Nityr的适应症和用法

Nityr®被指示用于治疗成人和小儿患者的与酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制在组合遗传性酪氨酸类型1（HT-1）。

Nityr剂量和管理

2.1剂量

起始剂量

Nityr的建议起始剂量为每天两次口服0.5 mg / kg。

维修方案
在5岁及以上的患者中，在稳定剂量的尼替尼酮下至少4周后，血清和尿液中的琥珀酰丙酮浓度无法检测到，可以每天一次给予Nityr每日总剂量（例如，一次1至2 mg / kg）每天） [请参见临床药理学（ 12.2 ）] 。

剂量滴定

根据生化和/或临床反应滴定每个患者的剂量。

• 监测血浆和/或尿液中的琥珀酰丙酮浓度，肝功能参数和甲胎蛋白水平。
• 如果开始尼替尼酮治疗后4周在血液或尿液中仍可检测到琥珀酰丙酮，则应每天两次将Nityr剂量增加至0.75 mg / kg。根据所有生化参数的评估，最大每日总剂量可能需要2 mg / kg。
• 如果生化反应令人满意（血液和/或尿液中的琥珀酰丙酮检测不到），则应仅根据体重增加而不应根据血浆酪氨酸水平调整剂量。
• 在治疗开始期间，从每天两次更换为每日一次剂量，或者患者病情恶化时，可能有必要更严格地遵循所有可用的生化参数（即血浆和/或尿液琥珀酰丙酮，尿液5氨基乙酰丙酸酯（ALA）和红细胞胆色素原（PBG）合酶活性）。
• 通过饮食限制酪氨酸和苯丙氨酸的摄入，将血浆酪氨酸水平维持在500微摩尔/升以下[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。对于血浆酪氨酸水平超过500微摩尔/升的患者，应评估饮食中的酪氨酸和苯丙氨酸摄入量。不要调整Nityr剂量以降低血浆酪氨酸浓度。

准备和管理说明

• 服用Nityr时应保持饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制。
• Nityr可以带或不带食物一起服用。
• 对于吞咽完整片剂有困难的患者，包括儿科患者，可以将Nityr溶于水中并使用口服注射器给药。如果患者可以吞咽半固体食物，可以将Nityr片剂压碎并与苹果酱混合。尚未研究将Nityr与其他液体或食物一起使用，不建议使用。

口服注射器中尼特尔的制备和给药：

• 药剂师将提供带盖的5毫升口服注射器。
• 对于获得一剂或两剂完整片剂，请按照以下说明进行操作，具体取决于达到患者单独剂量所需的片剂数量。
• 在同一个口服注射器中一次不要制备两片以上。
• 如果患者的剂量需要两片以上，请使用多个口服注射器按照以下步骤操作以达到所需剂量。

一台平板电脑

1. 从5 mL口服注射器中取出柱塞，然后插入完整的单个片剂。
2. 更换柱塞并吸取2.6 mL室温水。
3. 盖上口服注射器，并离开口服注射器至少60分钟。
4. 60分钟后，上下旋转口腔注射器至少30秒钟，以使材料悬浮。
5. 在对患者给​​药之前，检查注射器以确保片剂已崩解。立即进行管理。但是，除非片剂完全崩解，否则不要给药。
6. 如果片剂未完全崩解，请再将口服注射器放置10分钟。在将混悬液施用于患者之前，上下旋转口服注射器30秒钟，以重新悬浮颗粒。再次检查注射器，以确保片剂在施用于患者之前已崩解。除非片剂完全崩解，否则请勿给药。
7. 立即进行管理。但是，如果无法做到这一点，可以将悬浮液在室温下保存在带盖的口服注射器中，并在将水加到片剂中后最多24小时免受阳光直射。 24小时后丢弃。
8. 打开口服注射器的瓶盖，将混悬液注入患者的口腔。为了促进完全给药，请避免将柱塞压到口服注射器的末端，并在柱塞和口服注射器之间留一个间隙。
9. 抽取2 mL水冲洗口服注射器。盖上口腔注射器并充分摇晃10秒钟，以悬浮所有剩余的颗粒。
10. 打开口服注射器的盖子，将混悬液注入患者的口腔，这一次完全压下了柱塞。如果注射器中仍存在颗粒，请重复步骤9-10。

