Noxivent（吸入）

最近的重大变化

剂量与用法（2.2）10/2015

Noxivent的适应症和用法

Noxivent™是一种血管扩张药，适用于足月和近期（妊娠34周以上）新生儿合并缺氧性呼吸衰竭的新生儿，其临床或超声心动图证据显示肺动脉高压，并伴有呼吸支持，可改善氧合并减少体外膜氧合的需要。合适的代理商。

Noxivent剂量和给药

推荐剂量为20 ppm，可维持长达14天或直至基本的氧饱和度降低为止（ 2.1 ）。

剂量大于20个ppm的不推荐（ 2.1 ， 5.2 ）管理：

•仅与受过训练的人员操作的NOxBOXi®一起使用（ 2.2 ）
•避免突然中断（ 2.2 ， 5.1 ）。

剂型和优势

Noxivent™（一氧化氮）是一种浓度为100 ppm和800 ppm的气体（ 3 ）。

禁忌症

新生儿依靠从右到左的血液分流（ 4 ）。

警告和注意事项

反弹：Noxivent™的突然停用可能会导致氧合恶化和肺动脉压升高（ 5.1 ）。

高铁血红蛋白血症：高铁血红蛋白随一氧化氮的剂量增加；在停止或减少一氧化氮后，高铁血红蛋白水平会在数小时内恢复到基线（ 5.2 ）。

升高的NO 2含量：监测NO 2含量（ 5.3 ）。

心力衰竭：对于已存在左心功能不全的患者，Noxivent™可能会增加肺毛细血管楔压，导致肺水肿（ 5.4 ）。

不良反应

最常见的不良反应是低血压。 （ 6 ）。

要报告可疑的不良反应，请致电1-800-772-9247与Praxair，Inc.和http://www.praxair.com或FDA在1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch联系。

药物相互作用

一氧化氮供体化合物可能会增加发生高铁血红蛋白血症的风险（ 7 ）。

完整的处方信息：目录*

*未列出完整处方信息中的部分或小节

1.适应症和用途
2.剂量和给药
2.1剂量
2.2管理
3.剂量形式和强度
4.禁忌症
5.警告和注意事项
5.1突然停药后反弹性肺动脉高压综合征
5.2高铁血红蛋白血症引起的低氧血症
5.3二氧化氮对气道的伤害
5.4加剧心力衰竭
6.不良反应
6.1临床试验经验
6.2上市后经验
7.药物相互作用
7.1一氧化氮供体试剂
8.在特定人口中的使用
8.1怀孕
8.3护理母亲
8.4小儿使用
8.5老年用途
10.过量
11.说明
12.临床药理学
12.1行动机制
12.2药效学
12.3药代动力学
13.非临床毒理学
13.1致癌，诱变，生育力受损
14.临床研究
14.1缺氧性呼吸衰竭（HRF）的治疗
14.2在成人呼吸窘迫综合征（ARDS）中无效
14.3对预防支气管肺发育不良（BPD）无效
16.供应/存储和处理方式

Noxivent的适应症和用法

Noxivent™被表明可改善足月和近期（妊娠34周以上）新生儿合并低氧性呼吸衰竭的新生儿的缺氧性呼吸衰竭，并伴有肺动脉高压的临床或超声心动图证据，以及通气支持和其他适当的药物，可改善氧合作用并减少体外膜氧合作用。

Noxivent剂量和给药

2.1剂量

缺氧性呼吸衰竭的足月和近期新生儿

Noxivent™的推荐剂量为20 ppm。维持治疗最多14天，或直到基本的氧饱和度消失并准备好从Noxivent™治疗中撤离新生儿为止。不建议剂量大于20 ppm [请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

2.2管理

行政管理培训

Noxivent™和一氧化氮输送系统的用户必须令人满意地完成由输送系统和药物制造商提供的针对医疗保健专业人员的全面定期培训计划。负责执行一氧化氮治疗的卫生专业人员可以每年1-365-669-8368获得供应商提供的Noxivent™交付和管理方面的24小时/ 365天技术支持。

