Nithiodote

烟酰胺的适应症和用法

指出，Nithiodote用于治疗严重或威胁生命的急性氰化物中毒。如果不确定氰化物中毒的诊断，请仔细权衡与Nithiodote相关的潜在威胁生命的风险与潜在益处，尤其是如果患者不在极端时。

烟酰胺剂量和给药

重要剂量和管理说明

• 如果临床上对氰化物中毒的怀疑很高，请立即使用Nithiodote。
• 急性氰化物中毒的综合治疗需要重要功能的支持。亚硝酸钠和硫代硫酸钠的施用应被认为是适当支持治疗的辅助手段。不应延迟呼吸道，通气和循环系统的支持以及氧气的施用来施用亚硝酸钠和硫代硫酸钠[见警告和注意事项（5.1） ] 。
• 可以致电1-800-222-1222获得区域毒物控制中心的专家建议。

识别氰化物中毒的患者

吸入，食入或皮肤暴露于各种含氰化物，包括来自密闭空间火灾的烟雾，均可能导致氰化物中毒。氰化物中毒的来源包括氰化氢及其盐，生氰植物，脂肪族腈，以及长时间暴露于硝普钠。

最初通常不知道氰化物中毒的存在和程度。没有广泛可用的快速氰化验血方法。必须根据临床病史以及氰化物中毒的体征和症状来做出治疗决定。

在某些情况下，包括呼吸急促和呕吐在内的恐慌症状可能会模仿早期的氰化物中毒迹象。精神状态改变（例如精神错乱和神志不清）和/或瞳孔散大的存在提示真正的氰化物中毒，尽管这些迹象也可能在其他有毒暴露中发生。

烟气吸入

并非所有吸入烟雾的人都会发生氰化物中毒，并可能伴有烧伤，外伤以及接触其他有毒物质，这使得诊断氰化物中毒特别困难。在服用烟熏尼多丁之前，应对吸入烟气的受害者进行以下评估：

• 在封闭区域内接触火或烟
• 口腔，鼻子或口咽周围有烟灰
• 精神状态改变

尽管低血压高度提示氰化物中毒，但仅在少数氰化物中毒烟雾吸入受害者中存在。氰化物中毒的另一个指标是血浆乳酸浓度大于或等于10 mmol / L（该值高于典型的氰化物中毒症状和体征表中通常列出的值，因为与烟气吸入相关的一氧化碳也会导致乳酸性酸血症）。如果怀疑氰化物中毒，则不应延迟治疗以获得血浆乳酸浓度。

与其他氰化物解毒剂一起使用

尚未确定与Nithiodote同时施用其他氰化物解毒剂的安全性。如果决定将另一种氰化物解毒剂与Nithiodote一起使用，则不应在同一静脉（IV）管线中同时使用这些药物。 [参见剂量和用法（2.2） ]

推荐剂量

亚硝酸钠注射液和硫代硫酸钠注射液通过缓慢的静脉内注射给药。在确诊为急性严重或致命性氰化物中毒后，应及早给予治疗。首先应施用亚硝酸钠，然后立即施用硫代硫酸钠。成人和儿童输液期间都必须监测血压。如果注意到明显的低血压，应降低输注速度。

注意：如果再次出现中毒迹象，请使用一半原始剂量的亚硝酸钠和硫代硫酸钠重复治疗。

对于患有贫血的成人和儿童患者，建议亚硝酸钠的剂量应与血红蛋白浓度成比例地减少。 [请参阅警告和注意事项（5.2） ]

给药前，目视检查所有肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

推荐监控

施用硫代碘酸盐后，至少要在24-48小时内监测患者的氧合和灌注是否充足以及氰化物毒性的反复体征和症状。如果可能，在开始治疗时获取血红蛋白/血细胞比容。在存在高铁血红蛋白血症的情况下，使用标准脉搏血氧饱和度法测量氧饱和度和基于测得的PO 2计算出的氧饱和度值不可靠。