两片

1. 从5-mL口服注射器中取出柱塞，然后插入两个完整的片剂。
2. 更换柱塞并吸取5 mL室温水。
3. 盖上口服注射器，并放置至少60分钟。
4. 60分钟后，上下旋转口腔注射器至少30秒钟，以使材料悬浮。
5. 在对患者给​​药之前，检查注射器以确保片剂已崩解。立即进行管理。但是，除非片剂完全崩解，否则不要给药。
6. 如果片剂未完全崩解，请再将口服注射器放置10分钟。在将混悬液施用于患者之前，上下旋转口服注射器30秒钟，以重新悬浮颗粒。再次检查注射器，以确保片剂在施用于患者之前已崩解。除非片剂完全崩解，否则请勿给药。
7. 立即进行管理。但是，如果无法做到这一点，可以将悬浮液在室温下保存在带盖的口服注射器中，并在将水加到片剂中后最多24小时免受阳光直射。 24小时后丢弃。
8. 打开口服注射器的瓶盖，将混悬液注入患者的口腔。为了便于完全给药，请避免将柱塞压到口服注射器的末端，并在柱塞和口服注射器之间留一个间隙。
9. 抽取2 mL水冲洗口服注射器。盖上口腔注射器并充分摇晃10秒钟，以悬浮所有剩余的颗粒。
10. 打开口服注射器的盖子，将混悬液注入患者的口腔，这次完全压下柱塞并确保注射器是空的。如果注射器中仍存在颗粒，请重复步骤9-10。

苹果酱中混合的尼特尔的制备与给药

对于可以吞咽半固体食物的患者，可以将Nityr压碎并与苹果酱混合：

1. 量取一茶匙苹果酱，然后将其转移到干净的容器（例如干净的玻璃杯）中。
2. 始终一次压碎一片。将平板电脑放在两个金属茶匙之间，并在顶部汤匙上施加轻微压力。两茶匙应相互重叠形成细粉。
3. 反复按压并旋转两个茶匙，直到所有片剂都呈细粉状。
4. 小心地将所得粉末转移到苹果酱容器中，确保所有粉末都已转移，并且茶匙上没有残留粉末。
5. 如果需要多个片剂，请从步骤2开始重复该过程，并将所有产生的粉末收集在苹果酱容器中。
6. 将粉末混合到苹果酱中，直到粉末充分分散为止。
7. 用一茶匙将整个Nityr-苹果酱混合物管理到患者的口腔中。立即进行管理。但是，如果无法做到这一点，则将压碎的片剂加到苹果酱中后，可在室温下于直射阳光下保存长达2小时。 2小时内丢弃所有未给定的混合物。
8. 为确保从容器中回收任何剩余的苹果酱混合物，请在同一容器中加入约一茶匙苹果酱，然后将新鲜的苹果酱与剩余的混合物混合。
9. 使用茶匙将额外的Nityr-苹果酱混合物立即施用于患者的口腔。

剂型和优势

片剂：2毫克，5毫克和10毫克白色至米色的圆形扁平片剂，可能显示淡黄色至棕色斑点，在一侧凹陷有“ L”字样，强度（“ 2”毫克，“ 5”毫克，或“ 10”毫克）。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

血浆酪氨酸水平升高，眼部症状，发育延迟和角化过度斑块

尼替尼酮是4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶的抑制剂，酪氨酸代谢途径中的一种酶[见临床药理学（ 12.1 ）] 。因此，用Nityr治疗可能会导致HT-1患者血浆酪氨酸水平升高。在Nityr治疗期间，保持饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的减少。不要调整Nityr剂量以降低血浆酪氨酸浓度。维持血浆酪氨酸水平低于500 micromol / L。酪氨酸和苯丙氨酸摄入量限制不足会导致血浆酪氨酸水平升高，而水平大于500 micromol / L可能导致以下情况：

• 尼替尼酮治疗的患者有眼部症状和体征，包括角膜溃疡，角膜混浊，角膜炎，结膜炎，眼痛和畏光[见不良反应（ 6.1 ）] 。在一项无饮食限制的非HT-1人群的临床研究中，酪氨酸水平> 500 micromol / L，已观察到有症状和无症状的角膜病。因此，在开始Nityr治疗之前应定期进行基线眼科检查，包括裂隙灯检查。在使用Nityr治疗期间出现畏光，眼痛或发红，肿胀或烧灼感或酪氨酸水平等炎症迹象的患者，Nityr治疗期间应进行裂隙灯复查并立即测定血浆酪氨酸
  浓度。
• 智力残疾和发育迟缓的程度不同。对于接受Nityr治疗的患者，其神经系统状态发生突然变化，请进行临床实验室评估，包括血浆酪氨酸水平。
• 脚掌和手掌上的痛性角化过度斑块。

