1适应症和用途

Mepsevii在小儿和成年患者中适用于治疗粘多糖贮积症VII（MPS VII，Sly综合征）。

使用限制

Mepsevii对MPS VII的中枢神经系统表现的影响尚未确定。

2剂量和给药

2.1推荐剂量

Mepsevii应在具有过敏反应管理能力的医疗保健专业人员的监督下进行管理。建议在输液开始前30至60分钟进行预防用药[参见剂量和用法（ 2.2 ）]。

Mepsevii的推荐剂量为每两周静脉输注4 mg / kg。

在大约4个小时内进行输注。在第一个小时内注入总体积的前2.5％。在第一个小时后，按照表1中推荐的剂量指南[参见剂量和用法（ 2.4 ）]，按照允许的速度增加输注速度，以在接下来的3小时内完成输注。

2.2预防用药

• 建议在输注开始前30至60分钟使用非镇静抗组胺药或不使用退热药，以使患者感到舒适。
  
• 遵照表1中的说明进行Mepsevii输注的速率[参见剂量和用法（ 2.4 ）] 。
  
• 在输注过程中以及输注后至少60分钟要密切观察患者是否发生过敏反应[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
  
• 如果患者发生严重的全身反应，包括过敏反应，请立即停止输液[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

2.3准备说明

使用无菌技术，按照以下步骤准备Mepsevii：

1.使用以下计算（ab），根据患者的实际体重和建议的4 mg / kg剂量确定要稀释的小瓶数量：

一种。总剂量（mg）=患者体重（kg）x 4 mg / kg（推荐剂量）

b。小瓶总数=总剂量（mg）除以10 mg /小瓶

2.四舍五入到下一个完整的小瓶，然后从冰箱中取出所需数量的小瓶，使其达到室温。请勿加热，微波或摇动小瓶。

一种。计算剂量的体积（mL）=总剂量（mg）除以2 mg / mL浓度

3.最终溶液将是0.9％的氯化钠注射液（USP）以1：1的比例稀释的Mepsevii。如果考虑到心脏功能和体液状况，患者可以耐受额外的输液量，则可以使用超过1：1的稀释液。

4.对于1：1稀释，请在室温下制备溶液，如下所示：

一种。选择一个空的输液袋，其大小取决于最终溶液的总体积。

b。从小瓶中取出Mepsevii之前，目视检查溶液中是否有颗粒物和变色。由于这是一种蛋白质溶液，因此可能会发生轻微的絮凝（半透明的纤细纤维）。 Mepsevii溶液应为无色至浅黄色。如果溶液变色或溶液中有颗粒物，则丢弃。

C。小心地从适当数量的小瓶中缓慢取出计算出的Mepsevii剂量（步骤2a），以避免过度搅动和任何空气或泡沫。使用足够大的针头（18号针头）以最小化溶液中的气泡。

d。小心地将Mepsevii缓慢地添加到输液袋中，以避免搅动，确保液与液接触而不会产生气泡或湍流。

e。向输液袋中添加0.9％氯化钠注射液（USP等于Mepsevii的体积）。

F。轻轻摇动输液袋以确保Mepsevii正确分配。不要摇动溶液。

2.4管理说明

按以下方式管理Mepsevii：

1. 输注速度：在开始的第一小时，注入总体积的2.5％，然后在随后的三个小时内注入剩余的体积（请参见表1）。 考虑管路中的任何死角，以确保在输液的第一小时内将总输液量的2.5％输送到患者的血液中。
   
2. 使用配备了低蛋白结合在线0.2微米过滤器的输液器来管理稀释的Mepsevii溶液。
   
3. 不要冲洗含有Mepsevii的管路，以避免快速推注注入的酶。由于输注速率低，可以通过单独的管线（背负式或Y型管）添加额外的盐水，以维持足够的静脉血流量，以防止凝血或管线阻塞。
   