高铁血红蛋白水平：仅仅为了达到任意水平的高铁血红蛋白血症而施用亚硝酸钠可能是不必要的，并且有潜在危险。亚硝酸钠的治疗作用似乎并不单独由高铁血红蛋白形成介导[见临床药理学（12） ]，并且据报道，对亚硝酸钠给药的临床反应与高铁血红蛋白水平低于10％有关。超出初始剂量的亚硝酸钠的给药应主要以对治疗的临床反应为指导（即，仅当对第一剂量的临床反应不足时才应考虑第二剂量）。通常建议密切监测高铁血红蛋白的浓度，并将其保持在30％以下。使用协同血氧测定法监测治疗期间的血清高铁血红蛋白水平，并在高铁血红蛋白水平超过30％时停止亚硝酸钠的给药。已有文献报道静脉注射亚甲蓝和交换输血作为威胁生命的高铁血红蛋白血症的治疗方法。

不兼容信息

据报道，尼硫菌酯和羟考巴胺之间存在化学不相容性，这些药物不应同时通过同一静脉输注线给药。如剂量和给药方法所述，通过相同的IV线顺序给药时，在硫代硫酸钠和亚硝酸钠之间没有化学不相容性的报道。

不建议通过同一静脉注射线同时施用烟酰胺和血液制品（全血，红细胞堆积，血小板浓缩液和/或新鲜的冷冻血浆）。但是，可以使用单独的静脉管线同时给药血液产品和尼古丁。（如果使用外围管线，最好在对侧肢体上使用）。

剂型和优势

Nithiodote注射液包括：

• 一小瓶亚硝酸钠注射液，USP 300 mg / 10 mL（30 mg / mL）和
• 一小瓶硫代硫酸钠注射液USP 12.5克/ 50毫升（250毫克/毫升）

每个药物一个小瓶的给药构成一个单剂量。

禁忌症

没有

警告和注意事项

低血压

亚硝酸钠与严重的低血压，高铁血红蛋白血症和死亡相关，剂量低于推荐治疗剂量的两倍。低血压可能同时或分别发生。亚硝酸钠应用于治疗威胁生命的氰化物中毒。当不确定氰化物中毒的诊断和/或患者不在极端时，如果已知或怀疑患者的氧气或心血管储备减少（例如，烟雾吸入受害者， -存在贫血，大量失血，心脏或呼吸功能不佳）或发生高铁血红蛋白血症的风险较高（例如，先天性高铁血红蛋白还原酶缺乏症）。

高铁血红蛋白血症

对于许多氰化物中毒病例，仅在不给予解毒剂的情况下，单独的支持治疗可能是足够的治疗方法，特别是对于没有严重毒性迹象的意识清楚的患者。密切监测患者，以确保在亚硝酸钠治疗期间有足够的灌注和充氧。

监测高铁血红蛋白水平并在可能的情况下用亚硝酸钠治疗期间给予氧气。当将亚硝酸钠施用于人类时，会发生多种高铁血红蛋白浓度。据报道，给成年人服用两次300毫克剂量的亚硝酸钠后，高铁血红蛋白浓度高达58％。在可能引起高铁血红蛋白血症的其他药物（如普鲁卡因和硝普钠）存在下，应谨慎使用亚硝酸钠。对于可能特别容易因血管扩张及其相关的血液动力学后遗症而受伤的患者，请谨慎使用亚硝酸钠。在施用亚硝酸钠和硫代硫酸钠期间和之后，应密切监测血液动力学，如果发生低血压，应降低输注速度。

贫血

患有贫血的患者慎用亚硝酸钠。贫血患者形成的高铁血红蛋白（占总血红蛋白的百分比）比具有正常红细胞（RBC）容量的患者更多。最佳地，这些患者应接受亚硝酸钠剂量，该剂量与他们的氧气携带能力成正比。

烟雾吸入伤害

吸入烟雾或一氧化碳中毒的人应谨慎使用亚硝酸钠，因为这可能会因高铁血红蛋白的形成而使缺氧恶化。

新生儿和婴儿

当使用亚硝酸钠时，新生儿和婴儿可能比成人和老年儿科患者更容易发生严重的高铁血红蛋白血症。遵循小儿患者的减量剂量指南。

G6PD缺乏症

由于患有G6PD缺乏症的患者服用亚硝酸钠会增加发生溶血危象的风险，因此请考虑对这些患者采用其他治疗方法。监测患有已知或疑似G6PD缺乏症的患者的血细胞比容急剧下降。接受亚硝酸钠的G6PD缺乏症患者可能需要换血。