对于饮食限制的HT-1患者和Ntyr患者血浆酪氨酸水平升高，应评估饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的摄入量。

白细胞减少症和严重血小板减少症

在临床试验中，另一种口服尼替尼酮口服制剂和饮食限制的患者出现短暂性白细胞减少症（3％），血小板减少症（3％）或两者（1.5％） [见不良反应（ 6.1 ）] 。没有患者因白细胞减少症和血小板减少症发作感染或出血。在Nityr治疗期间监测血小板和白细胞计数。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

Nityr的安全性已基于另一种口服硝唑酮在HT-1患者中的研究[见临床研究（ 14 ）]得以确立。以下显示了这些研究中尼替尼酮的不良反应。

在一项开放性，非对照研究中对Nitisinone进行了一项非对照研究，该研究纳入了207名HT-1患者，入组时0至22岁（中位年龄为9个月），他们通过尿液或血浆中存在琥珀酰丙酮诊断为HT-1 。尼替尼酮的起始剂量为每天两次0.3至0.5 mg / kg，根据体重，生化指标和酶标志物，某些患者的剂量已增加至每天两次1mg / kg。 Nityr的建议起始剂量为每天两次0.5 mg / kg [请参阅剂量和用法（ 2.1 ）] 。中位治疗时间为22个月（0.1至80个月）。

尼替西农处理过程中的最严重的不良反应报道为血小板减少，白细胞减少，卟啉症，和具有升高水平的酪氨酸[见警告和注意事项（相关的眼部/视觉投诉5.1 ， 5.2 ）]。 14名患者发生眼/视觉事件。症状的持续时间从5天到2年不等。 6名患者患有血小板减少症，其中3名血小板计数为30,000 / microL或更低。在4名血小板减少症患者中，血小板计数逐渐恢复正常（持续时间长达47天），而尼替尼酮剂量没有变化。没有患者因白细胞减少症和血小板减少症发作感染或出血。

患有HT-1的患者发生卟啉危机，肝肿瘤和需要肝移植的肝衰竭的风险增加。在临床试验中，用替尼西酮治疗中位时间为22个月的患者观察到HT-1的这些并发症（肝移植13％，肝衰竭7％，恶性肝肿瘤5％，良性肝肿瘤3％，卟啉症1％） 。

表1总结了临床试验中最常见的不良反应。

在不到1％的患者中报告了不良反应，包括死亡，癫痫发作，脑瘤，脑病，运动亢进，紫osis，腹痛，腹泻，脑电图，胃肠道出血，黑便，肝酶升高，肝肿大，低血糖，败血病和支气管炎。

药物相互作用

Nitisinone是一种中度CYP2C9抑制剂，一种弱CYP2E1诱导剂和OAT1 / OAT3抑制剂。表2包括与Nityr并用时具有临床上重要药物相互作用的药物，以及预防或管理它们的说明。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
孕妇使用尼替尼酮的有限可用数据不足以确定与药物相关的不良发育结果的风险。对尼替尼酮进行了动物繁殖研究。在这些研究中，在器官发生过程中向小鼠和兔子施用了尼替尼酮，口服剂量分别为尼西酮的20倍和8倍，推荐的初始剂量为1 mg / kg /天。在小鼠中，尼替尼酮会导致胎儿骨骼的骨骼骨化不完全，并且在建议的初始剂量的0.4倍剂量下会降低幼崽的存活率，而在建议的初始剂量的4倍剂量下会增加妊娠期。在兔子中，尼替尼酮以建议的初始剂量的1.6倍剂量引起母体毒性和胎儿骨骼骨骼不完全骨化[见数据] 。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据
动物资料

已根据建议的初始剂量（1 mg / kg /天）的口服剂量约0.4、4和20倍对小鼠进行了生殖研究，对兔子的建议的初始剂量约1.6、4和8倍的口服剂量进行了生殖研究。身体表面积。在小鼠中，尼替尼酮已显示在建议初始剂量的0.4、4和20倍时会引起胎儿骨骼的不完全骨化，在建议初始剂量的4和20倍时会增加妊娠期，而在建议初始剂量的0.4倍时会降低幼崽的存活率剂量基于身体表面积。在兔子中，尼替尼酮会导致胎骨骨骼不完全骨化，其量是基于体表面积的建议初始剂量的1.6、4和8倍。