4. 不要在输液管中注入其他产品。与其他产品的兼容性尚未评估。
   
5. 稀释后立即使用Mepsevii，并在稀释后42小时内完成输注。丢弃所有未使用的产品。

稳定性

如果无法立即使用，则稀释后的溶液在2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏条件下最多可保存36小时，然后在室温下最多可保存6小时。 25°C（77°F）。

3剂型和强度

注射剂：在单剂量小瓶中为无色至浅黄色液体的10 mg / 5 mL（2 mg / mL）。

4禁忌症

没有。

5警告和注意事项

5.1过敏反应

在临床计划中，有20名患者中有2名有甲普韦的过敏反应[见不良反应（ 6.1 ）] 。这些反应发生在输注Mepsevii的过程中，最早出现在第一例Mepsevii的患者身上。表现包括呼吸窘迫，紫，血氧饱和度降低和低血压。在临床试验期间，两名患有甲普韦的过敏反应患者均发生一次，并且可以耐受随后的甲普韦的输注，且无复发。

过敏反应可能危及生命。 Mepsevii应在具有过敏反应管理能力的医疗保健专业人员的监督下进行管理。服用Mepsevii后应观察患者60分钟。如果发生严重的全身反应，包括过敏反应，请立即停止Mepsevii输注并提供适当的治疗。出院前，告知患者过敏反应的体征和症状，并指示他们如果出现症状应立即就医。考虑过敏反应后重新服用甲普韦的风险和收益。

6不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Mepsevii临床计划包括23名5个月至25岁的患者，他们每两周接受一次高达4 mg / kg剂量的Mepsevii治疗，长达164周。 19名患者未满18岁。在这23例患者中，有20例可评估不良反应，而23例可评估免疫原性。

从Randomiž不良反应编开始试用

表2总结了研究301中发生的不良反应，该研究是一项针对8岁至25岁的12例MPS VII患者的随机开始试验[见临床研究（ 14 ）] 。

表2中的不良反应发生在一名或多名接受Mepsevii治疗且剂量为4 mg / kg的患者中，发生频率高于安慰剂。下表列出了不良反应的发生率，以说明积极治疗组与安慰剂治疗组不同的暴露时间。

n =反应数

*每8.3个患者年计算出的Mepsevii不良反应发生率，而安慰剂则为2.7年

高热惊厥

一位接受4 mg / kg剂量的患者在第66周的Mepsevii治疗期间出现了高热惊厥。停止输液，该患者接受抗惊厥药，退热药和抗生素，不良反应得以解决。随后，患者再次受到挑战，没有复发，并继续接受治疗。

6.2免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。出于这些原因，将抗猪瘟肽酶α-vjbk的抗体发生率与针对其他产品的抗体的发生率进行比较可能会产生误导。

免疫原性数据可从23位患者获得。 23例患者中有18例（78％）产生抗雌激素酶α-vjbk抗体（ADA）。 18位（55.6％）ADA阳性患者中有10位产生了中和抗体（NAb） 至少有一次。 ADA效价与NAb的发育之间没有相关性。

六个未接受过治疗的患者在基线时已有ADA滴度。治疗后六位患者中有五位检测到ADA。两名患者的治疗后ADA滴度与基准ADA滴度值相同或低于基线ADA滴度值，但这两名患者中的一名NAb阳性。治疗后ADA滴度值在两名患者中增加了64倍，在第三名患者中增加了364倍。

根据临床试验评估，ADA滴度的存在似乎不会影响药效学指标尿糖胺聚糖（uGAGs）的降低。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