一氧化氮输送系统

必须使用已校准的NOxBOXi®来管理Noxivent™。只有经过验证的呼吸机系统才能与Noxivent™一起使用。请查阅一氧化氮输送系统标签或致电833-669-8368 / visit praxair.com，以获取经过验证的系统的最新列表。保持备用电池电源和独立的备用一氧化氮输送系统可用，以解决电源和系统故障。

监控方式

在开始用Noxivent™治疗后4-8个小时内测量高铁血红蛋白，并在整个治疗过程中定期测量[见警告和注意事项（5.2 ）]。在Noxivent™给药期间监测PaO 2和NO 2的吸入[参见警告和注意事项5.3 ]。

断奶和停产

避免突然终止Noxivent™[请参阅警告和注意事项（5.1 ）]。要断奶Noxivent™，请分几步滴定剂量，每步暂停数小时以监测低氧血症。

剂型和优势

Noxivent™（一氧化氮）气体的浓度为100 ppm和800 ppm。

禁忌症

Noxivent™禁忌在新生儿中使用，从右向左分流。

警告和注意事项

5.1突然停药后反弹性肺动脉高压综合征

来自Noxivent™的断奶[参见剂量和用法（2.2 ）]。 Noxivent™的突然停用可能导致氧合恶化和肺动脉压力升高，即反弹性肺动脉高压综合症。反弹性肺动脉高压综合症的体征和症状包括低氧血症，全身性低血压，心动过缓和心输出量降低。如果发生反弹性肺动脉高压，请立即恢复Noxivent™治疗。

5.2高铁血红蛋白血症引起的低氧血症

一氧化氮与血红蛋白结合形成高铁血红蛋白，它不输送氧气。高铁血红蛋白水平随Noxivent™剂量的增加而增加；可能需要8个小时或更长时间才能达到稳态高铁血红蛋白水平。监测高铁血红蛋白并调整Noxivent™的剂量以优化氧合。如果高铁血红蛋白水平不能随着剂量减少或Noxivent™停药而消失，则可能有必要采取其他疗法来治疗高铁血红蛋白血症[见剂量过量（10 ）]。

5.3二氧化氮对气道的伤害

二氧化氮（NO 2 ）在含有NO和O 2的气体混合物中形成。二氧化氮可能导致气道发炎并损害肺组织。如果NO 2浓度发生意外变化，或者在呼吸回路中测量时NO 2浓度达到3 ppm，则应根据《 NOxBOXi和NOxMixer技术指南故障排除》部分以及NO 2评估输送系统。分析仪应重新校准。 Noxivent™和/或FiO 2的剂量应适当调整。

5.4加剧心力衰竭

用Noxivent™治疗的左心功能不全患者可能会出现肺水肿，肺毛细血管楔压升高，左心功能不全加重，全身性低血压，心动过缓和心脏骤停。在提供对症护理的同时停止Noxivent™。

不良反应

标签上其他地方讨论了以下不良反应；

低氧血症[请参阅警告和注意事项（5.2 ）]

恶化的心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.4 ）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。然而，来自临床研究的不良反应信息确实为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

对照研究包括325例使用5至80 ppm一氧化氮的患者和251例使用安慰剂的患者。汇总试验中，安慰剂的总死亡率为11％，一氧化氮的总死亡率为9％，这一结果足以排除一氧化氮的死亡率比安慰剂低40％以上。

在NINOS和CINRGI研究中，一氧化氮组和安慰剂治疗组的住院时间相似。

从所有对照研究中，可以对278例接受一氧化氮的患者和212例接受安慰剂的患者进行至少6个月的随访。在这些患者中，没有证据表明治疗对需要再次住院，特殊医疗服务，肺病或神经系统后遗症有不利影响。