与其他药物一起使用

在同时存在降压药，利尿剂或利尿剂引起的容量减少的情况下，谨慎使用亚硝酸钠，或已知会增加血管一氧化氮的药物，例如PDE5抑制剂。

亚硫酸盐

硫代硫酸钠药物产品可能包含微量的亚硫酸钠杂质。即使患者对亚硫酸盐敏感，该产品中微量亚硫酸盐的存在也不能阻止药物用于紧急情况的治疗。

不良反应

没有进行系统的评估亚硝酸钠或硫代硫酸钠不良事件概况的对照临床试验。

医学文献报道了与亚硝酸钠或硫代硫酸钠施用相关的以下不良事件。这些不良事件未在对照试验或不良事件的一致监测和报告方法中报告。因此，无法评估这些不良事件的发生频率。

亚硝酸钠

心血管系统：晕厥，低血压，心动过速，高铁血红蛋白血症，心pal，心律失常

血液学：高铁血红蛋白血症

中枢神经系统：头痛，头晕，视力模糊，癫痫发作，精神错乱，昏迷

胃肠系统：恶心，呕吐，腹痛

呼吸系统：呼吸急促，呼吸困难

身体整体：焦虑，发汗，头晕，注射部位发麻，发,、酸中毒，疲劳，虚弱，荨麻疹，全身麻木和刺痛

据报道，没有致命性氰化物中毒但使用亚硝酸钠的剂量少于氰化物中毒推荐剂量两倍的患者，存在严重的低血压，高铁血红蛋白血症，心律失常，昏迷和死亡。

硫代硫酸钠

心血管系统：低血压

中枢神经系统：头痛，神志不清

胃肠系统：恶心，呕吐

血液学：出血时间延长

整体身体：口中咸味，全身温暖

在人类中，浓缩溶液或非新鲜制备的溶液的快速给药以及大剂量硫代硫酸钠的给药与恶心和呕吐的发生率较高有关。然而，在10-15分钟内每磅施用0.1 g硫代硫酸钠至最高15 g（在10-15％的溶液中）与26例患者中的7例恶心和呕吐相关，而没有氰化物中毒。

在一系列11位人类受试者中，单次静脉输注50 mL 50％硫代硫酸钠的剂量与给药后1-3天的凝血时间增加有关。然而，在其他血液学参数方面未观察到显着变化。

药物相互作用

尚未使用Nithiodote进行正式的药物相互作用研究。

在特定人群中的使用

怀孕

亚硝酸钠和硫代硫酸钠均属于妊娠C类。孕妇尚无充分且对照良好的研究。仅在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用烟酰胺。

亚硝酸钠：亚硝酸钠已导致人类和动物的胎儿死亡。目前尚无直接评估亚硝酸钠潜在生殖毒性的人体研究。在澳大利亚进行的两项流行病学研究表明，与孕妇母体消耗的硝酸盐含量超过5 ppm的水有关，先天性畸形（尤其是中枢神经系统）的风险在统计学上显着增加。加拿大的一项病例对照研究结果表明，当孕妇的硝酸盐摄入量≥26 ppm时，CNS畸形的风险会增加（无统计学意义）。

据报道，在豚鼠，小鼠和大鼠中，亚硝酸钠暴露于产前的潜在生殖毒性。没有证据表明豚鼠，小鼠或大鼠具有致畸性。但是，用60或70 mg / kg /天的亚硝酸钠对怀孕的豚鼠进行治疗会在处理后的1-4天内导致垫料的流产。皮下用70 mg / kg亚硝酸钠治疗的所有动物在治疗60分钟内死亡。进一步的研究表明，60 mg / kg的剂量可在治疗后长达6小时的时间内测量大坝及其胎儿的高铁血红蛋白水平。母体高铁血红蛋白水平在所有时间均高于后代水平。根据体表面积比较，豚鼠60 mg / kg的致死剂量仅是用于治疗氰化物中毒的最高亚硝酸钠临床剂量的1.7倍（基于体表面积）比较）。