目前尚无有关孕妇使用麦普斯韦的数据来确定与药物相关的不良发育结果的风险。在胚胎胎儿发育研究中，在器官发生期间静脉内向怀孕的大鼠和兔子静脉内施用的雷诺酮酶alfa-vjbk在以建议的人类剂量暴露时，对大鼠和兔子的暴露剂量分别为1.6和10倍，没有显示出不良的发育结果。在大鼠的产前和产后发育研究中，暴露量小于建议的人类剂量时，观察到死产的数量增加（参见数据）。这些动物发现的临床相关性尚不确定。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在胚胎胎儿发育研究中，在器官发生期间静脉内向怀孕的大鼠（一周一次）和兔子（每三天一次）静脉内施用马甲糖核酸酶α-vjbk，显示剂量最高至20 mg / kg时无不良发育结果。在大鼠和兔子中以20 mg / kg的剂量分别每隔一周一次以4 mg / kg的剂量提供人体暴露（AUC）57.9 hr * mcg / mL的大约1.6倍和10倍。

在大鼠的产前和产后发育研究中，从妊娠第7天到分娩第20天，每3天施用2毫克/千克，6毫克/千克和20毫克/千克的风浪草苷酶alfa-vjbk。在20 mg / kg剂量的母畜中观察到死亡率和不良临床体征（在建议的4 mg / kg的人剂量下，是人类暴露量（AUC）的1.6倍）。随后，将20 mg / kg的剂量降至12 mg / kg。在6 mg / kg的剂量下（在建议的4 mg / kg的人类剂量下，AUC的0.17倍）也观察到了一只动物的产妇毒性和死亡率。在2 mg / kg剂量下（建议人类剂量为4 mg / kg，AUC的0.01倍），在母体动物中未观察到任何不良反应。但是，在此剂量下，活产婴儿的数量统计上显着减少，死产数量随后增加。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于人乳或动物乳中是否存在降钙素酶α-vjbk，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Mepsevii的临床需求，以及马赛膦酸酶α-vjbk或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

8.4小儿使用

Mepsevii的安全性和有效性已在18岁以下的儿科患者中确立[见不良反应（ 6 ） ，临床研究（ 14 ）] 。

8.5老年用途

Mepsevii的临床试验未包括65岁以上的任何患者。尚不清楚老年患者与年轻患者的反应是否不同。

11说明

Vestronidase alfa-vjbk是一种重组人溶酶体β葡萄糖醛酸糖苷酶，是一种通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞系中生产的纯化人酶。

纯化的炔诺酮酶α-vjbk以高四聚体的形式存在，每个单体包含629个氨基酸。每个未糖基化的肽链的同位素平均分子量为72,562 Da。

猪瘟病毒苷酶α-vjbk的氨基酸序列与人β-葡萄糖醛酸苷酶（GUS）的氨基酸序列相同。

用于静脉输注的Mepsevii（vestronidase alfa-vjbk）注射液是无菌，不含防腐剂，无热原，无色至浅黄色液体，装在单剂量小瓶中。每mL溶液中均含有降钙素酶α-vjbk（2 mg），L-组氨酸（3.1 mg），聚山梨酯20（0.1 mg），氯化钠（7.88 mg）和磷酸二氢钠一水合物（3.12 mg）。溶液的pH为6.0。

12临床药理学

12.1行动机制

粘多糖贮积病VII（MPS VII或Sly综合征）是一种溶酶体疾病，其特征在于GUS缺乏，导致全身细胞内GAG积累，导致多系统组织和器官受损。

Vestronidase alfa-vjbk是人GUS的重组形式，旨在提供外源GUS酶以摄取到细胞溶酶体中。寡糖链上的6-磷酸甘露糖（M6P）残基使酶与细胞表面受体结合，导致细胞吸收该酶，靶向溶酶体，并随后在受影响的组织中分解积累的GAG。