哺乳期

风险摘要
没有关于母乳中尼替尼酮的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。数据表明，由于在幼稚的哺乳期幼鼠中发现了眼毒性和较低的体重，因此牛乳中存在尼替尼酮。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Nityr的临床需求以及Nityr或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

尼替尼酮在儿科患者中已确定与酪氨酸和苯丙氨酸饮食限制联合治疗HT-1的安全性和有效性。在一项207例HT-1年龄为0至22岁（中位年龄为9个月）的患者中，另一种口服尼替尼酮口服制剂进行的一项未经公开对照的非对照临床研究的证据支持了Nityr在儿科患者中的使用[参见临床研究（ 14 ）] 。

老人用

尼替尼酮的临床研究未包括65岁及以上的任何受试者。尚未对老年患者进行尼替尼酮的药代动力学研究。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映该患者人群中肝，肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

食用不受酪氨酸和苯丙氨酸限制的正常饮食的人偶然摄入尼替尼酮会导致酪氨酸水平升高。在健康受试者中，单独给予1 mg / kg的替尼西酮剂量后，在给药48至120小时后血浆酪氨酸水平最高达到1200 micromol / L。冲洗14天后，血浆酪氨酸平均值仍为808 micromol / L。几周后从志愿者那里获得的禁食随访样本显示酪氨酸值恢复正常。没有生命迹象或任何临床意义的实验室数据变化的报道。一名患者报告对日光敏感。尼替尼酮治疗已报道高酪氨酸血症[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

Nityr说明

Nityr含有nitisinone，这是一种羟苯基丙酮酸双加氧酶抑制剂，在治疗1型遗传性酪氨酸血症（HT-1）时，可作为饮食限制酪氨酸和苯丙氨酸的辅助药物。

尼替尼酮以白色至黄白色结晶粉末形式出现。它实际上不溶于水，溶于2M氢氧化钠和甲醇，微溶于醇。

化学上，尼替尼酮是2-（2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基）环己烷-1,3-二酮，其结构式为：

图1.分子式为C 14 H 10 F 3 NO 5 ，相对质量为329.23。

每片Nityr（尼替尼酮）片剂均含有2、5或10毫克尼替尼酮。非活性成分是：山be酸甘油酯和乳糖一水合物。 Nityr片剂旨在口服。

Nityr-临床药理学

作用机理

Nitisinone是4-羟苯基-丙酮酸双加氧酶（酪氨酸分解代谢途径中富马酰乙酰乙酸水解酶（FAH）上游的酶）的竞争性抑制剂。通过抑制HT-1患者酪氨酸的正常分解代谢，尼替尼酮可防止分解代谢中间体马来酰乙酰乙酸酯和富马酰乙酰乙酸酯的积累。在患有HT-1的患者中，这些分解代谢的中间体被转化为有毒的代谢产物琥珀酰丙酮和琥珀酰乙酰乙酸盐，这是观察到的肝肾毒性的原因。琥珀酰丙酮还可以抑制卟啉合成途径，从而导致5-氨基乙酰丙酸盐的积累，5-氨基乙酰丙酸盐是负责HT-1特征性卟啉危机的一种神经毒素。

药效学

在一项临床研究中，通过尿液或血浆中存在琥珀酰丙酮来诊断患有HT-1的患者，并用另一种尼替尼酮口服制剂对其进行治疗[参见临床研究（ 14 ）]。在所有测量了尿液琥珀酰丙酮的186例患者中，尿琥珀酰丙酮的浓度降至低于1 mmol / mol肌酐，这是定量的下限。尿琥珀酰丙酮正常化的中位时间为0.3个月。当尿嘧啶酮浓度为37微摩尔/升（95％置信区间：23、51微摩尔/升）时，尿琥珀酰丙酮异常值再次出现的可能性为1％。在测量血浆琥珀酰丙酮的患者中，有87％（150/172）的患者血浆琥珀酰丙酮浓度降至0.1微摩尔/升以下，这是定量的下限。血浆琥珀酰丙酮正常化的中位时间为3.9个月。

在另一项研究中，比较了16位5岁至24岁的HT-1患者尿液和/或血液中琥珀酸丙酮的另一种口服制剂的两种给药方案。在两种研究给药方案中，所有研究患者均接受稳定的尼替尼酮每日剂量（0.4 mg / kg /天至1 mg / kg /天）。每天至少两次服用尼替尼酮4周后，尿液和/或血液中的琥珀酰丙酮浓度均低于该测定的定量限。然后将患者改为每日一次，使用相同的每日总尼替尼酮剂量，并且在每天一次给药至少4周后进行测量时，血液和/或尿液中的琥珀酰丙酮浓度仍然无法检测到。

