Nudroxipak DSDR-50

Nudroxipak DSDR-50说明

双氯芬酸钠缓释片USP是苯乙酸衍生物。 USP双氯芬酸钠为白色至几乎白色的结晶性粉末，在25°C时微溶于水。化学名称是2-[（（2,6-二氯苯基）氨基]苯乙酸单钠盐。分子量为318.13。其分子式为C 14 H 10 Cl 2 NNaO 2 ，具有以下结构式

每种用于口服的肠溶片含有50 mg或75 mg双氯芬酸钠USP。此外，每片均包含以下非活性成分：水合铝，胶体二氧化硅，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，聚山梨酯80，邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯，丙二醇，二氧化硅，海藻酸钠，羟乙酸淀粉钠（A型），硬脂酸，合成黑氧化铁，滑石粉和二氧化钛。

Nudroxipak DSDR-50-临床药理学

作用机理

双氯芬酸具有止痛，抗炎和解热的特性。

与其他NSAID一样，双氯芬酸钠延迟释放的作用机理尚未完全了解，但涉及抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）。

双氯芬酸是体外前列腺素合成的有效抑制剂。治疗期间达到的双氯芬酸浓度已产生体内效应。前列腺素能敏化传入神经并增强缓激肽在动物模型中诱发疼痛的作用。前列腺素是炎症的介质。由于双氯芬酸是前列腺素合成的抑制剂，其作用方式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。

药代动力学

吸收性

与通过尿液回收率测定的静脉内给药相比，口服后双氯芬酸的吸收率为100％。但是，由于首过代谢，全身吸收的吸收剂量只有约50％（见表1）。食物对双氯芬酸的吸收程度没有明显影响。但是，吸收开始通常会延迟1到4.5个小时，血浆峰值水平的降低小于20％。

分配

双氯芬酸钠的表观分布体积（V / F）为1.4 L / kg。

双氯芬酸与人血清蛋白（主要与白蛋白）的结合超过99％。在推荐剂量下，血清蛋白结合在浓度范围（0.15 mcg / mL至105 mcg / mL）中保持恒定。

双氯芬酸扩散进入和滑出滑液。当血浆水平高于滑液中的水平时，会发生向关节的扩散，此后该过程逆转并且滑液水平高于血浆水平。尚不清楚扩散到关节中是否在双氯芬酸的有效性中起作用。

消除

代谢

在人体血浆和尿液中已鉴定出五种双氯芬酸代谢物。代谢物包括4'-羟基-，5-羟基-，3'-羟基-，4'，5-二羟基-和3'-羟基-4'-甲氧基-二氯芬酸。主要的双氯芬酸代谢产物4'-羟基-双氯芬酸具有非常弱的药理活性。 4'-羟基-双氯芬酸的形成主要由CYP2C9介导。双氯芬酸及其氧化代谢产物均经历葡萄糖醛酸化或硫酸化，然后经胆汁排泄。 UGT2B7介导的酰基葡萄糖醛酸化作用和CYP2C8介导的氧化作用也可能在双氯芬酸代谢中起作用。 CYP3A4负责次要代谢物5-羟基和3'-羟基-二氯芬酸的形成。在患有肾功能不全的患者中，单次口服给药后，代谢物4'-羟基-和5-羟基-二氯芬酸的峰值浓度约为母体化合物的50％和4％，而正常健康受试者为27％和1％。

排泄

通过代谢以及随后的葡萄糖醛酸苷和代谢产物的硫酸盐结合物的尿和胆汁排泄消除了双氯芬酸。尿中几乎没有或几乎没有游离的双氯芬酸排出体外。作为不变的双氯芬酸加代谢物的结合物，大约65％的剂量从尿中排出，大约35％在胆汁中。由于肾脏消除不是消除双氯芬酸不变的重要消除途径，因此对于轻度至中度肾功能不全患者无需调整剂量。不变的双氯芬酸的终末半衰期约为2小时。