12.2药效学

在所有接受评估的患者中，Mepsevii治疗可减少GAG（包括硫酸软骨素和硫酸皮肤素）的尿排泄，并持续治疗。

12.3药代动力学

对总共19例MPS VII患者（包括15例儿科患者和4例成人）进行了壳糖磷酸酶α-vjbk的药代动力学评估。降钙素酶α-vjbk的血清暴露似乎从1 mg / kg（批准的推荐剂量的0.25倍）大约增加到2 mg / kg（批准的推荐剂量的0.5倍）和4 mg / kg（推荐的剂量）。每隔一周重复给药4 mg / kg，最大浓度的平均值±标准偏差（C max ）为20.0±8.1 mcg / mL（范围：6.6至34.9 mcg / mL）；从时间零到最后可测量浓度（AUC 0-t ）的浓度-时间曲线下面积的平均±标准偏差为3440±1430 mcg * min / mL（范围：1130至5820 mcg * min / mL）。小于5岁的小儿患者中的Vstronidase alfa-vjbk浓度与年龄较大的儿童和成人中的浓度相似。

分配

在MPS VII患者中每隔一周重复给药4 mg / kg，总分布体积（V ss ）的平均值±标准偏差为260±130 mL / kg（范围：97至598 mL / kg）。

消除

在MPS VII患者中每隔一周重复给药4 mg / kg，总清除率（CL）的平均值±标准偏差为1.3±0.7 mL / min / kg（范围：0.6至3.3 mL / min / kg）；消除半衰期的平均±标准偏差（t 1/2 ）为155±37分钟（范围：51至213分钟）。受试者之间和受试者内部的总清除率（CL）的变异性（变异系数）分别为59％和13％。

代谢

Vestronidase alfa-vjbk是一种重组人酶，因此通过蛋白水解降解成小肽和氨基酸而被消除。

排泄

尚未对人体进行排泄研究。预计血管内酯酶α-vjbk不会通过肾脏或粪便排出。

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

尚未使用头孢烷酸酶α-vjbk在动物中进行长期评估致癌潜能的研究或评估致突变潜能的研究。

交配前和在妊娠第6、9、12、15和18天交配后，每周向大鼠施用最高剂量为20 mg / kg的静脉注射血管紧张素酶α-vjbk（雌性），[约4.5倍（雄性大鼠）和发现每两周一次以4 mg / kg的剂量服用3440 mcg * min / mL的人AUC 0-t 1.6倍（雌性大鼠）对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有不利影响。

14临床研究

Mepsevii的临床计划包括23例MPS VII患者，其中17例可评估疗效，20例安全性和23例免疫原性。患者参加了临床试验并接受了扩展访问方案，每两周接受一次剂量高达4 mg / kg的治疗，长达164周。患者的年龄从5个月到25岁不等。 16名患者未满18岁。

学习 301和202

研究UX003-CL301（称为研究301，NCT02230566）是每两周对MPS VII患者进行Mepsevii 4 mg / kg的随机开始试验。在过渡到积极治疗之前，将12名患者随机分配为四个安慰剂疗程之一。 3例患者立即接受Mepsevii治疗，持续48周，3例患者接受安慰剂治疗8周，然后接受Mepsevii治疗40周，3例患者接受安慰剂治疗16周，然后接受Mepsevii治疗32周，3例患者接受安慰剂治疗24周，然后接受Mepsevii治疗24周周。在该试验的12名患者中，男性4例，女性8例，年龄在8至25岁（中位数为14岁）之间。 9名患者未满18岁。大多数患者为白人（75％），其中50％为西班牙裔或拉丁裔。参加研究301的患者有资格转到研究UX003-CL202（称为研究202，NCT02432144），这是一项开放标签扩展试验，其中，患者每隔一周静脉注射4 mg / kg的Mepsevii剂量长达124周。

在研究301中，在接受Mepsevii治疗24周后评估了运动功能，强制肺活量和视力，并根据预先指定的最小重要差异进行了测量。全球范围内极少的MPS VII患者群体必须招募所有能够参与的患者，从而导致高度异质的人群。由于某些患者的疾病程度，年龄或认知水平，因此无法评估临床终点。在12名患者中的10名患者中，对6分钟步行测试（6MWT）的重复评估是可行的，下面将进行进一步描述。通过Bruininks-Oseretsky运动能力测验（BOT-2）评估，在3例患者的6MWT有所改善的患者中（图1，左图），其中2名患者的平衡能力和运动能力也有所改善。