尼替尼酮抑制氨基酸酪氨酸的分解代谢，并可能导致血浆酪氨酸水平升高。因此，用尼替尼酮治疗需要限制饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的摄入，以防止与酪氨酸血浆水平升高有关的毒性[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

药代动力学

已经对健康成人受试者中的Nityr片剂研究了尼替尼酮的单剂量药代动力学。

吸收性
表3显示了在禁食条件下单次口服10mg Nityr后的药代动力学特征。

食物影响：在食物影响研究中，高脂和高热量早餐（973.6卡路里的碳水化合物分布在250.1卡路里，蛋白质157卡路里，脂肪566.5卡路里中）对总暴露量（AUC 0-120h ）和C尼替西农的最大值以下10毫克Nityr的单次口服给药。在进食条件下，中值T max延迟至6小时[见剂量和给药方法（ 2.2 ）]。

分配
在50微摩尔浓度下，尼替尼酮与人血浆蛋白的体外结合率大于95％。对于Nityr，健康受试者中nitisinone的算术平均（SD）表观分布体积为8.2（1.6）L（n = 23）。

消除
对于Nityr，健康受试者中nitisinone的算术平均（SD）终端半衰期为59.3（8.9）小时（n = 23）。

代谢：体外研究表明，尼替尼酮在人肝微粒体中相对稳定，可能由CYP3A4酶介导的代谢较弱。

排泄：肾脏消灭尼替尼的重要性不大，因为在健康中每天多次口服80毫克后，尿中不变的尼替尼酮排泄的剂量平均值（fe（％））为3.0％（n = 3）。科目。尼替尼酮的估计平均肾清除率（CV％）为0.003 L / h（25％）。

药物相互作用研究
Nitisinone不抑制CYP2D6。 Nitisinone是CYP2C9的中度抑制剂，是CYP2E1的弱诱导剂（表4）。尼替尼酮是OAT1 / 3的抑制剂（表4）。

↑=增加； ↓=减少

a相互作用药物在第1天单独给药，在第17天与尼替尼酮一起给药。
b从第3天到第16天，每天单独服用多剂量的80 mg尼替尼酮。
c第2阶段中有16名受试者接受了尼替尼酮和甲苯磺丁酰胺，而第1阶段中有18名受试者仅接受了尼替尼酮。

尚未进一步评估药物相互作用潜能的体外研究

体外研究表明，尼替尼酮不抑制CYP1A2、2C19或3A4。 Nitisinone不诱导CYP1A2、2B6或3A4 / 5。尼替尼酮在治疗相关浓度下不抑制P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3和OCT2介导的转运。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在为期26周的Tg.rasH2小鼠口服（灌胃）致癌性研究中评估了尼替尼酮的致癌潜力。在雄性或雌性Tg.rasH2小鼠中，剂量高达100 mg / kg /天尼替尼酮（约为体表面积的1 mg / kg /天的建议初始剂量的约8.1倍），没有与药物相关的肿瘤发现。

Nitisinone在Ames测试和体内小鼠肝脏非计划DNA合成（UDS）测试中没有遗传毒性。 Nitisinone在小鼠淋巴瘤细胞（L5178Y / TK +/-）正向突变试验和体内小鼠骨髓微核试验中均具有致突变性。

在单剂量组研究中，对大鼠给予100 mg / kg（以体表面积为基础的1mg / kg /天建议初始剂量的16.2倍），产仔量减少，出生时幼崽体重减少以及成活率降低。出生后的幼崽被证明。

临床研究

Nityr的安全性和有效性已基于另一种口服硝唑酮在HT-1患者中的研究确定。以下是这些研究结果的显示。

一项纳入207名年龄在0至22岁（中位年龄为9个月）的HT-1患者的非公开对照研究评估了尼替尼酮在HT-1患者中的疗效和安全性。尿液或血浆中存在琥珀酰丙酮，可将患者诊断为HT-1。所有患者均接受尼替尼酮的治疗，起始剂量为每日两次0.3至0.5 mg / kg，根据体重，肝肾功能检查，血小板计数，血清氨基酸，某些患者的剂量已增加至每日两次1mg / kg酸，尿酚酸，血浆和尿液中的琥珀酰丙酮，红细胞PBG合酶和尿液5-ALA。中位治疗时间为22个月（范围少于1个月至80个月）。通过将肝移植的存活率和发生率与历史对照进行比较来评估疗效。

