疫苗后30分钟内出现头晕。这些事件是非严重的，并在同一天自发解决。

在整个研究期间，MenQuadfi后发生SAE的发生率为1.6％，Menactra之后发生的SAE发生率为0.6％。没有SAE被确定与疫苗相关。

56岁及以上的成年人

在研究4（NCT02842866）中评估了MenQuadfi对56岁及以上成年人的安全性。安全性分析包括448名肌内注射MenQuadfi的参与者和453位皮下注射非缀合的比较者脑膜炎球菌疫苗（脑膜炎球菌多糖疫苗，A，C，Y和W-135组合– Menomune，赛诺菲巴斯德）的453位参与者。在接受MenQuadfi（N = 448）的56岁及以上的参与者中，44.4％为56至64岁，55.6％为65岁及以上，女性为57.6％，白人为86.6％，11.6％是黑人或非裔美国人，亚裔占1.1％，其他种族占0.4％，西班牙裔或拉丁裔占7.8％。给药时的平均年龄为67.0岁。

表4列出了MenQuadfi与研究4中的Menomune相比，在MenQuadfi发生后7天内发生的不良反应的发生率和严重程度。

在整个研究期间，MenQuadfi后发生SAE的发生率为3.3％，Menomune之后发生的SAE发生率为3.3％。没有SAE被确定与疫苗相关。

加强疫苗接种研究

研究5（NCT02752906）评估了MenQuadfi在先前接种疫苗的青少年和15岁及以上成年人中的安全性。所有随机参与者均在4至10年之前接受过一次主要剂量（Menveo或Menactra）。安全性分析集包括402名参与者接受单次加强剂量MenQuadfi（中位年龄：17.8岁）和407名参与者接受单次加强剂量的Menactra（中位年龄：17.9岁）。在接受MenQuadfi的参与者中，女性为51.5％，白人为85.1％，黑人为9.7％，亚裔为2.7％，其他种族为2.2％，西班牙裔或拉丁裔为15.7％。

MenQuadfi加强疫苗接种后7天内最常报告的不良反应（≥10％）是注射部位疼痛（44.7％）和头痛（37.9％），肌痛（36.7％）和不适（27.6％）。引起的不良反应大多数为1级或2级，并在3天内得到解决。与Menactra加强剂量的接受者相比，MenQuadfi加强剂量的接受者注射部位红斑（MenQuadfi为5.0％，Menactra为1.5％）和肿胀（MenQuadfi 4.0％，Menactra为0.7％）的发生率更高。一次服用MenQuadfi后，总的不良反应发生率与未接种疫苗的青少年和成年人中观察到的发生率相当。

在整个研究期间，MenQuadfi治疗后发生SAE的发生率为1.2％，Menactra治疗后发生的SAE发生率为1.0％。没有SAE被确定与疫苗相关。

药物相互作用

与其他疫苗同时给药

在一项10至17岁青少年的临床试验中，MenQuadfi与Tdap和HPV并用[见不良反应（6）和临床研究（14.3） ]。

与同时使用Tdap和HPV并用的MenQuadfi与Tdap和HPV并用时，观察到百日咳抗原丝状血凝素（FHA），百日咳杆菌素（PRN）和菌毛（FIM）抗体的几何平均抗体浓度较低（GMCs） （没有MenQuadfi）[请参阅临床研究（14.3） ]。

免疫抑制治疗

免疫抑制疗法可能会降低对MenQuadfi的免疫反应[请参阅警告和注意事项（5） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视在怀孕期间接触MenQuadfi的女性的怀孕结局。要注册或获取有关注册表的信息，请致电1-800-822-2463致电Sanofi Pasteur。

风险摘要

所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

尚无MenQuadfi在孕妇中的临床研究。给予孕妇的有关MenQuadfi的现有人类数据不足以告知孕妇疫苗相关的风险。一项在雌性兔子交配前和妊娠期间服用全人剂量（0.5 mL）的发育毒性研究显示，没有证据表明MenQuadfi对胎儿有伤害（见动物数据）。