在NINOS研究中，治疗组在颅内出血，IV级出血，脑室白细胞软化，脑梗塞，需要抗惊厥治疗的癫痫发作，肺出血或胃肠道出血的发生率和严重程度方面相似。

在CINRGI中，唯一的不良反应（一氧化氮的发生率比安慰剂高2％）是低血压（14％比11％）。

6.2上市后经验

营销后报道医院工作人员意外吸入一氧化氮与胸部不适，头晕，喉咙干燥，呼吸困难和头痛有关。

药物相互作用

7.1一氧化氮供体

一氧化氮供体试剂，例如丙胺卡因，硝普钠和硝酸甘油可能会增加发生高铁血红蛋白血症的风险。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

Noxivent™尚未进行动物繁殖研究。尚不知道将Noxivent™给予孕妇时是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。 Noxivent™不适合成人使用。

8.3护理母亲

一氧化氮不适合成人人群使用，包括哺乳母亲。一氧化氮是否会从人乳中排泄尚不明确。

8.4小儿使用

一氧化氮吸入的安全性和有效性已在足月新生儿和缺氧性呼吸衰竭并伴有肺动脉高压的证据中得到证实[见临床研究（14.1 ）]。在早产儿中进行的其他预防支气管肺发育不良的研究尚未显示出有效的证据[见临床研究（14.3 ）]。没有关于其在其他年龄人群中有效性的信息。

8.5老年用途

没有指出一氧化氮可用于成年人口。

过量

Noxivent™的过量使用表现为高铁血红蛋白的升高和与吸入NO 2相关的肺毒性。 NO 2升高可能导致急性肺损伤。高铁血红蛋白的升高会降低循环的氧气输送能力。在临床研究中，通过减少或停止使用一氧化氮的剂量来治疗NO 2水平> 3 ppm或高铁血红蛋白水平> 7％。

根据临床情况，可以通过静脉注射维生素C，静脉注射亚甲蓝或输血来治疗减少或中止治疗后仍未消失的高铁血红蛋白血症。

Noxivent说明

Noxivent™（一氧化氮气体）是通过吸入给药的药物。一氧化氮是Noxivent™中的活性物质，是一种肺血管扩张剂。 Noxivent™是一氧化氮和氮气的气态混合物（对于800 ppm，分别为0.08％和99.92％；对于100 ppm，分别为0.01％和99.99％）。 Noxivent™在高压（2000磅/平方英寸表压[psig]）下以压缩气体的形式提供在铝制气瓶中。

一氧化氮（NO）的结构式如下所示：

Noxivent-临床药理学

12.1行动机制

一氧化氮通过与胞质鸟苷酸环化酶的血红素部分结合，激活鸟苷酸环化酶和增加环鸟苷3'，5'-单磷酸的细胞内水平来放松血管平滑肌，然后导致血管舒张。吸入时，一氧化氮选择性地扩张肺血管，由于血红蛋白的有效清除，对全身血管的影响极小。

Noxivent™似乎可以通过扩张肺部较通风的区域中的肺血管来增加动脉血氧分压（PaO 2 ），从而将肺血流从低通气/灌注（V / Q）比率的肺区域重新分配到正常区域比率。

12.2药效学

对PPHN肺血管张力的影响

新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）是原发性发育缺陷或继发于其他疾病的继发病症，例如胎粪吸入综合征（MAS），肺炎，败血症，透明膜疾病，先天性diaphragm肌疝（CDH）和肺发育不良。在这些状态下，肺血管阻力（PVR）高，这导致继发于动脉导管未闭和卵圆孔的血液从右向左分流继发的低氧血症。在患有PPHN的新生儿中，Noxivent™改善了氧合（如PaO 2显着增加所表明的）。

12.3药代动力学

一氧化氮的药代动力学已在成人中进行了研究。

吸收与分布

吸入后，一氧化氮被全身吸收。它的大部分横穿肺毛细血管床，并与氧饱和度为60％至100％的血红蛋白结合。在此氧饱和度水平下，一氧化氮主要与氧合血红蛋白结合，生成高铁血红蛋白和硝酸盐。在低氧饱和度下，一氧化氮可以与脱氧血红蛋白结合形成亚硝酰基血红蛋白，当暴露于氧气后会转化为氮氧化物和高铁血红蛋白。在肺部系统中，一氧化氮可与氧气和水结合，分别产生二氧化氮和亚硝酸盐，它们与氧合血红蛋白相互作用产生高铁血红蛋白和硝酸盐。因此，进入体循环的一氧化氮的最终产物主要是高铁血红蛋白和硝酸盐。