特殊人群

儿科：尚未在儿科患者中研究双氯芬酸钠延迟释放的药代动力学。

种族：尚未确定种族引起的药代动力学差异。

肝功能不全：肝代谢占双氯芬酸钠延迟释放消除的100％，因此与肝功能正常的患者相比，肝病患者可能需要减少双氯芬酸钠延迟释放的剂量。

肾功能不全：已经对患有肾功能不全的受试者进行了双氯芬酸药代动力学的研究。在肾功能不全患者的研究中，未发现双氯芬酸的药代动力学差异。肾功能不全的患者（菊粉清除率60至90、30至60且低于
30 mL / min；每组N = 6），AUC值和消除率与健康受试者相当。

药物相互作用研究

伏立康唑：与伏立康唑（CYP2C9、2C19和3A4酶抑制剂）共同给药时，双氯芬酸的Cmax和AUC分别增加114％和78％ （见预防措施;药物相互作用） 。

阿司匹林：当NSAIDs与阿司匹林一起使用时，NSAIDs的蛋白质结合减少，尽管游离NSAID的清除率没有改变。这种相互作用的临床意义尚不清楚。 NSAIDs与阿司匹林的临床上重要的药物相互作用请参见表2 （请参见预防措施；药物相互作用） 。

Nudroxipak DSDR-50的适应症和用法

在决定使用双氯芬酸钠缓释片之前，请仔细考虑双氯芬酸钠缓释片的潜在益处和风险。根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量（请参阅警告；胃肠道出血，溃疡和穿孔） 。

双氯芬酸钠缓释片USP的使用说明：

• 缓解骨关节炎的体征和症状
• 减轻类风湿关节炎的体征和症状
• 急性或长期使用可缓解强直性脊柱炎的体征和症状

禁忌症

双氯芬酸钠缓释片在以下患者中禁用：

• 对双氯芬酸或药物产品的任何成分的已知超敏反应（例如，过敏反应和严重的皮肤反应） （请参阅警告；过敏反应，严重的皮肤反应） 。
• 服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘，荨麻疹或其他变态反应的病史。在此类患者中已报告了对NSAID的严重，有时甚至致命的过敏反应（请参阅警告；过敏反应，与阿司匹林敏感性有关的哮喘加重） 。
• 在进行冠状动脉搭桥术（CABG）的情况下（请参阅警告；心血管血栓事件） 。

警告事项

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，目前尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重CV血栓形成事件相对于基线的相对增加似乎相似。但是，由于基线率升高，患有已知心血管疾病或危险因素的患者发生严重严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的第一周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了使接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险降至最低，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（例如双氯芬酸）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险（请参阅警告；胃肠道出血，溃疡和穿孔） 。

冠状动脉搭桥术后的状态手术（CABG）

在CABG手术后的前10到14天，进行了COX-2选择性NSAID治疗疼痛的两项大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 NSAID在CABG的设置中是禁忌的（请参见禁忌症） 。

MI后患者

在丹麦国家注册局进行的观察性研究表明，在治疗后的第一周开始，在心梗后接受NSAIDs治疗的患者发生再梗塞，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20次，而未接受NSAID的患者则为每100人年12次。尽管在心梗后的第一年后绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期收益大于复发性CV血栓形成事件的风险，否则应避免在患有近期MI的患者中使用双氯芬酸钠延迟释放。如果近期患有心梗的患者使用双氯芬酸钠延迟释放，请监测患者的心脏缺血征象。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

NSAID（包括双氯芬酸）会引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和食道，胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都在接受NSAID治疗的患者中发生。有五分之一的患者在NSAID治疗中发生严重的上消化道不良事件，是有症状的。由NSAID引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约3％至6个月接受治疗的患者中，约2％至4％接受了一年治疗的患者。但是，即使是短期治疗也并非没有风险。

胃肠道出血，溃疡和穿孔的危险因素

与没有这些危险因素的患者相比，有NSAIDs且有消化性溃疡疾病和/或胃肠道出血先史的患者发生胃肠道出血的风险增加了10倍以上。接受NSAID治疗的患者增加GI出血风险的其他因素包括更长的NSAID治疗持续时间，同时使用口服皮质类固醇，阿司匹林，抗凝剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；吸烟，饮酒，年龄较大，以及总体健康状况不佳。致命胃肠道事件的大多数售后报告都发生在老年或虚弱的患者中。另外，患有晚期肝病和/或凝血病的患者发生胃肠道出血的风险增加。