数据

动物资料

在一项发育毒性研究中，雌性兔子通过肌肉注射五次接受人剂量的MenQuadfi：交配前30天和10天，妊娠第6、12和27天。直到断奶后对断奶前发育没有不利影响出生35天。没有观察到疫苗相关的胎儿畸形或变异。

哺乳期

风险摘要

尚不清楚MenQuadfi是否从人乳中排出。没有数据可评估MenQuadfi对母乳喂养婴儿或产奶/排泄的影响。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对MenQuadfi的临床需求以及MenQuadfi或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。对于预防性疫苗，潜在的孕产妇状况是对疫苗预防的疾病的易感性。

儿科用

在美国，MenQuadfi的安全性和有效性尚未建立在2岁以下的人群中。

老人用

在研究4中，共有249位65岁及以上的参与者（包括71位75岁或75岁以上的参与者）接受了一剂MenQuadfi [见不良反应（6.1）和临床研究（14.1） ]。

与56至64岁的MenQuadfi接受者相比，≥65岁的MenQuadfi接受者在所有血清群中的GMT和血清反应率均较低[参见临床研究（14.1） ]。

MenQuadfi说明

MenQuadfi是一种无菌液体疫苗，通过肌肉注射给药，其中包含脑膜炎奈瑟氏球菌血清群A，C，W和Y荚膜多糖抗原，这些抗原分别与破伤风类毒素蛋白结合。脑膜炎奈瑟氏球菌A，C，W和Y菌株在Mueller Hinton琼脂培养基上培养，并在Watson Scherp培养基中生长。从脑膜炎奈瑟氏球菌细胞中提取多糖，并通过离心，去污剂沉淀，醇沉淀，溶剂提取和渗滤进行纯化。为了制备用于缀合的多糖，用羰基二咪唑（CDI）激活A血清群，用己二酸二酰肼（ADH）衍生化，并通过渗滤纯化。将血清群C，W和Y解聚，用高碘酸盐活化，并通过渗滤纯化。

破伤风梭菌在培养基中发酵产生破伤风毒素，将其通过硫酸铵沉淀纯化以产生纯化的破伤风毒素（PTT），并用甲醛解毒以产生纯化的破伤风蛋白（PTP）。然后将PTP浓缩并过滤，得到浓缩的破伤风蛋白质（CTP）。活化/衍生的多糖与破伤风类毒素共价连接，并通过色谱和连续渗滤纯化。以单独的血清群特异性糖结合物形式存在的四种脑膜炎球菌成分组成了最终配制的疫苗。

MenQuadfi生产为无菌，透明溶液。每0.5毫升剂量的疫苗分别含有10微克的脑膜炎球菌A，C，W和Y多糖抗原，这些抗原与约55微克的破伤风类毒素蛋白载体偶联； 3.35 mg氯化钠（0.67％）和1.23 mg乙酸钠（30 mM）。通过定量与破伤风类毒素蛋白缀合的每种多糖抗原的量和存在的未缀合多糖的量来确定MenQuadfi的效力。

在生产过程中不添加任何防腐剂或佐剂。通过计算，每0.5毫升剂量可能残留的甲醛量少于3 mcg / mL。

包含疫苗成分的小瓶由USP I型硼硅酸盐玻璃组成。样品瓶塞是氯丁基合成聚异戊二烯共混瓶塞（不是用天然橡胶胶乳制成的）。

MenQuadfi-临床药理学

作用机理

侵袭性脑膜炎球菌病（IMD）由脑膜炎奈瑟氏球菌（ N. meningitidis ）引起，革兰氏阴性双球菌仅在人类中发现。血清中杀菌性抗荚膜性脑膜炎球菌抗体的存在与IMD的保护有关。 MenQuadfi诱导产生针对脑膜炎双球菌血清群A，C，W和Y的荚膜多糖特异的杀菌抗体。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