代谢

研究了高铁血红蛋白的分布与呼吸衰竭新生儿的时间和一氧化氮暴露浓度的关系。图1显示了在暴露于0、5、20和80 ppm一氧化氮的前12个小时内的高铁血红蛋白（MetHb）浓度时间曲线。

图1：吸入0、5、20或80 ppm一氧化氮的高铁血红蛋白浓度-时间曲线

一氧化氮给药时间

一氧化氮暴露的前8个小时，高铁血红蛋白浓度增加。在安慰剂组，5 ppm和20 ppm一氧化氮组中，平均高铁血红蛋白水平保持在1％以下，但在80 ppm一氧化氮组中达到约5％。仅在接受80 ppm的患者中，高铁血红蛋白水平达到7％，占该组的35％。在这13名患者中，达到高铁血红蛋白峰值的平均时间为10±9（SD）小时（中位数为8小时），但一名患者直到40小时才超过7％。

消除

硝酸盐已被确定为尿液中主要的一氧化氮代谢产物，占吸入一氧化氮剂量的70％以上。肾脏以接近肾小球滤过率的速率从血浆中清除硝酸盐。

非临床毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

在大鼠中以长达20 hr / day的剂量吸入长达两年，在达到建议剂量（20 ppm）的最高吸入剂量下，没有明显的致癌作用证据。尚未调查较高的暴露水平。

一氧化氮已证明对沙门氏菌（Ames试验），人淋巴细胞以及大鼠体内暴露后具有遗传毒性。没有动物或人体研究评估一氧化氮对生育力的影响。

临床研究

14.1缺氧性呼吸衰竭（HRF）的治疗

一氧化氮的功效已在因各种病因导致的低氧性呼吸衰竭的足月和近期新生儿中进行了研究。吸入一氧化氮会降低氧合指数（OI =以cm H 2 O为单位的平均气道压力×吸入氧浓度[FiO 2 ] x 100的分数除以以mm Hg [PaO 2 ]为单位的全身动脉浓度）并增加PaO 2 [请参见临床药理学（12.1 ）]。

NINOS研究：新生儿吸入一氧化氮研究（NINOS）是一项针对235例低氧性呼吸衰竭新生儿的双盲，随机，安慰剂对照，多中心试验。这项研究的目的是确定在对传统疗法无反应的低氧呼吸衰竭的足月或近期新生儿中，吸入一氧化氮是否能减少死亡和/或体外膜氧合（ECMO）的发生。缺氧性呼吸衰竭是由胎粪吸入综合征（MAS; 49％），肺炎/败血症（21％），新生儿特发性原发性肺动脉高压（PPHN; 17％）或呼吸窘迫综合征（RDS; 11％）引起的。 ≤14天（平均1.7天），平均PaO 2为46 mm Hg和平均氧合指数（OI）为43 cm H 2 O / mm Hg的婴儿最初被随机分配为接受100％O 2的婴儿，其中（n = 114）或不使用（n = 121）20 ppm一氧化氮的时间长达14天。对研究药物的反应定义为开始治疗后30分钟PaO 2相对于基线的变化（完全反应=> 20 mm Hg，部分= 10-20 mm Hg，无反应= <10 mm Hg）。评估反应不完全的新生儿对80 ppm一氧化氮或对照气体的反应。