已经在小鼠和大鼠中报道了测试产前和产后暴露的研究。通过使用浓度为2000或3000 mg / L的亚硝酸钠通过饮用水处理怀孕的大鼠，会导致与剂量相关的产后死亡率增加。在大鼠模型中，这种暴露方案将导致每天约220和300 mg / kg /天的剂量（根据体表面积比较，亚硝酸钠的最高临床剂量是用于治疗氰化物中毒的最高临床剂量的43和65倍） 。

亚硝酸钠产生高铁血红蛋白。胎儿血红蛋白比成人血红蛋白更容易氧化为高铁血红蛋白。此外，胎儿的高铁血红蛋白还原酶水平低于成人。总的来说，这些数据表明，人类胎儿对高铁血红蛋白具有更高的敏感性，从而导致亚硝酸盐诱导的产前缺氧，从而导致大脑中某些神经递质系统发育受阻，并持续长期的功能障碍。

硫代硫酸钠：尚无关于在妊娠期间接受硫代硫酸钠治疗的妇女所生婴儿先天性异常的流行病学研究的报道。在动物研究中，妊娠期用硫代硫酸钠处理的仓鼠的后代没有致畸作用，剂量与静脉内治疗人类氰化物中毒的剂量相似。其他研究表明，用硫代硫酸钠治疗可改善仓鼠中氰化物中毒的致畸作用。在其他研究中，母体剂量分别高达550、400、400和580 mg / kg / day时，硫代硫酸钠对小鼠，大鼠，仓鼠或兔子没有胚胎毒性或致畸性。

非致畸作用：在大鼠的行为和神经发育研究表明，产前暴露于亚硝酸钠的持续影响可在出生后检测到。具体而言，与对照动物相比，在产前暴露于亚硝酸钠的动物表现出歧视性学习行为（听觉和视觉）受损，并且被动回避反应的长期保留降低。进一步的研究表明，在产前亚硝酸盐处理的幼仔出生后的第一周内，AchE和5-HT阳性纤维向海马齿状回和顶叶新皮层的生长会延迟。这些变化被归因于亚硝酸盐暴露后的产前缺氧。

人工与分娩

由于与成人相比，胎儿血红蛋白更容易被氧化为高铁血红蛋白，而较低水平的高铁血红蛋白似乎对胎儿具有致命性，因此仅在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在分娩和分娩时使用亚硝酸钠。

护理母亲

不知道亚硝酸钠或硫代硫酸钠是否会从人乳中排出。由于尼古丁可能在危及生命的情况下使用，因此母乳喂养并非禁忌使用。由于许多药物是从人乳中排出的，因此在对一名护理妇女服用尼硫杜德后要格外小心。没有数据可确定亚硝酸钠和硫代硫酸钠施用后何时可以安全地重新开始母乳喂养。在对Long-Evans大鼠进行的研究中，怀孕和哺乳期间在饮用水中施用亚硝酸钠会导致严重的贫血，后代生长减少和死亡率增加。

儿科用

医学文献中有一些案例报道亚硝酸钠与硫代硫酸钠联合用于有氰化物中毒的小儿患者。然而，目前尚无临床研究来评估硫代硫酸钠或亚硝酸钠在儿科人群中的安全性或有效性。对于成年患者，小儿患者的剂量建议已基于解毒剂解毒潜能的理论计算，动物实验的推断以及少量人类病例报告。

对于小于6个月的患者，请谨慎使用亚硝酸钠，因为与年龄较大的儿童和成人相比，他们发生严重高铁血红蛋白血症的风险更高。胎儿血红蛋白的存在比成人血红蛋白更容易被氧化成高铁血红蛋白，而与大龄儿童和成年人相比，高铁血红蛋白还原酶水平较低可能会增加患病风险。

据报道，在17个月大的儿童中服用成人剂量（静脉注射300 mg，第二次注射150 mg）后，亚硝酸钠导致了死亡率。 [参见剂量和用法（2） ，警告和注意事项（5）不良反应（6） ]