未对MenQuadfi的致癌或致突变性或男性生育力进行评估。对雌性兔子服用MenQuadfi对生育能力没有影响[请参见在特定人群中使用（8.1） ]。

临床研究

为了推断MenQuadfi的有效性，使用血清组特异性血清杀菌试验和外源人类补体（hSBA）评估了2岁及2岁以上人群的免疫原性。在四项研究中评估了单剂量MenQuadfi进行初次接种后的hSBA反应，在一项研究中评估了MenQuadfi的加强免疫后单次使用。在基线和接种后30天收集血清以用hSBA测量抗体。评估了hSBA几何平均滴度（GMT）和达到hSBA血清反应（定义如下）的受试者比例。

• 每个血清群的血清反应率：具有hSBA的参与者的比例
  • 接种后效价≥1:16的接种前效价<1：8，或
  • 接种前效价≥1：8，接种后效价比接种前效价高至少4倍。

在接受初次疫苗接种的2岁及以上个人和在至少4年后接受加强疫苗接种的15岁及以上个体中的所有4个血清群中，均证明了MenQuadfi血清反应率相对于比较疫苗的非劣效性先前剂量的脑膜炎球菌（A，C，W，Y组）结合疫苗。

初次接种

2至9岁儿童的免疫原性

在研究1（NCT03077438）中，对2至9岁的参与者与Menveo相比，MenQuadfi的免疫原性进行了评估。表5列出了hSBA的血清反应率和GMT。

与所有四个血清群的Menveo相比，MenQuadfi均表现出基于血清反应率的免疫非劣效性。

10至17岁青少年的免疫原性

在研究2（NCT02199691）中评估了10至17岁参与者与Menveo相比MenQuadfi的免疫原性。研究2是在未接受过脑膜炎球菌疫苗接种的健康参与者中进行的，并评估了单独使用MenQuadfi，单独Menveo，与Tdap和HPV共同使用MenQuadfi或单独使用Tdap和HPV联合给药后的血清反应率。表6列出了研究2的hSBA血清反应率和GMT。

与所有四个血清群的Menveo相比，MenQuadfi表现出了基于血清反应的免疫非劣效性。

研究2（NCT02199691）是在未接受过实验的男性和女性健康脑膜炎球菌疫苗中进行的，评估了单独使用MenQuadfi后的血清反应。仅Menveo； MenQuadfi与Tdap和HPV共同管理；或单独使用Tdap和HPV。表6列出了单独的MenQuadfi组和单独的Menveo组的hSBA血清反应率和GMT。

研究3评价了在10到17岁的未感染脑膜炎球菌的健康参与者中MenQuadfi（N = 1097-1098）与Menactra（N = 300）的免疫原性。根据针对研究2定义的相同的非劣效性标准，对于所有血清群，MenQuadfi的血清反应率均不劣于Menactra的血清反应率。

18至55岁成年人的免疫原性

在研究3（NCT02842853）中评估了18至55岁参与者与Menactra相比MenQuadfi的免疫原性。表7列出了hSBA的血清反应率和GMT。

与所有四个血清群的Menactra相比，MenQuadfi表现出了基于血清反应率的免疫非劣效性。

56岁及以上成年人的免疫原性

在研究4（NCT02842866）中评估了56岁及以上年龄参与者与Menomune相比，MenQuadfi的免疫原性。

入学按年龄分类：56至64岁（44.3％），65至74岁（39.7％）和75岁及以上（15.9％）。接受MenQuadfi的参与者的总平均年龄为66.9岁；范围：56至89.8岁。在56至64岁年龄段中接受MenQuadfi的参与者的平均年龄为60.4岁，在≥65岁年龄层中接受MenQuadfi的参与者的平均年龄为72.2岁。

表8列出了hSBA血清反应率和GMT。

与四种血清型的Menomune相比，MenQuadfi表现出了以血清反应率为基础的免疫非劣效性。