在NSAID治疗的患者中将胃肠道风险降至最低的策略

• 使用尽可能短的有效剂量。
• 避免一次管理多个NSAID
• 除非预期收益会大于增加的出血风险，否则避免在高风险患者中使用。对于此类患者以及胃肠道活动性出血的患者，考虑使用非NSAID以外的替代疗法。
• 在NSAID治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。
• 如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始评估和治疗，并中止双氯芬酸钠延迟释放，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。
• 在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，应更密切地监测患者的胃肠道出血证据（参见预防措施；药物相互作用） 。

肝毒性

在含双氯芬酸产品的临床试验中，在双氯芬酸治疗期间的大约5700名患者中，约有2％的患者观察到AST（SGOT）的显着升高（即，ULN的3倍以上）（并非所有研究均检测到ALT ）。

在一项大型的，开放性，对照试验中，对3700例接受口服双氯芬酸钠治疗2到6个月的患者，在8周时进行首次监护，在24周时再次进行1200例监护。约4％的患者出现了ALT和/或AST的有意义的升高，在3,700名患者中约1％的患者出现了明显的升高（大于ULN的8倍）。在该开放标签研究中，观察到患者的ALT或AST升高（低于ULN的3倍），中度（ULN的3至8倍）和明显（高于ULN的8倍）升高。与其他非甾体抗炎药相比，服用双氯芬酸。与类风湿关节炎患者相比，骨关节炎患者转氨酶升高更为常见。

在患者出现症状之前，几乎可以检测到转氨酶的所有有意义的升高。在所有试验中，显着的转氨酶升高的51例患者中有42例在双氯芬酸治疗的头2个月中发生了异常检查。

在上市后的报告中，在治疗的第一个月（在某些情况下，在治疗的前两个月）就报告了药物诱导的肝毒性病例，但在双氯芬酸治疗期间的任何时间都可能发生。售后监测报告了严重的肝反应病例，包括肝坏死，黄疸，有或没有黄疸的暴发性肝炎以及肝功能衰竭。这些报告的病例中有一些导致死亡或肝移植。

在一项基于人群的欧洲回顾性病例对照研究中，与不使用双氯芬酸相比，目前使用双氯芬酸相关药物引起的肝损伤的10例患者与统计上显着的4倍调整肝损伤比值比相关。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关的肝损伤病例，调整的比值比随着女性，剂量150 mg或更多，使用时间超过90天而进一步增加。

对于接受双氯芬酸长期治疗的患者，医师应在基线和定期测量转氨酶，因为可能会出现严重的肝毒性而无明显症状。进行第一次和随后的转氨酶测量的最佳时间未知。根据临床试验数据和上市后的经验，转氨酶应在开始使用双氯芬酸治疗后的4至8周内进行监测。但是，双氯芬酸治疗期间的任何时候都可能发生严重的肝反应。

如果异常肝试验持续或恶化，如果出现与肝病相符的临床体征和/或症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹，腹痛，腹泻，尿色深等），双氯芬酸钠延迟释放应立即停产。

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），请立即中止双氯芬酸钠延迟释放，并对患者进行临床评估。

为了使双氯芬酸钠缓释治疗的患者发生肝脏不良事件的潜在风险降至最低，请在尽可能短的时间内使用最低有效剂量。与已知有潜在肝毒性的伴随药物（如对乙酰氨基酚，抗生素，抗癫痫药）开具双氯芬酸钠缓释处方时，应谨慎行事。

高血压

NSAIDs，包括双氯芬酸钠延迟释放，可导致高血压的新发作或先前存在的高血压的恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用NSAID时，服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或loop利尿剂的患者对这些疗法的反应可能受损（请参阅预防措施；药物相互作用） 。

在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。双氯芬酸的使用可能会使用于治疗这些医学病症的几种治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的CV作用减弱（请参阅预防措施；药物相互作用） 。

严重心力衰竭的患者应避免使用双氯芬酸钠延迟释放，除非预期其益处超过使心力衰竭恶化的风险。如果严重心力衰竭患者使用双氯芬酸钠延迟释放，请监测患者心力衰竭恶化的迹象。

肾毒性和高钾血症

肾毒性

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，这可能会导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应最高风险的患者是肾功能受损，脱水，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂或ARB的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