对于年龄小于2个月的HT-1且接受饮食限制和尼替尼酮治疗的患者，其2年和4年生存率分别为88％和88％。历史对照的数据显示，仅接受饮食限制治疗的年龄小于2个月的HT-1患者的2年和4年生存率分别为29％和29％。对于年龄在2个月至6个月之间的患者，通过饮食限制和尼替尼酮治疗，其2年和4年生存率分别为94％和94％。历史对照数据显示，仅饮食限制治疗的2个月至6个月大的HT-1患者的2年和4年生存率分别为74％和60％。

这项临床研究还评估了尼替尼酮对尿液和血浆中的琥珀酰丙酮，卟啉代谢和尿中α-1-微球蛋白的影响。

在临床研究期间，有3例（每年病例的0.3％）报告了卟啉样危机。相比之下，预计每年有5-20％的病例是该疾病自然史的一部分。对卟啉样危机进行了评估，因为这些事件通常在未经尼替尼酮治疗的HT-1患者中有报道。

在基线时对100例患者进行了尿液α-1-微球蛋白（一种建议的近端肾小管功能障碍标记）测量。总体中位预处理水平为4.3克/摩尔肌酐。在亚组患者（N = 100）中治疗一年后，总的中位α-1-微球蛋白下降了1.5克/摩尔肌酐。在24个月及以下的年轻患者中，有多个可用值（N = 65），中位α-1-微球蛋白水平从5克/摩尔肌酐降至3克/摩尔肌酐（年龄小于或等于12克/摩尔肌酐的参考值） ）。在超过24个月的患者中，有多个可用值（N = 35），中位α-1-微球蛋白水平从2.8降至2克/摩尔肌酐（年龄小于或等于6克/摩尔肌酐的参考值）。

未评估尼替尼酮对肝功能的长期影响。

供应/存储和处理方式

药片：白色至米色的圆形平板状药片，可能显示淡黄色至棕色斑点，在一侧带有mg的“强度”，另一侧带有L的凹陷。每片含2、5或10毫克尼替尼酮。 Nityr片剂包装在带有儿童防篡改聚丙烯（PP）螺帽的高密度聚乙烯（HDPE）方形瓶中。每瓶含60片。

2毫克药片：从白色到米色的圆形平板药片，可能显示淡黄色至棕色斑点，一侧刻有“ 2”，另一侧刻有“ L”，NDC 70709-002-60

5毫克药片：从白色到米色的圆形平板药片，可能显示淡黄色至棕色斑点，一侧刻有“ 5”，另一侧刻有“ L”，NDC 70709-005-60

10毫克药片：从白色到米色的圆形平板药片，可能显示淡黄色至棕色斑点，在一侧刻有“ 10”，在另一侧刻有“ L”，NDC 70709-000-60

将Nityr平板电脑存储在20°C至25°C（68°F至77°F）的室温下，允许偏移在15°C至30°C（59°F到86°F）之间[请参阅USP受控室温]。
分配在USP中定义的密封且耐光的容器中。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（使用说明）。

行政

• 保持饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的限制。
• 食用或不食用。
• 对于吞咽完整片剂有困难的患者，包括儿科患者，可以将片剂在水中崩解并使用口服注射器给药。如果患者可以吞咽半固体食物，也可以将片剂压碎并与苹果酱混合。有关准备和管理说明，请参阅《使用说明》。
• 将Nityr存放在要分配的容器中，并保持容器密闭[请参阅供应/储存和处理方式（ 16 ）]。

血浆酪氨酸水平升高，眼部症状，发育延迟和角化过度斑块

• Inform patients that inadequate dietary restriction may be associated with ocular signs and symptoms, intellectual disability and developmental delay, and painful hyperkeratotic plaques on the soles and palms. Advise patients and caregivers of the need to maintain dietary restriction of tyrosine and phenylalanine and to report any unexplained ocular, neurologic, or other symptoms promptly to their healthcare provider [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] .