老人用

已知亚硝酸钠和硫代硫酸钠基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对这些药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

肾功能不全

已知亚硝酸钠和硫代硫酸钠基本上会被肾脏排泄，对于肾功能受损的患者，对这些药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

过量

亚硝酸钠

大剂量亚硝酸钠会导致严重的低血压和高铁血红蛋白毒性水平，可能导致心血管衰竭。

据报道，亚硝酸钠的口服剂量低至1 g，静脉注射剂量低至600 mg，会导致成年人的死亡或显着增加死亡率。据报道，在一个17个月大的儿童中服用成人剂量（静脉注射300 mg，然后第二次注射150 mg）导致亚硝酸钠死亡。

在高铁血红蛋白水平为10％至20％时，发osis可能变得很明显。亚硝酸钠毒性的其他临床体征和症状（焦虑，呼吸困难，恶心和心动过速）在高铁血红蛋白水平低至15％时也很明显。随着高铁血红蛋白水平的升高，包括心律失常，循环衰竭和中枢神经系统抑制在内的更严重的体征和症状被视为死亡，而高于70％的水平通常是致命的。

过量治疗包括补充氧气和支持性措施，例如交换输血。在医学文献中已经描述了用静脉注射亚甲蓝治疗严重的高铁血红蛋白血症。但是，这也可能导致释放与高铁血红蛋白结合的氰化物。由于低血压似乎主要是由静脉容量的增加所介导的，因此增加静脉回流的措施可能最适合治疗低血压。

硫代硫酸钠

关于大剂量硫代硫酸钠对人的影响的信息有限。每天口服3 g硫代硫酸钠，持续1-2周，导致室内空气中的动脉血氧饱和度降低至75％，这是由于氧血红蛋白解离曲线向右移动所致。停止使用硫代硫酸钠后1周，受试者恢复到基线氧饱和度。据报道，单次静脉内注射20 mL的10％硫代硫酸钠无法改变血氧饱和度。

Nithiodote说明

亚硝酸钠是尼硫菌素中的一种有效成分，其化学名称为亚硝酸钠盐。化学式为NaNO 2 ，分子量为69.0。硫代硫酸钠中的第二种活性成分硫代硫酸钠的化学名称为硫代硫酸，二钠盐，五水合物。化学式为Na 2 S 2 O 3 ∙5H 2 O，分子量为248.17。结构式为：

亚硝酸钠的结构

五水硫代硫酸钠的结构

Nithiodote是一种氰化物解毒剂，包含一个10 mL玻璃小瓶的3％亚硝酸钠注射液溶液和一个50 mL玻璃小瓶的25％硫代硫酸钠注射液溶液。

亚硝酸钠注射液是无菌水溶液，用于静脉注射。每个小瓶在10 mL溶液（30 mg / mL）中包含300 mg亚硝酸钠。亚硝酸钠注射液是一种澄清溶液，pH值为7.0至9.0。

硫代硫酸钠注射剂是无菌水溶液，旨在用于静脉注射。每个小瓶在50 mL溶液（250 mg / mL）中包含12.5克硫代硫酸钠。每毫升还包含2.8毫克硼酸和4.4毫克氯化钾。用硼酸和/或氢氧化钠调节溶液的pH。硫代硫酸钠注射液是一种澄清溶液，pH值为7.5至9.0。

Nithiodote-临床药理学

作用机理

氰化物是剧毒的毒药。在缺乏快速和适当的治疗的情况下，由于抑制细胞色素氧化酶会导致细胞呼吸停止，因此暴露于高剂量的氰化物可能导致几分钟之内死亡。具体地说，氰化物与细胞色素a3快速结合，后者是线粒体中细胞色素c氧化酶复合物的组成部分。抑制细胞色素a3会阻止细胞使用氧气并强迫无氧代谢，从而导致乳酸生成，细胞缺氧和代谢性酸中毒。在大规模急性氰化物中毒中，毒性机理也可能涉及其他酶系统。急性系统性氰化物中毒的症状和体征可能在几分钟之内迅速发展，这取决于氰化物暴露的途径和程度。