表1列出了NINOS研究的主要结果。

*体外膜氧合

†死亡或需要ECMO是研究的主要终点

尽管两组在120天时的死亡发生率相似（NO，14％；对照组，17％），但与对照组相比，一氧化氮组需要ECMO的婴儿明显减少（39％比55％，p = 0.014）。一氧化氮治疗组死亡和/或ECMO发作的合并发生率显示出显着优势（46％比64％，p = 0.006）。一氧化氮组的PaO 2增加也显着大于OI和肺泡-动脉血氧梯度的下降（​​与所有参数相比，p <0.001）。一氧化氮组（66％）比起对照组（26％，p <0.001）对初次服用研究药物的患者至少有部分反应明显。在对20 ppm一氧化氮或对照组无反应的125名婴儿中，相似比例的经NO治疗（18％）和对照组（20％）的患者至少对吸入或对照药物的80 ppm一氧化氮有部分反应，提示较高剂量的一氧化氮缺乏额外的益处。没有婴儿因毒性而停药。吸入一氧化氮对死亡率没有可检测的影响。 NINOS试验中收集到的不良事件在两个治疗组中的发生率相似[见不良反应（6.1 ）]。

对参加该试验的婴儿进行18-24个月的随访检查。在可以进行随访的婴儿中，两个治疗组在心理，运动，听力学或神经系统评估方面相似。

CINRGI研究：这项研究是一项双盲，随机，安慰剂对照，多中心试验，纳入了186例足月和近期患有肺动脉高压和低氧性呼吸衰竭的新生儿。该研究的主要目的是确定一氧化氮是否会降低这些患者的ECMO接收率。缺氧性呼吸衰竭是由MAS（35％），特发性PPHN（30％），肺炎/败血症（24％）或RDS（8％）引起的。随机分配平均PaO 2为54 mm Hg和平均OI为44 cm H 2 O / mm Hg的患者，另外接受20 ppm一氧化氮（n = 97）或氮气（安慰剂； n = 89）他们的呼吸支持。表现出PaO 2 > 60 mm Hg和pH <7.55的患者断奶至5 ppm一氧化氮或安慰剂。表2列出了CINRGI研究的主要结果。

*体外膜氧合

†ECMO是这项研究的主要终点

与对照组相比，一氧化氮组需要ECMO的新生儿明显减少（31％比57％，p <0.001）。虽然两组的死亡人数相似（一氧化氮，3％；安慰剂，6％），但一氧化氮组的死亡和/或接受ECMO的总发生率却降低了（33％对58％，p <0.001）。

此外，通过PaO 2 ，OI和肺泡-动脉梯度测量，一氧化氮基团的氧合显着改善（所有参数的p <0.001）。在97例接受一氧化氮治疗的患者中，有2名（2％）因高铁血红蛋白水平> 4％而退出研究药物。在两个研究组中报告的不良事件的频率和数量相似[见不良反应（6.1 ）]。

在临床试验中，尚未在先天性diaphragm肌疝（CDH）的新生儿中使用吸入一氧化氮减少ECMO的需求。

14.2在成人呼吸窘迫综合征（ARDS）中无效

在一项随机，双盲，平行，多中心研究中，有385例成人呼吸窘迫综合征（ARDS）并发肺炎（46％），手术（33％），多发性创伤（26％），误吸（23％），肺挫伤（18％）和其他原因，尽管氧合和通气最佳，但PaO 2 / FiO 2 <250 mm Hg，仍接受安慰剂（n = 193）或一氧化氮（n = 192）5 ppm，持续4小时， 28天或直到断奶，因为氧合改善。

尽管氧合作用得到了显着改善，但一氧化氮对存活和停用呼吸机的主要终点没有影响。这些结果与一氧化氮（1.25至80 ppm）较小剂量研究的结果数据一致。 Noxivent™未指明可用于ARDS。

14.3对预防支气管肺发育不良（BPD）无效

在三个大型，多中心，双盲，安慰剂对照的临床研究中，研究了一氧化氮预防≤34周胎龄新生儿需要呼吸支持的慢性肺疾病[支气管肺发育不良（BPD）]的安全性和有效性。在总共2149名早产儿中进行了试验。其中，有1,068例接受安慰剂，1,081例接受吸入一氧化氮，剂量范围为5-20 ppm，持续7-24天。这些研究的主要终点是在月经后36周（PMA）存活且无BPD。 PMA在36周时需要补充氧气，这是BPD存在的替代终点。总体而言，尚未建立预防早产儿支气管肺发育不良的功效。治疗组之间在总体死亡，高铁血红蛋白水平或早产儿常见的不良事件方面没有有意义的差异，包括脑室内出血，动脉导管未闭，肺出血和早产儿视网膜病变。