在该试验中，表3显示了能够在基线和随后的第24周就诊的能够进行测试的患者，在Mepsevii和安慰剂治疗期间之间6MWT距离的平均差异如表3所示。但是，随着治疗时间的延长，6MWT距离的平均差异会增加，由于试验规模小，标准误较大。

*在对研究人群，年龄和基线6MWT距离进行调整后，ANCOVA分析了安慰剂和Mepsevii在不同时期的基线最小均方（LS）均值变化。使用辅助设备的患者在分析中被归为零。

**分析中包括的患者人数和治疗分配基于随机开始的试验设计和患者完成测试的能力。由于在随机起始设计的第一个队列中接受Mepsevii治疗48周的三名患者没有安慰剂期，因此与安慰剂期相比（n = 5），在治疗期间（n = 8）可用于分析的数据更多。尽管由于缺少观察，每个时间点都有8位参与者的数据，但8位参与者在所有时间点上都不相同。

图1中显示了在研究301和研究202中可以进行测试的10位患者的观察到的6MWT距离，直到120周。与Mepsevii的开始相比，三位患者的步行距离至少改善了60米左侧面板中显示了治疗（第0周）；右侧面板中显示了其余7名患者（包括使用辅助装置的患者）相对稳定的病程。

图1 。研究301和202中MPS VII患者的6MWT距离

患者10在基线时未使用辅助设备，但从治疗第8周开始在基线后开始使用辅助设备。患者6和9在所有就诊时始终使用辅助设备。实线表示未辅助评估，而虚线表示辅助评估。

肝，脾体积

在研究301中，对12例患者中的7例进行了MRI或超声检查以评估肝脏和脾脏的体积。大多数肝体积在基线时是正常或低于正常大小（平均1,591 mL，范围742至2,207 mL），平均在治疗后未改变（平均1,459 mL，范围876至1,851 mL）。

基线时脾脏体积通常是正常或低于正常大小（平均325 mL，范围131至491 mL），治疗后平均不变（平均360 mL，范围200至582 mL）。

其他调查

研究UX003-CL201（称为研究201，NCT01856218）是在美国境外完成的单臂开放标签剂量探索试验，纳入了3名MPS VII患者，年龄从5岁到25岁不等。 2例患者为男性。两名患者是白人，一名是亚洲人。暴露于Mepsevii的120周后，一名患者的肺功能测试显示强迫肺活量（预测的FVC％）比基线提高了21％，而6MWT则提高了105米。在接受Mepsevii治疗36周后，另外两名基线肝脾肿大的患者肝脏体积减少了24％和53％，脾脏体积减少了28％和47％。

小儿MPS VII患者在治疗开始时需要持续的呼吸支持，并且在接受Mepsevii治疗164周后每天可以耐受9小时的呼吸机支持，从而使他们有更多机会获得Mepsevii治疗。

16供应/存储和处理方式

Mepsevii（vestronidase alfa-vjbk）注射液为无色至浅黄色液体，以纸箱形式提供，其中包含一个10 mg / 5 mL（2 mg / mL）单剂量小瓶（NDC 69794-001-01）。

储存在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中。不要冻结或摇动。避光。

17患者咨询信息

过敏反应

告知患者和护理人员，Mepsevii给药已发生过敏反应。告知患者过敏反应的体征和症状，并在出现体征和症状时让他们立即就医[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

由制造：
Ultragenyx制药公司
加利福尼亚州诺瓦托94949
美国许可证号2040

主要显示面板

NDC 69794-001-01
Mepsevii
（vestronldase alfa-vjbk）
注射
10毫克/ 5毫升（2毫克/毫升）
仅接收