对照临床研究尚无有关晚期肾病患者使用双氯芬酸钠延迟释放的信息。双氯芬酸钠缓释的肾脏作用可能会加速已有肾脏疾病患者的肾功能障碍的进展。

在开始双氯芬酸钠延迟释放之前，应纠正脱水或低血容量患者的正确体积状态。在使用双氯芬酸钠延迟释放过程中，监测患有肾或肝功能不全，心力衰竭，脱水或血容量不足的患者的肾功能（参见预防措施；药物相互作用） 。在晚期肾脏疾病患者中，避免使用双氯芬酸钠延迟释放，除非预期收益超过使肾功能恶化的风险。如果晚期肾病患者使用双氯芬酸钠延迟释放，请监测患者肾功能恶化的迹象。

高钾血症

据报道，使用NSAIDs可使血清钾浓度增加，包括高血钾症，甚至在某些无肾功能不全的患者中也是如此。在肾功能正常的患者中，这些作用归因于肾功能低下-醛固酮增多症状态。

过敏反应

在对双氯芬酸过敏和不知道对双氯芬酸过敏的患者以及对阿司匹林敏感的哮喘患者中，双氯芬酸与过敏反应相关（参见禁忌症，警告；与阿司匹林敏感性有关的哮喘加重） 。

阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化

哮喘患者的一部分人群可能患有阿司匹林敏感性哮喘，其中可能包括慢性鼻鼻窦炎并发鼻息肉。严重，可能致命的支气管痉挛；和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。由于在此类对阿司匹林敏感的患者中已报告阿司匹林与其他NSAID之间的交叉反应性，因此对这种形式的阿司匹林敏感的患者禁用双氯芬酸钠延迟释放（请参见禁忌症） 。在患有哮喘（无已知阿司匹林敏感性）的患者中使用双氯芬酸钠延迟释放时，应监测患者的哮喘症状和体征变化。

严重的皮肤反应

包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药会引起严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯－约翰逊综合症（SJS）和中毒表皮坏死症（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。告知患者严重的皮肤反应的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用双氯芬酸钠延迟释放。双氯芬酸钠延迟释放在以前对NSAIDs有严重皮肤反应的患者中是禁忌的（见禁忌症） 。

胎儿动脉导管过早闭合

双氯芬酸可能导致胎儿动脉导管过早闭合。从妊娠30周（妊娠晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括双氯芬酸钠延迟释放（请参阅注意事项；怀孕） 。

血液毒性

在接受NSAID治疗的患者中发生了贫血。这可能是由于隐匿性或严重失血，体液retention留或对红细胞生成作用的描述不完整所致。如果接受双氯芬酸钠缓释治疗的患者有任何贫血迹象或症状，请监测血红蛋白或血细胞比容。

NSAIDs，包括双氯芬酸钠延迟释放，可能会增加出血事件的风险。合并症，例如凝血功能紊乱，华法林，其他抗凝剂，抗血小板药（例如阿司匹林），5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的并用可能增加这种风险。监视这些患者的出血迹象（请参阅预防措施；药物相互作用） 。

预防措施

一般

双氯芬酸钠缓释片不能预期替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇不足。皮质类固醇激素的突然停用可能导致疾病恶化。如果决定停用皮质类固醇，接受长期皮质类固醇治疗的患者应使其治疗逐渐缓慢，并且应严密观察患者的不良反应，包括肾上腺功能不全和关节炎症状加重。

双氯芬酸钠缓释剂在减少发烧和炎症中的药理活性可能会削弱这些诊断信号在检测假定的非感染性，疼痛性疾病并发症中的效用。

给患者的信息

建议患者阅读每张配药随附的FDA批准的患者标签（药物指南）。在开始使用双氯芬酸钠缓释治疗之前以及在进行中的治疗过程中定期通知患者，家属或其护理人员以下信息。

心血管血栓事件

建议患者注意心血管血栓形成事件的症状，包括胸痛，呼吸急促，无力或言语不清，并立即向医护人员报告任何这些症状（请参阅警告；心血管血栓形成事件） 。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

建议患者向其医疗保健人员报告溃疡和出血的症状，包括上腹痛，消化不良，黑便和呕血。在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏的情况下，告知患者胃肠道出血的体征和症状的风险增加（请参阅警告；胃肠道出血，溃疡和穿孔） 。

肝毒性

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，瘙痒，腹泻，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果发生这些情况，请指示患者停止双氯芬酸钠的延迟释放并立即寻求药物治疗（请参阅警告；肝毒性） 。