亚硝酸钠和硫代硫酸钠的组合对氰化物中毒的治疗产生的协同作用是它们作为氰化物中毒解毒剂的主要作用机理不同的结果。

亚硝酸钠

人们认为亚硝酸钠通过与血红蛋白反应形成高铁血红蛋白而发挥其治疗作用，高铁血红蛋白是氧化型的血红蛋白，不能氧转运，但对氰化物具有高亲和力。氰化物比细胞色素a 3优先结合高铁血红蛋白，形成无毒的氰化血红蛋白。高铁血红蛋白取代了细胞色素氧化酶中的氰化物，从而恢复了有氧代谢。化学反应如下：

NaNO 2 +血红蛋白→血红蛋白
HCN +高铁血红蛋白→氰基高铁血红蛋白

血管舒张也被认为占亚硝酸钠治疗作用的至少一部分。已经提出，亚硝酸钠诱导的高铁血红蛋白血症可能比其他氧化剂引起的高铁血红蛋白血症水平相当，对氰化物中毒更为有效。而且，即使亚甲基蓝抑制了高铁血红蛋白的形成，亚硝酸钠也似乎保留了一些功效。

硫代硫酸钠

内源性氰化物解毒的主要途径是通过酶促transulfuration硫氰酸（SCN - ），这是相对无毒和在尿中容易地排出体外。硫代硫酸钠被认为是由罗丹酶催化的反应中的硫供体，从而在以下化学反应中增强了氰化物的内源性解毒作用：

12. 2药效学

亚硝酸钠

当对6位健康的人类志愿者静脉注射4 mg / kg的亚硝酸钠时，注射后30-60分钟达到的高铁血红蛋白平均峰值浓度为7％，这与氰化物中毒受害者的报道一致。仰卧收缩压和舒张压在10分钟内下降了约20％，这一下降在整个40分钟的测试过程中一直持续。这与脉搏速率每分钟增加20次搏动相关，并在10分钟内恢复到基线。其中有五名受试者因昏厥而无法承受体位测试。另一名接受12 mg / kg剂量亚硝酸钠的受试者经历了严重的心血管疾病，注射后60分钟时高铁血红蛋白浓度达到30％的峰值。

当受试者保持水平姿势时，向健康志愿者口服120至180 mg的亚硝酸钠剂量可将心血管变化降至最低。然而，在直立放置几分钟后，受试者表现出心动过速和低血压并伴有晕厥。

在接受亚硝酸钠和硫代硫酸钠治疗的氰化物中毒患者中，高铁血红蛋白转化为正常血红蛋白的半衰期估计为55分钟。

硫代硫酸钠

在犬中，用硫代硫酸钠进行预处理以达到2μmol/ mL的稳态水平，可使氰化物向硫氰酸盐的转化率提高了30倍以上。

药代动力学

亚硝酸钠

亚硝酸钠是强氧化剂，并与血红蛋白迅速反应形成高铁血红蛋白。游离亚硝酸钠在人体中的药代动力学尚未得到很好的研究。据报道，大约40％的亚硝酸钠在尿液中原样排泄，而其余60％​​则被代谢为氨和相关的小分子。

硫代硫酸钠

口服硫代硫酸盐不会全身吸收。大多数硫代硫酸盐被氧化为硫酸盐或被掺入内源性硫化合物中。一小部分通过肾脏排泄。约20-50％的外源性硫代硫酸盐经肾脏未清除。在患者中静脉注射1 g硫代硫酸钠后，报告的血清硫代硫酸盐半衰期约为20分钟。但是，在正常健康男性中静脉内注射更高剂量的硫代硫酸钠（150 mg / kg，即60公斤体重为9克）后，据报道消除半衰期为182分钟。

氰化物

据报道，在接受亚硝酸钠和硫代硫酸钠急性氰化物中毒治疗的患者中，表观终末消除半衰期和氰化物分布量分别为19小时和0.41 L / kg。此外，据报道，氰化物的初始消除半衰期约为1-3小时。