由制造：

Rivopharm SA
Centro Insema
6928 Manno, Switzerland

销售单位：
Cycle Pharmaceuticals Ltd.
Bailey Grundy Barrett Building
Little St. Mary's Lane
CB2 1RR, Cambridge, United Kingdom

Read this Instructions for Use before you start taking Nityr tablets using an oral syringe or mixed in applesauce, and each time you get a refill.可能有新的信息。此信息不能代替您与医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗方法。

• People who have a problem swallowing Nityr tablets whole, including children, can take Nityr tablets mixed with water in an oral (by mouth) syringe or crushed and mixed with applesauce. Nityr tablets should not be mixed in any other liquid or food.
• Follow the diet restrictions for tyrosine and phenylalanine that your healthcare provider has given you during treatment with Nityr.
• Nityr can be taken with or without food.

Important information for taking Nityr using an oral syringe

• Prepare only 1 or 2 Nityr tablets in an oral syringe at one time.
• Each tablet is white to beige in color and can have yellow to brown tiny specks.
• Use a 5 mL oral syringe with a cap (see below) to prepare Nityr tablets in an oral syringe. Ask your pharmacist for your oral syringe. You may need more than one 5 mL oral syringe if you take more than 2 Nityr tablets for your prescribed dose.
• Use only room temperature water to prepare Nityr tablets in an oral syringe.
• Wash your hands well before preparing Nityr tablets using an oral syringe.
• Talk to your healthcare provider or pharmacist if you have questions about Nityr tablets or how to use the oral syringe. You can also contact the Nityr Patient Support Program by calling the United States (US) toll free phone number, 1-800-847-8714 .

How to prepare and take 1 Nityr tablet using a 5 mL oral syringe:

Step 1. Remove the cap from the 5 mL oral syringe. Step 2. Remove the plunger from the oral syringe and place 1 whole Nityr tablet inside the oral syringe (See Figure A).
Step 3. Replace the plunger (See Figure B).
Step 4. Draw up 2.6 mL of room temperature water into the oral syringe. Each line on the barrel of the syringe is 0.2 mL. There may be some air in the oral syringe. Leave the air in the oral syringe (See Figure C).
Step 5. Replace the cap on the oral syringe. Let the oral syringe sit for at least 60 minutes (See Figure D).
Step 6. Turn the oral syringe up and down for at least 30 seconds (See Figure E).
Step 7. Check the oral syringe to see if the Nityr tablet has broken apart into very small pieces and the pieces are evenly spread through the water (suspension) (See Figure F). Do not take the suspension if there are any large pieces of the Nityr tablet in the suspension or if there are any pieces of the tablet that are not evenly spread through the water. If there are any pieces of the tablet that are not evenly spread through the water, let the oral syringe sit for 10 minutes. Before giving the suspension, turn the oral syringe up and down for 30 seconds to continue to spread the pieces of Nityr tablet in the suspension.
Step 8. Remove the cap from the oral syringe (See Figure G).
Step 9. Place the tip of the oral syringe in the mouth right away. If giving to a child, place the tip of the oral syringe along the inner cheek of the child's mouth (See Figure H).
Step 10. While keeping the oral syringe in the mouth, slowly push down on the plunger until a small amount of air is left in the oral syringe, between the plunger and the tip of the oral syringe (See Figure I). Do not press the plunger all the way down to the end of the syringe.
Step 11. Draw up an additional 2 mL of water into the oral syringe (See Figure J).
Step 12. Replace the cap on the oral syringe. Shake the oral syringe well for 10 seconds to spread the remaining tablet pieces evenly through the water in the oral syringe (See Figure K).
Step 13. Remove the cap from the oral syringe (See Figure L).
Step 14. Place the tip of the oral syringe in the mouth right away. If giving to a child, place the tip of the oral syringe along the inner cheek of the child's mouth (See Figure M).
Step 15. While keeping the oral syringe in the mouth, slowly push down on the plunger until the oral syringe is empty (See Figure N). In case any pieces of the tablet are still present in the oral syringe, repeat steps 11 through 15.

Step 16. After use, remove the plunger from the syringe barrel. Rinse the syringe and the plunger with water after each use and let it dry. Do not replace the plunger into the barrel of the oral syringe until ready to use again to allow it to dry. Do not throw away the oral syringe or plunger.

If you are not taking the water and Nityr tablet suspension as soon as it is prepared, complete steps 1 through 5. When you are ready to take the suspension, complete steps 6 through 16.

After adding water to the tablet in the oral syringe you can keep Nityr tablet suspension at room temperature for 24 hours. Store Nityr tablet suspension in the oral syringe with the cap on and out of direct sunlight until ready for use. The suspension does not need to be refrigerated. Throw away any suspension that is not used within 24 hours after adding water to the tablet in the oral syringe. Empty the syringe in the drain and throw away (dispose of) the syringe by placing it in a trash can.