心力衰竭和水肿

劝告患者注意充血性心力衰竭的症状，包括呼吸急促，无法解释的体重增加或水肿，如果出现此类症状，请与医疗人员联系（请参阅警告；心力衰竭和水肿） 。

过敏反应

告知患者过敏反应的征兆（例如，呼吸困难，面部或喉咙肿胀）。如果发生这些情况，指导患者立即寻求紧急帮助（请参阅警告；过敏反应） 。

严重的皮肤反应

如果患者出现任何类型的皮疹，建议他们立即停止双氯芬酸钠的延迟释放，并尽快与医疗人员联系（请参阅警告；严重的皮肤反应） 。

女性生育

建议有怀孕潜力的有生育能力的女性注意，包括双氯芬酸钠延迟释放在内的非甾体抗炎药可能与可逆的排卵延迟有关（见预防措施；致癌作用，诱变作用，生育能力障碍） 。

胎儿毒性

通知孕妇避免从妊娠30周开始使用双氯芬酸钠缓释剂和其他NSAID，因为这可能会导致胎儿动脉导管过早关闭（请参阅警告；胎儿动脉导管过早关闭） 。

避免同时使用NSAID

告知患者，不建议将双氯芬酸钠与其他非甾体抗炎药或水杨酸盐（例如，双氟尿酸，水杨酸盐）并用，因为会增加胃肠道毒性的风险，并且疗效很少或没有增加（请参阅警告；胃肠道出血，溃疡，穿孔和药物相互作用） 。提醒患者NSAIDs可能存在于“非处方”药物中，用于治疗感冒，发烧或失眠。

NSAIDS和小剂量阿司匹林的使用

告知患者在与医疗服务提供者交谈之前，请勿将低剂量阿司匹林与双氯芬酸钠延迟释放同时使用（请参阅预防措施；药物相互作用） 。

掩盖炎症和发烧

双氯芬酸钠缓释在减轻炎症和可能发烧方面的药理活性可能会削弱诊断信号在检测感染中的作用。

实验室监控

由于可能会发生严重的GI出血，肝毒性和肾损伤而没有任何警告症状或体征，因此应考虑通过CBC和化学成分定期监测长期接受NSAID治疗的患者（请参阅警告;胃肠道出血，溃疡和穿孔以及肝毒性） 。

药物相互作用

与双氯芬酸具有临床意义的药物相互作用，请参见表2。

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

给予大鼠双氯芬酸钠最高2 mg / kg /天的长期致癌性研究（约200毫克/天的双氯芬酸钠缓释最大推荐人剂量（MRHD）的0.1倍，基于体表面积（BSA）比较） ）显示肿瘤发生率没有明显增加。一项为期两年的致癌性研究在雄性小鼠中使用双氯芬酸钠的剂量最高为0.3 mg / kg /天（基于BSA比较，约为MRHD的0.007倍），对雄性小鼠的剂量为1 mg / kg /天（约为MRHD的0.02倍）女性的牛血清白蛋白（BSA）比较未显示任何致癌潜力。

诱变

双氯芬酸钠在哺乳动物（小鼠淋巴瘤）和微生物（酵母，Ames）测试系统的体外点突变测定中均未显示诱变活性，并且在几种哺乳动物体外和体内试验（包括显性致死性和雄性生殖上皮染色体研究）中均无致突变性。在小鼠中进行，以及在中国仓鼠中进行核异常和染色体畸变研究。

生育能力受损

以4 mg / kg /天（基于BSA比较，约为MRHD的0.2倍）对雄性和雌性大鼠施用双氯芬酸钠并不影响生育能力。

基于作用机理，使用前列腺素介导的非甾体抗炎药（包括双氯芬酸钠延迟释放）可能会延迟或预防卵巢卵泡破裂，这与某些女性的可逆性不孕症有关。公开的动物研究表明，前列腺素合成抑制剂的给药有可能破坏前列腺素介导的排卵所需的卵泡破裂。对接受NSAID治疗的女性进行的小型研究也显示了可逆的排卵延迟。考虑在受孕困难或正在研究不孕症的妇女中停用包括双氯芬酸钠延迟释放在内的非甾体抗炎药。