不建议在胎龄≤34周的早产儿中使用一氧化氮预防BPD。

Mallinckrodt Hospital Products IP Limited的INOmax®（一氧化氮）气体可用于吸入，其中另一项尚未证明疗效的临床研究的其他信息已获批准。但是，由于Mallinckrodt Hospital Products IP Limited的营销专有权，该药物产品未贴有该儿科信息。

供应/存储和处理方式

Noxivent™（一氧化氮）具有以下尺寸：

存放在25°C（77°F），允许的偏移范围是15-30°C（59-86°F）[请参阅USP室温控制]。

必须遵守有关处理压力容器的所有规定。保护钢瓶免受冲击，跌落，氧化和易燃材料，湿气以及热或点火源的侵害。

职业接触

由美国职业安全与健康管理局（OSHA）设定的一氧化氮暴露极限为25 ppm，而对于NO 2 ，该暴露极限为5 ppm。

分发者

普莱克斯经销有限公司

10河景大道

丹伯里，CT 06810-6268

分级为4 +©2019 Praxair Distribution，Inc.

PDI-1960（1/2019）

Noxivent 102-01

NDC 59579-102-01

Noxivent™

一氧化氮吸入

800 PPM

仅Rx

注意：高压气体会引起快速充盈而无警告。使用额定气缸压力的设备。储存和使用时请保持通风良好。确保钢瓶在使用和存放时安全。每次使用后以及排空时请关闭阀门。请根据适当的SDS使用。

警告：混合气体的使用可能是危险的或禁忌的。仅由在使用和施用混合气体方面经验丰富，熟悉适应症，作用，剂量，方法，施用频率和持续时间以及危害，禁忌症的执业医生或在受执业医师的监督下使用，并采取副作用和预防措施。

急救：如果吸入，将人员转移到新鲜空气处。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。如呼吸困难，给输氧。寻求医疗帮助。

返回25 PSIG。

仅可通过许可的设施进行转售

由PRAXAIR DISTRIBUTION，INC。授权

请勿删除此产品标签。

存放在25 ° C（77 ° F），允许偏移在15-30 ° C（59-86 ° F）之间。

量：2082升

PRAXAIR DISTRIBUTION，INC。

145 Shimersville Road

宾夕法尼亚州伯利恒18015

UN1956

压缩气体，NOS

（一氧化氮，氮）

2.2

净重：2.5公斤

MMG-800-AQ（09/2018）59579-102-01 PRAXAIR

中药

医用气体

Noxivent 102-02

NDC 59579-102-02

Noxivent™

一氧化氮吸入

800 PPM

仅Rx

注意：高压气体会引起快速充盈而无警告。使用额定气缸压力的设备。储存和使用时请保持通风良好。确保钢瓶在使用和存放时安全。每次使用后以及排空时请关闭阀门。请根据适当的SDS使用。

警告：混合气体的使用可能是危险的或禁忌的。仅由在使用和施用混合气体方面经验丰富，熟悉适应症，作用，剂量，方法，施用频率和持续时间以及危害，禁忌症的执业医生或在受执业医师的监督下使用，并采取副作用和预防措施。

急救：如果吸入，将人员转移到新鲜空气处。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。如呼吸困难，给输氧。寻求医疗帮助。

返回25 PSIG。

仅可通过许可的设施进行转售

由PRAXAIR DISTRIBUTION，INC。授权

请勿删除此产品标签。

存放在25°C（77°F），允许在15-30°C（59-86°F）之间的偏移。

数量：323升

PRAXAIR DISTRIBUTION，INC。

145 Shimersville Road

宾夕法尼亚州伯利恒18015

UN1956

压缩气体，NOS

（一氧化氮，氮）

2.2

净重：0.5公斤

MMG-800-AD（09/2018）59579-102-02 PRAXAIR

中药

医用气体