How to prepare and take 2 Nityr tablets using a 5 mL oral syringe:

Step 1. Remove the cap from the 5 mL oral syringe. Step 2. Remove the plunger from the oral syringe and place 2 whole Nityr tablets inside the oral syringe (See Figure A).
Step 3. Replace the plunger (See Figure B).
Step 4. Draw up 5 mL of room temperature water into the oral syringe. There may be some air in the oral syringe. Leave the air in the oral syringe (See Figure C).
Step 5. Replace the cap on the oral syringe. Let the oral syringe sit for at least 60 minutes (See Figure D).
Step 6. Turn the oral syringe up and down for at least 30 seconds (See Figure E).
Step 7. Check the oral syringe to see if the Nityr tablets have broken apart into very small pieces and the pieces are evenly spread through the water (suspension) (See Figure F). Do not take the suspension if there are any large pieces of the Nityr tablets in the suspension or if there are any pieces of the tablets that are not evenly spread through the water. If there are any pieces of the tablets that are not evenly spread through the water, let the oral syringe sit for 10 minutes. Before giving the suspension, turn the oral syringe up and down for 30 seconds to continue to spread the pieces of Nityr tablets in the suspension.
Step 8. Remove the cap from the oral syringe (See Figure G).
Step 9. Place the tip of the oral syringe in the mouth right away. If giving to a child, place the tip of the oral syringe along the inner cheek of the child's mouth (See Figure H).
Step 10. While keeping the oral syringe in the mouth, slowly push down on the plunger until a small amount of air is left in the oral syringe, between the plunger and the tip of the oral syringe (See Figure I). Do not press all the way down on the plunger.
Step 11. Draw up 2 mL of water into the oral syringe (See Figure J).
Step 12. Replace the cap on the oral syringe. Shake the oral syringe well for 10 seconds to spread the remaining tablet pieces evenly through the water in the oral syringe (See Figure K).
Step 13. Remove the cap from the oral syringe (See Figure L).
Step 14. Place the tip of the oral 药物相互作用（192） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（1） 已知共有192种药物与Nityr（尼替尼酮）相互作用。 1主要药物相互作用 189种中等程度的药物相互作用 2次轻微的药物相互作用 在数据库中显示所有可能与Nityr（nitisinone）相互作用的药物。 检查互动 输入药物名称以检查是否与Nityr（nitisinone）相互作用。 最常检查的互动 查看有关Nityr（尼替尼酮）和以下药物的相互作用报告。 Cayston（氨曲南） 克里昂（胰酶） 透阿替莫（替尼戊醇） 双氧水（乙酰唑胺） Enbrel（依那西普） Feiba（抗抑制剂凝结复合物） Gammagard S / D（静脉注射免疫球蛋白） 吉非贝齐 Humatin（巴龙霉素） 腹膜内（心得安） Isentress（raltegravir） Lexapro（依他普仑） 甲氨蝶呤 奥曲肽 Onpattro（patisiran） Retrovir（齐多夫定） Sensipar（西那卡塞） Videx（二danosine） Vitrakvi（larotrectinib） VOTRIENT（帕唑帕尼） Nityr（Nitisinone）酒精/食物相互作用 与Nityr（Nitisinone）有1种酒精/食物相互作用 Nityr（Nitisinone）疾病相互作用 与Nityr（nitisinone）有1种疾病相互作用，包括： 白细胞减少症/血小板减少症 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 奥法丁 美国日本医生 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Brian Aalbers DO 经验：11-20年 Glen Scott DO 经验：21年以上 Cecile Becker MD 经验：11-20年 Shruti Badhwar DO 经验：11-20年 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 山内広平 经验：21年以上 临床试验 无法头痛的人的头痛挑衅 无法头痛的人的痛苦感知 头痛后创伤后脑损伤的针灸：可行性研究 语义特征分析治疗以进行失语 SCI患者的Exoatlet II（Exoatlet2Sci） 选定参数与磨牙症之间的关系（WMU1/2019） 用利妥昔单抗治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者（蒸发）评估促进型抗炎球菌疫苗接种 视听分心在卵母细胞检索期间焦虑和疼痛的管理（happy-fiv）中的兴趣（fiv） 通过习惯存储的习惯 双铅丘脑深脑记录（DBR）-DBS接口，用于严重震颤的闭环控制