怀孕

风险摘要

在妊娠中期，使用包括双氯芬酸钠延迟释放在内的非甾体抗炎药会增加动脉导管早闭的风险。从妊娠30周（妊娠晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括双氯芬酸钠延迟释放（请参阅警告；动脉导管未闭） 。

孕妇中没有双氯芬酸钠延迟释放的充分且对照良好的研究。来自观察性研究的数据尚无定论，这些数据涉及在妊娠的前三个或三个月中使用NSAID的潜在胚胎胎儿风险。在美国一般人群中，所有临床认可的怀孕，无论是否接触药物，对于主要畸形的背景发生率均为2-4％，对于妊娠丢失的背景发生率为15％至20％。在动物生殖研究中，在器官生成期间给予双氯芬酸的小鼠，大鼠或兔子中，未观察到致畸性的证据，分别高达双氯芬酸的最大推荐人用剂量（MRHD）约0.5、0.5和1倍尽管在这些剂量下存在母体和胎儿毒性，但钠延迟释放剂量为200 mg / day [见数据] 。根据动物数据，前列腺素已显示在子宫内膜血管通透性，囊胚着床和蜕膜化中起重要作用。在动物研究中，前列腺素合成抑制剂（如双氯芬酸）的使用导致植入前和植入后损失增加。

数据

动物资料

在动物中进行的生殖和发育研究表明，尽管口服剂量高达20 mg / kg /天的小鼠会产生母体毒性和胎儿毒性（大约是人体最大推荐剂量的0.5倍，但在小鼠体内会产生母体毒性和胎儿毒性），但在器官发生过程中给予双氯芬酸钠不会产生致畸作用的双氯芬酸钠缓释剂200毫克/天（基于体表面积（BSA）比较），在大鼠和兔子中口服剂量最高10毫克/千克/天（分别约为0.5和1倍）。基于BSA比较的MRHD）。在一项研究中，从怀孕第15天到哺乳期21天，口服给怀孕的大鼠口服2或4 mg / kg双氯芬酸（基于BSA的MRHD的0.1和0.2倍），发现母体有明显的毒性（腹膜炎，死亡率）。这些对母体有毒的剂量与难产，妊娠延长，胎儿体重和生长减少以及胎儿存活率降低有关。已显示双氯芬酸可在小鼠，大鼠和人类中穿越胎盘屏障。

人工或分娩

没有关于双氯芬酸钠分娩或分娩过程中延迟释放的影响的研究。在动物研究中，NSAIDS（包括双氯芬酸）抑制前列腺素的合成，导致分娩延迟，并增加死产的发生率。

护理母亲

风险摘要

根据现有数据，双氯芬酸可能存在于人乳中。应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对双氯芬酸钠缓释的临床需求以及双氯芬酸钠缓释或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

数据

一名口服双氯芬酸盐（每天150毫克）治疗的妇女的牛奶双氯芬酸水平为100 mcg / L，相当于婴儿剂量约为0.03 mg / kg /天。在使用双氯芬酸的12名妇女的母乳中，未检测到双氯芬酸（在口服100 mg /天连续7天或在产后立即施用单次50 mg肌肉内剂量之后）。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

与年轻患者相比，老年患者发生NSAID相关的严重心血管，胃肠道和/或肾脏不良反应的风险更高。如果老年患者的预期收益超过了这些潜在风险，请在给药范围的低端开始给药，并监测患者的不良反应（请参阅警告；心血管血栓事件，胃肠道出血，溃疡和穿孔，肝毒性，肾毒性）和高钾血症，预防措施；实验室监测） 。

已知双氯芬酸基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾功能可能有用（请参阅临床药理学，不良反应） 。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 心血管血栓事件（请参阅警告）
• 胃肠道出血，溃疡和穿孔（请参阅警告）
• 肝毒性（请参阅警告）
• 高血压（请参阅警告）
• 心力衰竭和水肿（请参阅警告）
• 肾毒性和高钾血症（请参阅警告）
• 过敏反应（请参阅警告）
• 严重的皮肤反应（请参阅警告）
• 血液毒性（请参阅警告）

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在服用双氯芬酸钠缓释片或其他NSAID的患者中，大约1％至10％的患者中最常报告的不良反应是：