硫氰酸盐

排毒后，在健康受试者中，硫氰酸盐主要在尿液中以与肌酐清除率成反比的速率排泄。在健康受试者中，据报道，硫氰酸盐的消除半衰期和分布体积分别为2.7天和0.25 L / kg。然而，在肾功能不全的受试者中，据报道消除半衰期约为9天。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用：

亚硝酸钠

急性暴露于亚硝酸钠中作为氰化物解毒剂的一部分，其潜在益处胜过慢性啮齿动物研究中模棱两可的发现所引起的关注。口服亚硝酸钠（0、750、1500或3000 ppm，相当于男性的每日平均剂量约为0、35、70或130 mg / kg，女性为0、40、80或150 mg / kg）通过饮用水对大鼠（Fischer 344株）持续2年。在雄性或雌性大鼠中，肿瘤的发生率均没有显着增加。给予亚硝酸钠（0、750、1500或3000 ppm，相当于男性的每日平均剂量约为0、60、120或220 mg / kg，女性为0、45、90或165 mg / kg） B6C3F1小鼠通过饮用水饲养了2年。在雌性小鼠中获得了模棱两可的结果。具体而言，在雌性小鼠的前胃中，鳞状细胞乳头状瘤或癌的发生率呈上升趋势。尽管高剂量雄性小鼠的腺胃上皮增生的发生率显着高于对照组，但雄性小鼠的肿瘤却没有显着增加。公开文献中的大量报道表明亚硝酸钠可能在体内与仲胺反应，在胃中形成致癌的亚硝胺。在饲料或饮用水中同时接触亚硝酸钠和仲胺会导致啮齿动物的肿瘤发生率增加。

硫代硫酸钠

尚未进行动物长期研究以评估硫代硫酸钠的潜在致癌性。

诱变：

亚硝酸钠

亚硝酸钠在鼠伤寒沙门氏菌菌株TA100，TA1530，TA1535中具有或不具有代谢激活作用，都具有诱变性。但是，它在TA98，TA102，DJ460和大肠杆菌WP2UVRA / PKM101菌株中呈阴性。据报道，亚硝酸钠在体外和小鼠淋巴瘤试验中均对V79仓鼠细胞具有遗传毒性，这两种试验均在没有代谢激活的情况下进行。使用人外周血淋巴细胞的体外染色体畸变测定中亚硝酸钠为阴性。雄性大鼠或雄性小鼠急性给予亚硝酸钠不会增加骨髓中微核的发生率。同样，给小鼠施用亚硝酸钠14周也不会导致外周血中微核的发生率增加。

硫代硫酸钠

硫代硫酸钠的诱变潜力已在体外细菌反向突变测定法（Ames测定法）中进行了检验。在鼠伤寒沙门氏菌菌株TA98，TA100，TA1535，TA537或TA1538中，在没有代谢活化的情况下，硫代硫酸钠不会致突变。在菌株TA 98，TA1535，TA1537，TA1538或大肠杆菌WP2菌株中，在存在新陈代谢激活的情况下，硫代硫酸钠不具有致突变性。

生育能力障碍：

尚未有临床研究评估亚硝酸钠或硫代硫酸钠摄入量对男性或女性生育能力的潜在影响。

亚硝酸钠

In contrast, multigenerational fertility and reproduction studies conducted by the National Toxicology Program did not detect any evidence of an effect of sodium nitrite (0.0, 0.06, 0.12, and 0.24% weight/volume) on either fertility or any reproductive parameter in Swiss CD-1 mice. This treatment protocol resulted in approximate doses of 125, 260, and 425 mg/kg/day. The highest exposure in this mouse study is 4.6 times greater than the highest clinical dose of sodium nitrite that would be used to treat cyanide poisoning (based on a body surface area comparison).

Sodium Thiosulfate

There are no preclinical studies examining the effects of sodium thiosulfate on fertility.