胃肠道经验包括：腹痛，便秘，腹泻，消化不良，肠胃气胀，大出血/穿孔，胃灼热，恶心，胃肠道溃疡（胃/十二指肠）和呕吐。

肾功能异常，贫血，头晕，水肿，肝酶升高，头痛，出血时间增加，瘙痒，皮疹和耳鸣。

偶尔报告的其他不良经历包括：

身体整体：发烧，感染，败血症

心血管系统：充血性心力衰竭，高血压，心动过速，晕厥

消化系统：口干，食道炎，胃/消化性溃疡，胃炎，胃肠道出血，舌炎，呕血，肝炎，黄疸

血液和淋巴系统：瘀斑，嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少症，黑便，紫癜，直肠出血，口腔炎，血小板减少

代谢和营养：体重变化

神经系统：焦虑，乏力，神志不清，沮丧，梦想异常，嗜睡，失眠，不适，神经质，感觉异常，嗜睡，震颤，眩晕

呼吸系统：哮喘，呼吸困难

皮肤和附属物：脱发，光敏性，出汗增加

特殊感官：视力模糊

泌尿生殖系统：膀胱炎，排尿困难，血尿，间质性肾炎，尿少/多尿，蛋白尿蛋白衰竭

其他不良反应很少发生：

整个身体：过敏反应，食欲变化，死亡

心血管系统：心律不齐，低血压，心肌梗塞，心，血管炎

消化系统：结肠炎，勃起，有或没有黄疸的暴发性肝炎，肝衰竭，肝坏死，胰腺炎

血液和淋巴系统：粒细胞缺乏症，溶血性贫血，再生障碍性贫血，淋巴结病，全血细胞减少症

代谢与营养：高血糖

神经系统：惊厥，昏迷，幻觉，脑膜炎

呼吸系统：呼吸抑制，肺炎

皮肤和附属物：血管性水肿，毒性表皮坏死溶解，多形性红斑，剥脱性皮炎，史蒂文斯约翰逊综合征，荨麻疹

特殊感觉：结膜炎，听力障碍

要报告可疑的不良事件，请致电1-800-432-8534与Actavis或联系1-800-FDA-1088或FDA的http://www.fda.gov/，以自愿报告不良反应。

过量

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常限于嗜睡，嗜睡，恶心，呕吐和上腹痛，通常在支持治疗下可逆。发生胃肠道出血。发生了高血压，急性肾衰竭，呼吸抑制和昏迷，但很少见（见警告；心血管血栓事件，胃肠道出血，溃疡和穿孔，高血压，肾毒性和高钾血症） 。

NSAID用药过量后，对症治疗并给予支持治疗。没有具体的解毒剂。考虑呕吐和/或活性炭（成人为60至100克，小儿患者为每公斤体重1至2克）和/或在摄入后四小时内或有大剂量过量的患者中渗透性导泻剂（建议剂量的5至10倍）。由于高蛋白结合，强制利尿，尿碱化，血液透析或血液灌流可能没有用。

有关过量处理的更多信息，请联系毒物控制中心（1-800-222-1222）。

Nudroxipak DSDR-50剂量和用法

在决定使用双氯芬酸钠缓释片之前，请仔细考虑双氯芬酸钠缓释片的潜在益处和风险。根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量（请参阅警告；胃肠道出血，溃疡和穿孔） 。

观察双氯芬酸钠缓释片对初始治疗的反应后，应调整剂量和频率以适应个别患者的需要。

为了缓解骨关节炎，建议的剂量为100毫克/天至150毫克/天，分次服用（每天两次或每天3次，每次50毫克，或每天两次，每次75毫克）。

为了缓解类风湿关节炎，建议的剂量为分次剂量150毫克/天至200毫克/天（每天3次或每天4次或每天两次75毫克为50毫克）。

为了缓解强直性脊柱炎，推荐剂量为100 mg /天至125 mg /天，每天25次，每次四次，每次25 mg，必要时在睡前额外服用25 mg。

即使毫克强度相同，双氯芬酸的不同制剂（双氯芬酸钠缓释片；双氯芬酸钠缓释片，USP；双氯芬酸钾速释片）也不一定具有生物等效性。

供应方式

USP双氯芬酸钠延迟释放片剂的可用量如下：

50毫克—每个白色，圆形，肠溶片都印有