动物药理学

Due to the extreme toxicity of cyanide, experimental evaluation of treatment efficacy has predominantly been completed in animal models. The efficacy of sodium thiosulfate treatment alone to counteract the toxicity of cyanide was initially reported in 1895 by Lang. The efficacy of amyl nitrite treatment in cyanide poisoning of the dog model was first reported in 1888 by Pedigo. Further studies in the dog model, which demonstrated the utility of sodium nitrite as a therapeutic intervention, were reported in 1929 by Mladoveanu and Gheorghiu. However, Hugs and Chen et al. independently reported upon the superior efficacy of the combination of sodium nitrite and sodium thiosulfate in 1932-1933. Treatment consisted of intravenously administered 22.5 mg/kg (half the lethal dose) sodium nitrite or 1 g/kg sodium thiosulfate alone or in sequence immediately after subcutaneous injection of sodium cyanide into dogs over a range of doses. Subsequent doses of 10 mg/kg sodium nitrite and/or 0.5 g/kg sodium thiosulfate were administered when clinical signs or symptoms of poisoning persisted or reappeared. Either therapy administered alone increased the dose of sodium cyanide required to cause death, and when administered together, sodium nitrite and sodium thiosulfate resulted in a synergistic effect in raising the lethal dose of sodium cyanide. The combined therapy appeared to have reduced efficacy when therapy was delayed until signs of poisoning (eg convulsions) appeared; however, other investigators have reported survival in dogs that were administered antidotal treatment after respiratory arrest had occurred.

Animal studies conducted in other species (eg, rat, guinea pig, sheep, pigeon and cat) have also supported a synergistic effect of intravenous sodium nitrite and sodium thiosulfate in the treatment of cyanide poisoning.

While intravenous injection of sodium nitrite and sodium thiosulfate was effective in reversing the effects of lethal doses of cyanide in dogs, intramuscular injection of sodium nitrite, with or without sodium thiosulfate, was found not to be effective in the same setting.

临床研究

The human data supporting the use of sodium nitrite for cyanide poisoning consists primarily of published case reports. There are no randomized controlled clinical trials. Nearly all the human data describing the use of sodium thiosulfate report its use in conjunction with sodium nitrite. Dosing recommendations for humans have been based on theoretical calculations of antidote detoxifying potential, extrapolation from animal experiments, and a small number of human case reports.

There have been no human studies to prospectively and systematically evaluate the safety of sodium thiosulfate or sodium nitrite in humans. Available human safety information is based largely on anecdotal case reports and case series of limited scope.

供应/存储和处理方式

Each Nithiodote carton (NDC 60267-812-00) consists of the following:

• One 10 mL glass vial of sodium nitrite injection 30 mg/mL (containing 300 mg of sodium nitrite);
• One 50 mL glass vial of sodium thiosulfate injection 250 mg/mL (containing 12.5 grams of sodium thiosulfate);
• One package insert.

存储

Store at controlled room temperature between 20°C and 25°C (68°F - 77°F); excursions permitted to 15-30°C (59 to 86°F).

避免阳光直射。不要冻结。

病人咨询信息

Nithiodote is indicated for cyanide poisoning and in this setting, patients will likely be unresponsive or may have difficulty in comprehending counseling information.

Hypotension and Methemoglobin Formation

When feasible, inform patients of the possibility of life-threatening hypotension and methemoglobin formation.

监控方式

Where feasible, inform patients of the need for close monitoring of blood pressure and oxygenation.

Manufactured by Cangene BioPharma, Inc., Baltimore, Maryland 21230 for
Hope Pharmaceuticals, Scottsdale, Arizona 85260

US PATENTS 8496973, 8568793, 9345724, and 9585912

主要显示面板-套件纸箱

NDC 60267-812-00
仅接收

Nithiodote ™
Sodium Nitrite Injection, USP
和
Sodium Thiosulfate Injection, USP

FOR INTRAVENOUS USE
SINGLE USE ONLY

Any unused portion of a vial should be discarded.

Box Contains:

Sodium Nitrite Injection, USP
300 mg/10 mL
(30 mg/mL)

和

Sodium Thiosulfate Injection, USP
12.5 grams/50 mL
(250 mg/mL)

Manufactured by
CANGENE bioPharma, Inc.
Baltimore, MD for

HOPE
PHARMACUETICALS ®
Scottsdale, AZ 85260 USA